NT SPÉ 13 -
Initiation au bon usage du médicament - Conception du médicament
08/04/24
Liv BONNEFOND Pharma
Conception du médicament
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Qu’est ce qu’une cible ?
→ Pour identifier et valider une cible il faut : +++
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Interactions entre un médicament et sa cible.
→ Les objectifs de l’étude des interactions entre une petite molécule (ligand ou médicament) et sa cible sont :�
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
→ Sélectivité vis-à-vis de la cible :
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
→ Spécificité vis-à-vis des organes et des tissus : Un même récepteur peut être localisé dans plusieurs organes ou tissus différents.
Il faut être spécifique de l’organe ou du tissu visé pour avoir l’effet au bon endroit, et pas ailleurs.
Sélectivité : Interactions entre le médicament et sa cible, un médicament peu sélectif se fixera sur plusieurs récepteurs différents.
Spécificité : On cherche à viser un organe, un tissu précis.
Les deux sont complémentaires mais différents ! NE PAS CONFONDRE
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Les enzymes :
Les récepteurs :
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Le ligand :
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Les liaisons :
- Liaisons covalentes : Résultent d’un enchaînement d’acides aminés reliés entre eux par des liaisons peptidiques.
Moyen mnémotechnique pour retenir les AA essentiels : « Hystérique (histidine), Le (leucine) Très (thréonine) Lyrique (lysine) Tristan (tryptophane) Fait (phénylalanine) Vachement (valine) Méditer (méthionine) Iseult (isoleucine) »
Structure des protéines
Structure primaire
Structure secondaire
Structure tertiaire
Structure quaternaire
Structure des protéines
Structure primaire :
Enchaînement des aa
→ due aux liaisons covalentes peptidiques
Structure secondaire :
Liaisons hydrogène entre les fonctions peptidiques
→ Hélice ɑ, feuillet ß
Structure tertiaire :
Enchaînement structures secondaires
Structure quaternaire :
Association de plusieurs structures tertiaires pour former une macromolécule
→ PAS toujours présente
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
La structure tertiaire : Elle résulte de l’interaction par liaisons électrostatiques entre les chaînes latérales des acides aminés.
Elle constitue la forme finale d’une protéine avec un enchaînement de structures secondaires et de structures indéfinies.
La structure quaternaire : C’est une association par liaisons électrostatiques de deux ou plusieurs structures tertiaires pour former une macromolécule.
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Les différents types d’interactions ligand-cible protéique : C’est un processus réversible qui dépend de :
On va avoir 5 types de liaisons :
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Liaisons ioniques :
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Liaisons hydrogène :
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Liaisons dipolaires :
Si l’AA fait des liaisons dipolaires, il fait aussi :
• Les liaisons ioniques.
• Les liaisons hydrogènes.
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Liaisons de Van der Waals :
Tryptophane et Tyrosine
Conception du médicament : Étape 1 / Identification et validation de la cible
Liaisons hydrophobes :
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
Définition - Molécule tête de série = « hit » : Première molécule que l’on découvre et qui a les propriétés requises pour interagir avec la cible et moduler son activité.
Néanmoins cette molécule n’a pas toutes les caractéristiques requises pour être qualifiée de médicament :
→ Elle devra être optimisée pour être qualifiée de candidat médicament
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
Il existe différentes sources qui permettent de trouver la molécule “hit” :
→ Le hasard
→ Le criblage (= screening) de substances naturelles ou synthétiques
→ Les Médicaments déjà existants
→ Les connaissances médicales des civilisations anciennes
→ Le ligand ou modulateur naturel
→ La conception assistée par ordinateur
→ La conception par RMN (Résonance Magnétique Nucléaire)
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
→ Le hasard
→ Criblage de substances naturelles ou synthétiques : tri automatisé = criblage à haut débit entre un grand nombre de substances chimiques nouvelles.
→ Identification de leurs propriétés pharmacologiques et de leur activité sur une ou plusieurs cibles.
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
Criblage de substances naturelles : provenant du règne végétal, du règne animal, du monde microbiologique, du monde marin.
Criblage de substances synthétiques : - provenant de chimiothèques
- provenant de la synthèse combinatoire = Synthèse de molécules en grande quantité avec des structures différentes + criblage à haut débit avec choix d’une voie réactionnelle bien définie : Grande diversité de produits de départ + réactifs qui vont réagir ensemble différemment selon leurs groupements chimiques, donnant ainsi de nombreuses nouvelles molécules différentes.
Criblage virtuel : permet de cibler des molécules sur la structure tridimensionnelle de la cible visée.
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
→ Médicaments déjà existants :
Médicament « me too » : Utilisation d’un médicament déjà mis sur le marché comme molécule tête de série = pilote : point de départ d’un nouveau médicament.
