Chris Redfield - Dez anos após o incidente da mansão em Raccoon City, e dois anos após a morte de sua parceira Jill Valentine, Chris Redfield agora é membro da BSAA, que luta contra o bioterrorismo em todo o mundo. Sendo ele um agente nível 10, Chris é enviado para a pequena cidade de Kijuju, na África, para capturar um vendedor de B.O.W.s no mercado negro. Ele é auxiliado por Sheva Alomar, outro membro da BSAA, mas na África. Quando ele adentram na aldeia e recebem os equipamentos e armas, Chris se vê novamente em um pesadelo, quando os habitantes infectados pelos uroboros partem para cima da dupla de uma forma hostil. Durante o jogo, Chris recebe informações sobre Irving, e uma foto de uma mulher que se parecia com sua falecida amiga e parceira Jill Valentine. Chris então decide deixar a missão de lado e saber mais sobre tal foto.

Leon Scott Kennedy - Seis anos após os acontecimentos em Raccoon City, Leon é um agente do governo dos EUA e foi requisitado para uma missão de resgate à filha do presidente, Ashley Graham. Ele acaba descobrindo que essa não é uma simples missão de resgate, e sim uma de missão para salvar o mundo. Ele descobre que o grupo responsável pelo sequestro é o "Los Iluminados". Lá, ele se depara com muitos desafios, um deles é retirar uma "plaga" que se desenvolveu dentro dos corpos dele e de Ashley. Após serem infectados por um dos asseclas de Lord Sadller, o fundador dos "Los Iluminados". No decorrer da história Leon encontra pessoas conhecidas e inéditas, como: Ada Wong, que agora trabalha para Albert Wesker; Luis Sera, um pesquisador contratado por Saddler; Jack Krauser, responsável pelo sequestro de Ashley. Neste jogo, Leon é dublado por Paul Mercier.