RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NÃO TRONG

NHIỄM KHUẨN HUYẾT: CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

(Sepsis-associated encephalopathy)

TS.BS. Phạm Đăng Hải

Trưởng khoa hồi sức nội khoa và chống độc

- Bệnh viện TƯQĐ 108

Email: bsphamdanghai@gmail.com

NỘI DUNG

1. Đặc điểm RL chức năng não trong NKH

2. Các phương pháp đánh giá RLCN não trong NKH

3. Một số yếu tố tiên lượng và điều trị RLCN não trong NKH

ĐỊNH NGHĨA

• NKH có nhiều biến chứng, trong đó bệnh não liên quan đến NKH (SAE)
• Thuật ngữ: Rối loạn chức năng não trong NKH (septic encephalopathy), Bệnh não liên quan NKH (Sepsis-associated encephalopathy- SAE).
• Sepsis-associated delirium (SAD): là một phân nhóm của SAE
• ĐN: RLCN não lan tỏa xảy ra trong bệnh cảnh NKH hoặc SNK, sau khi loại trừ các nguyên nhân khác (viêm màng não, viêm não, đột quỵ, các bệnh lý não khác).

Lu X, Shock. 2023 Apr 1;59(4):583-590.

Sonneville R, Intensive Care Med. 2017 Aug;43(8):1075-1084.

DỊCH TỄ

• Thường gặp, tỉ lệ khoảng 30–70%; Trong phân tich từ dữ liệu MIMIC-IV và eICU trên 4120 BN sepsis, tỉ lệ SAE từ MIMIC-IV (67%), và eICU (69%).
• NC hồi cứu đa trung tâm tại Pháp trên 2513 BN sepsis, tỉ lệ SAE là 53%.
• Nhiễm khuẩn đường mật hoặc đường tiêu hoá có liên quan đến nguy cơ mắc SAE cao hơn, tiếp theo là nhiễm khuẩn ở phổi.
• BN đồng nhiễm nhiều loại vi khuẩn hoặc nhiễm Candida albicans máu có rối loạn chức năng não nặng hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn
• Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân SAE là 49% so với tỷ lệ 26% ở BN không SAE, tử vong tăng lên 63% ở BN có điểm GCS từ 3 đến 8

​

Bone R. C. Critical Care Medicine. 1992;20(6):724–726.

Zhang L.-N. Chinese Medical Journal. 2012;125(5):828–831. 

Eidelman L. A. The Journal of the American Medical Association. 1996;275(6):470–473. 

CƠ CHẾ BỆNH SINH

1. Rối loạn vi tuần hoàn và hàng rào máu não (BBB dysfunction & microcirculation)

• Giảm mật độ mao mạch tưới máu.
• Tăng tính thấm BBB, làm rò rỉ protein và tế bào viêm vào não.
• Ứ huyết, vi huyết khối gây thiếu oxy mô thần kinh.

2. Vai trò của cytokine và phản ứng viêm toàn thân

• TNF-α, IL-1β kích hoạt microglia, giải phóng chất trung gian gây viêm.
• Viêm kéo dài gây stress oxy hóa, làm chết tế bào thần kinh.
• Rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) làm tổn thương não.

​

SAE là hậu quả của nhiều cơ chế phối hợp, từ viêm hệ thống đến rối loạn vi tuần hoàn và tổn thương cấu trúc não.

Gofton TE, Nat Rev Neurol. 2012 Oct;8(10):557-66. 

CƠ CHẾ BỆNH SINH

3. Rối loạn dẫn truyền thần kinh và chuyển hóa não

• Giảm hoạt động cholinergic gây mê sảng và lú lẫn.
• Tăng glutamate gây độc tính kích thích, làm chết tế bào thần kinh.
• Rối loạn ty thể, giảm ATP dẫn đến mất cân bằng nội môi tế bào.

4. Tổn thương não (vi thể)

• Hoại tử chất trắng đa ổ nhỏ.
• Thiếu máu cục bộ và vi xuất huyết.
• Vi áp xe mà không có nhiễm trùng CNS trực tiếp.

​

​

Gofton TE, Nat Rev Neurol. 2012 Oct;8(10):557-66. 

CƠ CHẾ BỆNH SINH

 https://doi.org/10.1002/brx2.67

�ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG�

1. Triệu chứng thần kinh trung ương:

• Rối loạn ý thức: Từ lú lẫn nhẹ đến hôn mê sâu, không có dấu thần kinh khu trú (không tương xứng với mức độ an thần)
• 2 dạng biểu hiện chính:

- Tăng động: Kích động, lú lẫn, mất định hướng, dễ cáu kỉnh.

- Giảm động: Buồn ngủ quá mức, sững sờ, hôn mê.

• Giai đoạn sớm: Lú lẫn, mất tập trung, hành vi không phù hợp, kèm theo dấu hiệu SIRS và nhiễm khuẩn huyết.
• Giai đoạn muộn: Sảng nặng, hôn mê, đặc biệt khi có suy đa cơ quan hoặc sốc nhiễm khuẩn kháng trị.

2. Bệnh lý thần kinh – cơ liên quan bệnh nặng: 70% trường hợp SAE nặng.

Eidelman L. A. The Journal of the American Medical Association. 1996;275(6):470–473. 

Chaudhry N, Duggal AK. Sepsis Associated Encephalopathy. Adv Med. 2014;2014:762320. 

�Tiếp cận chẩn đoán SAE�

1. Nguyên tắc chẩn đoán

• Chẩn đoán loại trừ: Cần loại trừ nhiễm trùng CNS nguyên phát, chấn thương đầu…
• 3 bước quan trọng:
• Đánh giá ý thức: Xác định dấu hiệu bệnh não, kể cả khi triệu chứng mơ hồ hoặc bị che lấp bởi an thần.
• Loại trừ bệnh lý thần kinh nguyên phát: Áp xe não, viêm não, đột quỵ, động kinh không co giật.
• Xác định nguồn nhiễm trùng: khám lâm sàng và xét nghiệm.

