Chủ đề bài báo cáo: “Cập nhật về Dược lý lâm sàng kháng sinh điều trị nhiễm trùng do Acinetobacter baumannii tại Hồi sức tích cực”

Báo cáo viên: Nguyễn Hoàng Anh �Địa chỉ email: anh90tkvn@gmail.com ��Đơn vị công tác: Trung tâm DI & ADR Quốc gia, trường Đại học Dược Hà Nội, Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch Mai�Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng

Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB): ca lâm sàng

BN nam, 52 tuổi, sốc nhiễm trùng, viêm màng não, viêm phổi thở máy do AB đa kháng sau chảy máu não bán cầu não trái, xuất huyết dưới nhện

Acinetobacter baumannii: thách thức điều trị nhiễm trùng VK Gram âm đa kháng

Căn nguyên hàng đầu phân lập từ bệnh phẩm hô hấp, còn nhạy cảm rất thấp với hầu hết các kháng sinh (tổng kết tại Trung tâm Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai 2024, TS Phạm Hồng Nhung)

Acinetobacter baumannii: thách thức điều trị nhiễm trùng VK Gram âm đa kháng

Ước tính tỷ lệ kháng meropenem của AB (tổng quan hệ thống từ 177 nghiên cứu): tỷ lệ kháng carbapenem của Việt Nam ở mức độ cao, vượt xa tỷ lệ trung bình trung của thế giới (59,4%)

Ghahramani A et al. J. Antimicrob. Chemother. 2024; 79: 3264-3280

Tỷ lệ tử vong 28 ngày của BN mắc nhiễm khuẩn do Acinetobacter baumannii kháng carbapenem từ các TNLS ngẫu nhiên, đối chứng ⇒ hiệu quả của phác đồ colistin còn rất hạn chế

Lodise P et al. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2022; 20: 707-719

Acinetobacter baumannii: thách thức trong điều trị với phác đồ hiện tại

Tiếp cận khi mẫu bệnh phẩm cấy dương tính với Acinetobacter baumannii

Bartal C et al. Infect. Dis. Ther. 2022; 11: 683-694

Điều trị hay không điều trị: phân biệt quần cư vs nhiễm trùng

Phác đồ phụ thuộc vào mức độ nặng của nhiễm trùng, vị trí nhiễm trùng và kết quả KSĐ

Piperaki ET et al. Clin. Infect. Microbiol. 2019; 25: 951-957

Acinetobacter baumannii: phác đồ kháng sinh nào phù hợp nhất?

• 29 nghiên cứu, 2529 bệnh nhân
• Thành công lâm sàng: colistin + sulbactam + tigecyclin tỷ lệ cao nhất
• Thành công vi sinh: colistin + sulbactam > colistin + tige/colistin đơn trị
• Phác đồ có tige có tỷ lệ thành công vi sinh thấp nhất, không phù hợp cho NKH do AB đa kháng

• Đánh giá 15 phác đồ từ 23 nghiên cứu trên 2118 bệnh nhân viêm phổi do AB đa kháng
• Sulbactam liều cao có tỷ lệ thành công lâm sàng/vi sinh + cải thiện tử vong tốt nhất.
• Các phác đồ có thể cân nhắc: colistin + fosfomycin, colistin IV + KD, tigecyclin liều cao

Kháng sinh đồ, MIC

Acinetobacter baumannii: phác đồ Hội Dược sĩ các bệnh nhiễm Hoa kỳ

Abdul-Mutakabbir JC et al. Infect. Dis. Ther. 2021; 10: 2177-2202

Acinetobacter baumannii: hướng dẫn IDSA (2024) vs ESCMID/ESICU (2022)

Paul M et al. Clin. Infect. Microbiol. 2022; 28: 521-547

Tamma PD et al. Clin. Infect. Dis. 2024: ciae403

Điều trị nhiễm trùng do Acinetobacter baumannii: khuyến cáo chế độ liều cao

Colistin với nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: khuyến cáo cập nhật

Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB)

Vai trò của colistin?

• Hạn chế: thấm vào mô kém, độc tính thận, hiệu chỉnh liều khó khăn với BN có chức năng thận biến đổi.
• Phối hợp với ít nhất 1 kháng sinh khác. Không dùng đơn trị (khả năng đạt nồng độ tại mô đích biến thiên, liều bị giới hạn bởi độc tính thận, tỷ lệ tử vong cao với đơn trị).
• Cân nhắc polymyxin B (không có ở Việt Nam) hơn colistin, trừ NKTN
• Dược động học đơn giản và dự đoán tốt hơn
• Giảm độc tính trên thận
• Chú ý MIC (MIC ≤ 2 mg/L) và phương pháp xác định MIC (vi pha loãng)

• Chỉ định thay thế sau sulbactam: kháng sulbactam
• Phối hợp với ít nhất 1 trong số các KS còn nhạy cảm (aminosid, tigecyclin, sulbactam), không phối hợp colistin - meropenem

Colistin với nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: khuyến cáo cập nhật

Nhiễm trùng do Acinetobacter baumannii đa kháng: kháng sinh khí dung

Khác biệt giữa các khuyến cáo điều trị về kháng sinh khí dung: thiếu dữ liệu về hiệu quả, chưa có dạng bào chế và thiết bị khí dung phù hợp

Colistin với nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: khí dung trong HAP/VAP?