Il faut que l’activité pharmacologique soit maintenue et améliorée ou qu’un effet
indésirable soit atténué.
Amplification d’un effet secondaire : Exploitation de l’effet indésirable dans un autre contexte où il est favorable ce qui entraîne une suppression de l’effet biologique principal.
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
→ Connaissances médicales des civilisations anciennes : Accès aux connaissances de l’ensemble des matières d’origine végétale, animale ou minérale utilisées à des fins thérapeutiques, curatives, préventives ou diagnostiques.
Elles permettent de créer un lien direct entre les connaissances thérapeutiques traditionnelles recueillies et l’évaluation pharmacologique où l’on vérifie en laboratoire l’effet chez l’animal ou sur les cultures cellulaires.
→ Ligand ou modulateur naturel : Utilisation des connaissances qu’on a du ligand naturel pour développer un médicament soit qui va lui ressembler, soit qui va avoir des effets différents :
Ligand agoniste : structure chimique différente du ligand naturel mais qui va donner
la même réponse pharmacologique sur la cible.
Ligand antagoniste : composé qui empêche le ligand naturel de se fixer à la cible,
donc on va inhiber l’activité de la cible.
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
→ Conception assistée par ordinateur
→ Conception par RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) = Méthode d’analyse de la structure chimique d’une molécule qui permet l’étude structurale de la protéine.
→ On établit un radio-marquage à l’azote 15 (15N) au niveau de la liaison peptidique de la protéine étudiée.
→ Puis une RMN 2D à deux dimensions : azote 15 (15N) et du proton (1H)
→ On peut mettre en évidence la structure de la protéine seule puis on introduit un
fragment de ligand appelé épitope = petite molécule qui n’a pas d’effet pharmacologique.
→ On optimise alors le ligand
→ On recommence avec des fragments différents (criblage )
Objectif = Raccorder chimiquement les bons fragments afin d’avoir une nouvelle molécule à part entière et donc une nouvelle substance d’intérêt thérapeutique.
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
Après avoir trouvé la molécule tête de série, on procède à son isolement et à sa purification : Cette étape est indispensable.
→ La structure
→ La stabilité
→ La qualité du composé
Conception du médicament : Étape 2 / Découverte d’une molécule active
Enfin, on procède à l’établissement de la structure du composé grâce à 4 techniques performantes que sont :
→ molécule en grande quantité
→ quantités faibles de produit (quelques mg)
→ quantités très faibles
→ analyse par fragmentation moléculaire caractéristique des fonctions chimiques de la molécule
→ séparation en phase gazeuse de molécules chargées (+ ou -) en fonction de leur rapport masse/charge
Conception du médicament : Étape 3 / Optimisation de la molécule
Modification chimique de la molécule active = « Hit to Lead » avec pour objectifs : +++
Méthode :
synthétique (le Hit).
chaque étape de modification de la structure de la molécule.
On va définir les « pharmacophores » c’est-à-dire les fonctions chimiques de la
molécule responsable de l’activité pharmacologique et des propriétés pharmacocinétiques.
Conception du médicament : Étape 3 / Optimisation de la molécule
Pharmacophores définis pour l’activité intrinsèque de la molécule dont les caractéristiques sont :
Nature des fonctions chimiques
Chaînes aliphatiques et/ou cycles
Géométrie/positions relatives des groupements chimiques
Répartition électronique
Pharmacophores reliés aux propriétés pharmacocinétiques dont les caractéristiques physicochimiques sont :
Aptitude d’une molécule à atteindre sa cible
Aptitude à traverser les membranes cellulaires
Absorption, distribution, métabolisme et élimination de l’organisme (ADME)
Conception du médicament : Étape 3 / Optimisation de la molécule
Bio-isostères non classiques :
→ Même pKa
→ Même potentiel électrostatique
Diffèrent par :
→ Nombre d’atomes
→ Caractères stériques
→ Caractères électroniques
Isostères classiques :
→ Même taille
→ Même géométrie
→ Même nombre d’atomes
→ Même valence
→ Même degré d’insaturation
→ Même aromaticité
Conception du médicament : Étape 3 / Optimisation de la molécule
Qu’est ce qu’un pro-médicament
Pro-médicament = “pro-drug” : Molécule destinée à l’usage thérapeutique, subit une biotransformation dans l’organisme permet de modifier les propriétés pharmacocinétiques et galéniques du médicament.
Le Pro-médicament permet :
hématoencéphalique...
QCM
Parmi les propositions suivantes concernant la conception du médicament, quelle est, ou quelles sont, la ou les proposition(s) exacte(s) ?