Colistin với nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: khí dung trong HAP/VAP?

Wang et al. Crit Care 2024; 28:324; Zhou et al. Crit Care 2024; 28: 239

Colistin (IV+KD) giảm tỷ lệ tử vong (OR = 0,67, CI95%: 0,50-0,88), tăng thành công lâm sàng (OR = 1,90, CI: 1,20-3,00) và vi sinh (OR = 2,70, CI95%: 1,90-3,90) so với colistin IV. Cần chú ý đến kỹ thuật khí dung qua máy thở (mô hình đề xuất bởi các tác giả Trung Quốc)

Phối hợp colistin - meropenem: liệu còn giá trị trong nhiễm trùng do CRAB?

Nghiên cứu OVERCOME

• 464 BN từ 7 quốc gia (2012-2020). Viêm phổi (70%), căn nguyên chính A. baumannii (78%). Phác đồ colistin (9 MIU liều nạp sau đó 3 MUI q8h) vs colistin + meropenem (1g truyền 30 min, q8h).
• Không có sự khác biệt về thất bại lâm sàng ngày thứ 14: colistin (65%) vs colistin + meropenem (58%), vi sinh: 65% vs 60% và tử vong: 43% vs 37%

• 406 BN từ 3 quốc gia Isarel, Hy lạp và Italia. Viêm phổi hoặc NK huyết (87%), căn nguyên chính A. baumannii (77%). Phác đồ colistin (9 MIU liều nạp sau đó 4,5 MUI q12h) vs colistin + meropenem (2 g truyền 3 h, q8h).
• Không có sự khác biệt về thất bại lâm sàng ngày thứ 14: colistin (79%) vs colistin + meropenem (73%) và tử vong ngày 14: 32% vs 34%

EU-commission funded AIDA project

Phối hợp colistin - meropenem: liệu còn giá trị trong nhiễm trùng do CRAB?

Không có mối tương quan giữa hiệp đồng, đối kháng in vitro với các kết cuộc lâm sàng: tử vong, thất bại lâm sàng/vi sinh: phân tích thứ cấp kết quả TNLS AIDA trên 171 bệnh nhân (131 nhiễm trùng do CRAB)

Phối hợp colistin - meropenem: liệu còn giá trị trong nhiễm trùng do CRAB?

Carbapenem liều cao, truyền dài: liệu còn giá trị trong nhiễm trùng do CRAB?

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: phối hợp kháng sinh

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: phối hợp kháng sinh

Acinetobacter baumannii đa kháng: phối hợp kháng sinh do dị đề kháng

Dị đề kháng của AB rất phổ biến: phân tích gộp với colistin (tỷ lệ lên đến 33%)

Karakonstantis S et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2020; 56: 106065

Tác dụng hiệp đồng của 2 kháng sinh theo kiểu tiểu quần thể (A diệt vi khuẩn kháng B và ngược lại) hoặc theo kiểu cơ học (tăng cường tác dụng diệt khuẩn trên tiểu quần thể nhạy)

Ardebili A et al. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2023; 21: 387-429

Acinetobacter baumannii đa kháng: phác đồ phối hợp có ampicillin/sulbactam

Acinetobacter baumannii đa kháng: liều sulbactam theo PK/PD

Abouelhassan Y et al. J. Antimicrob. Chemother. 2024; 79: 2227-2236; J. Antimicrob. Chemother. Resist. 2024; dlae203

Liều sulbactam theo độ nhạy cảm: S (liều chuẩn), I (liều cao, truyền dài), R (các chủng kháng meropenem thường kháng sulbactam): phác đồ phối hợp: kết quả mô phỏng đạt đích PK/PD trên 5032 chủng A. baumannii (nồng độ trong máu: trái và dịch lót biểu mô phế nang: phải)

Sulbactam trong điều trị nhiễm trùng do CRAB: liều và tăng liều?

• TNLS ngẫu nhiên đối chứng, 138 bệnh nhân viêm phổi do CRAB so sánh liều sulbactam 12 g/ngày vs 9 g/ngày
• Tỷ lệ tử vong thô: 59,4% vs 47,8% (p=0,158), hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ: HR = 0,54 (0,33-0,87, p=0,0110).Tỷ lệ thành công vi sinh ngày 7: 89,4% vs 73,2% (p=0,02).

Ungthammakhun C et al. Int. J. Infect. Dis. 2024; 149: 107267

Mối tương quan liều - đáp ứng lâm sàng ngày thứ 14: phân tích trên 52 bệnh nhân nhiễm trùng do AB đa kháng sử dụng sulbactam. BN có chức năng thận tốt có đáp ứng lâm sàng kém hơn

Yu J et al. Infection 2024; 52: 2445-2454

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: hiệu quả lâm sàng của tigecyclin

• Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: tỷ lệ thành công lâm sàng tương đương, tỷ lệ thành công vi sinh thấp hơn và tử vong cao hơn so với phác đồ có colistin
• Viêm phổi: tỷ lệ thành công lâm sàng và tử vong tương đương, tỷ lệ thành công vi sinh thấp hơn so với phác đồ có colistin. Liệu có cần tăng liều tigecyclin so với liều chuẩn?

Sodeifian F et al. Microb. Drug Resist. 2020; 29: 344-359; Mei H et al. J. Antimicrob. Chemother. 2019; 74: 3423-3443

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: tigecycline liều cao

Mô phỏng PK/PD khả năng đạt đích PK/PD (AUC/MIC >0,9) của tigecyclin với A. baumannii gợi ý chế độ liều cao (loading 200 mg, duy trì 100 mg q12h) cần thiết để bao phủ các chủng có MIC ≤ 2 mg/L

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: tigecyclin

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: liệu có hy vọng với fosfomycin?

Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn giữa colistin và fosfomycin trên chủng A. baumannii kháng carbapenem (trái) và cải thiện tỷ lệ tử vong với phác đồ phối hợp colistin-fosfomycin ở bệnh nhân VAP (phải)

Ku NS et al. Sci. Rep. 2019; 9: 17127; Russo A et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2024; 64: 107190

Nhiễm trùng do Acinetobacter đa kháng: liệu có hy vọng với fosfomycin?

Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn (trái) và xác suất đạt mục tiêu kìm khuẩn/diệt khuẩn (phải) ghi nhận giữa sulbactam và fosfomycin trên chủng A. baumannii kháng carbapenem

Mohd Sazly Lim S et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2021; 65: e02472-20

Acinetobacter baumannii: các nghiên cứu lâm sàng tìm kiếm phác đồ tối ưu

Durlobactam, chất ức chế β-lactamase phổ rộng (bao gồm các loại OXA) sinh bởi CRAB

Acinetobacter baumannii: phối hợp mới sulbactam/durlobactam

Fu Y et al. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2025; 23: 67-78

Sulbactam có hoạt tính nội sinh trên CRAB do bất hoạt PBP1A, 1b và PBP3 + ức chế β-lactamase nhóm A và C

Độ nhạy cảm của các chủng CRAB với sulbactam/durlobactam không phụ thuộc vào đề kháng với các kháng sinh khác (colistin, sulbactam, minocyclin): kết quả trên 5032 chủng CRAB thu thập toàn cầu.

Acinetobacter baumannii: phối hợp mới sulbactam/durlobactam

Karlowsky JA et al. Antimicrob. Agents. Chemother 2022; 66: e0078122

Phối hợp durlobactam, chất ức chế β-lactamase phổ rộng (bao gồm các loại OXA) làm giảm rõ rệt MIC so với sulbactam đơn độc: kết quả trên 5032 chủng CRAB thu thập toàn cầu. Tuy nhiên chú ý kháng thuốc liên quan đến metallo-β-lactamase

Acinetobacter baumannii: phối hợp mới sulbactam/durlobactam

McLeod SM et al. Fut. Microbiol. 2024; 19: 563-576

Acinetobacter baumannii: TNLS ATTACK sulbactam/durlobactam

Kaye K et al. Lancet. Infect. Dis. 2023; 23: 1072-1084

Thành công lâm sàng, vi sinh (trái) và tử vong (phải): so sánh durlobactam/sulbactam (1g/1g q6h, truyền dài 3h) + imipenem q 6h, truyền 1 h) vs colistin (liều tương đương 9 MUI/ngày) + imipenem trên 181 BN (chủ yếu là HAP/VAP) do CRAB

Take home messages…

• Acinetobacter baumannii là căn nguyên vi sinh đa kháng thường gặp gây viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết ở BN HSTC
• Tính kháng thuốc vền vững, cơ chế kháng thuốc đa dạng
• Phối hợp kháng sinh đóng vai trò then chốt. Cân nhắc việc chuyển dịch phác đồ kinh điển colistin+meropenem sang phác đồ dựa trên sulbactam
• Liều của kháng sinh cần tối ưu theo nguyên tắc PK/ PD

2011

2021

Thông điệp tuần lễ “Tăng cường nhận thức về kháng thuốc” từ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)