QCM
→ CE
Parmi les propositions suivantes concernant la conception du médicament, quelle est, ou quelles sont, la ou les proposition(s) exacte(s) ?
QCM
Parmis les propositions suivantes concernant la conception du médicament, quelle est, ou quelles sont, la ou les proposition(s) exacte(s) ?
QCM
→ BC
Parmis les propositions suivantes concernant la conception du médicament, quelle est, ou quelles sont, la ou les proposition(s) exacte(s) ?
Initiation au bon usage du médicament
Le médicament : un produit pas comme les autres
Le médicament : un produit pas comme les autres
Effets indésirables médicamenteux
Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue due à l'utilisation d'un médicament :
≠ à distinguer de l’erreur médicamenteuse qui correspond à un mésusage non-intentionnel.
Effets indésirables médicamenteux
EI grave | Mortel ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. → Séquelles ou consommation des soins au delà de ce qu’on devrait consommer. |
EI attendu | Mentionné dans le RCP, assez fréquent (généralement connu avant AMM (essais cliniques) → facilement évitable). |
EI inattendu | Rare, exceptionnel, non mentionné dans le RCP |
Iatrogénie médicamenteuse
= ensemble des effets indésirables provoqués par la prise d'un ou plusieurs médicaments.
→ par médicament lui-même, son association avec un autre médicament, son incompatibilité avec le malade ou une erreur de prise.
→ symptômes très diverses
Iatrogénie médicamenteuse : principales causes
Iatrogénie médicamenteuse : principaux signaux d’alerte et médicaments les + impliqués
Devant tout symptôme inhabituel on pense à une cause médicamenteuse!!!!!!
Iatrogénie médicamenteuse : facteurs de risque
Iatrogénie médicamenteuse : Interaction médicamenteuse
= modification d'un ou plusieurs effets d'un médicament (effet thérapeutique ou effet secondaire) par un autre médicament.
Effets observés :
Iatrogénie médicamenteuse : Interaction médicamenteuse
IA pharmacocinétique |
|
IA pharmacodynamique |
|
IA physicochimique |
|
Iatrogénie médicamenteuse : 4 niveaux de recommandations
1 | = CONTRE INDICATION A respecter impérativement |
2 | = ASSOCIATION DECONSEILLEE à éviter le plus souvent = étudier le rapport bénéfice/ risque, surveillance étroite du patient. |
3 | = PRÉCAUTION D’EMPLOI association possible à condition de respecter recommandations simples telles que l'adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG… |
4 | = A PRENDRE EN COMPTE le plus souvent liée à une addition d'effets indésirables. Il revient au médecin d'évaluer la situation et donner les recommandations nécessaires. |
Règle des 5B
Ne pas banaliser l’usage des médicaments!
Règle des 5B:
Acteurs
Quels sont les acteurs?
Règle des 5 B:
Acteurs
•Prescripteur (medecin)
•Pharmacien
•Infirmier
•Patient, entourage
•autres professionnels de santé
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le prescripteur?
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le prescripteur?
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le prescripteur?
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le patient?
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le prescripteur?
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le patient?
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le médicament?
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Quelles sont les mentions obligatoires concernant le médicament?
Règle des 5B:
Prescription, Ordonnance
Attention à l’automédication, demander conseil au pharmacien pour les médicaments en libre service ne nécessitant pas de prescription.
Règle des 5B:
Bon Patient
Rôle du pharmacien lors de la dispensation:
Vérifier: Concordance identité, Qualité de l’ordo, Faisabilité
Règle des 5B:
Bon Médicament
Vérifier la concordance entre le médicament délivré et la prescription (nom, dosage, forme galénique, péremption…)
Règle des 5B:
Bonne Dose
Vérifier que:
Règle des 5B:
Bonne Voie d’Administration
Adaptée au patient
Règle des 5B:
Bon Moment
L’horaire de la prise du médicament dépend :
Du médicament : activité, effets indésirables, absorption, pharmacocinétique (élimination), forme galénique
Du Patient: Rythme de vie et physiopathologie
Règle des 5B
Sources
Quelles sont les sources d’information?
Règle des 5B
Sources
Quelles sont les sources d’information?
Limiter la iatrogenie :
INFORMER LE PATIENT
L’informer sur:
Conseils pour une bonne prise des médicaments
Forme galénique la plus adaptée (formes orales liquides en pédiatrie, ne pas broyer les comprimés, ne pas ouvrir les gélules,…)
Limiter au maximum les erreurs de prise (nourrissons++): erreurs de calcul, erreur de dilution, utilisation d’un dispositif d’un autre médicament, incompréhension de la description
Utilisation du pilulier
Informations sur les boîtes de médicaments
Présence de pictogrammes qu’on peut expliquer au patient:
Merci pour votre attention