​

CHẨN ĐOÁN

SAE hiện tại chưa có phương pháp chẩn đoán đặc hiệu. Chẩn đoán SAE thường dựa trên các tiêu chí sau:

• Triệu chứng lâm sàng: Thay đổi ý thức, suy giảm nhận thức, mê sảng
• Thang điểm đánh giá: GCS, MoCA, RASS, CAM-ICU
• Các xét nghiệm hỗ trợ:
• Điện não đồ (EEG): Giúp phát hiện rối loạn chức năng não.
• Hình ảnh học: MRI, CT, siêu âm Doppler xuyên sọ, chụp PET/CT
• Dịch não tủy: Không đặc hiệu cho SAE, chủ yếu dùng để loại trừ nhiễm trùng thần kinh trung ương.
• Dấu ấn sinh học: NSE, S100β, neurofilaments, microRNA (miR-370, miR-155), và các cytokine viêm (IL-6, TNF-α, S100A8).

https://doi.org/10.1002/brx2.67

Chaudhry N, Duggal AK. Sepsis Associated Encephalopathy. Adv Med. 2014;2014:762320.

• Sử dụng 6 thuật toán: Logistic Regression, Random Forest, XGBoost, v.v.
• Các yếu tố nguy cơ chính:

📌 Creatinine > 1,1 mg/dL�📌 Nhịp thở > 18 lần/phút�📌 pH < 7,38�📌 Tuổi > 72�📌 Phosphorus < 2,4 hoặc > 5,0 mg/dL�📌 Sử dụng vasopressin�📌 Điểm SAPSII và SOFA cao

• Mô hình tốt nhất: XGBoost (AUC = 0,8837).

AI giúp phát hiện sớm SAE

ĐIỆN NÃO ĐỒ (EEG)

• Chẩn đoán và loại trừ nguyên nhân khác

+ EEG giúp xác định SAE ở bệnh nhân có rối loạn ý thức, từ mê sảng đến hôn mê.

+ Loại trừ trạng thái động kinh không co giật (NCSE), đặc biệt ở BN thở máy và chậm tỉnh sau ngừng an thần.

• Đánh giá mức độ tổn thương não

+ nền chậm (theta hoặc delta), điện thế thấp, mất liên tục, hoặc ức chế thường gặp trong SAE và có thể phản ánh mức độ nặng của tổn thương thần kinh.

+ Sóng ba pha (triphasic waves) có thể liên quan đến mức độ rối loạn ý thức.

• Tiên lượng bệnh nhân SAE:

+ Sóng chậm lan tỏa có tiên lượng tốt hơn burst suppression.

+ Mức độ rối loạn EEG liên quan đến tỷ lệ tử vong.

​

�Điện não đồ (EEG)�

Sonneville R, Crit Care. 2023 Oct 5;27(1):386.

∙ Mất phản ứng EEG (EEG reactivity absent): 25% bệnh nhân, liên quan đến tăng tử vong ICU (OR: 4.44).

· Nền sóng ưu thế delta: Liên quan tử vong ICU (OR: 3.36; 95% CI [1.08–10.4]).

· Phóng điện định kỳ (PDs): Xuất hiện ở 19%, liên quan tử vong ICU (OR: 3.24; 95% CI [1.03–10.2]).

· Đánh giá EEG Synek ≥ 3 và Young > 1: Liên quan tử vong ICU và sảng.

EEG có thể là công cụ hữu ích để đánh giá tiên lượng và phát hiện rối loạn não sớm trong NKH

��ECG không phản ứng sau các kích thích gây đau (bị véo) ở bệnh nhân ICU bị nhiễm khuẩn huyết.�

Azabou E, PLoS One. 2015 Oct 8;10(10):e0139969. 

CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH

Chụp cắt lớp vi tính (CT Scan)

• Mục đích:

- Loại trừ các nguyên nhân khác như đột quỵ, xuất huyết não, hoặc tổn thương do chấn thương.

- Phát hiện phù não lan tỏa trong các trường hợp SAE nặng.

• Hạn chế:

- Độ phân giải thấp với tổn thương vi thể

- Ít nhạy trong giai đoạn sớm của SAE.

​

CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH

CHỤP CỘNG HƯỞNG TỪ (MRI)

• Là phương pháp nhạy nhất để đánh giá SAE.
• Các phát hiện quan trọng:
• Tổn thương chất trắng: Tăng tín hiệu trên FLAIR/T2 ở vùng corpus callosum, trung não, hoặc chất trắng bán cầu do viêm hoặc thiếu oxy (14–81%)
• Tổn thương hạch nền và đồi thị: Thường gặp trong SAE nặng, gợi ý tổn thương chuyển hóa.
• Khuếch tán bất thường trên DWI: Gợi ý tổn thương thiếu máu cục bộ nhỏ.
• Tổn thương nhu mô não (55%) và teo não (16%).
• Giá trị tiên lượng:
• Tổn thương lan tỏa trên MRI có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn và nguy cơ di chứng thần kinh nặng.

​

Orhun G, Neurocrit Care. 2019;30:106–117

Ehler J, PLoS ONE. 2019;14:e0211184. 

HÌNH ẢNH MRI CỦA BỆNH NHÂN MẮC SAE

Bệnh nhân 1 (75 tuổi, viêm phổi nặng, SAE do nhiễm khuẩn hô hấp)- AB

• MRI ngày 9:�✅ T2-FLAIR: Tăng tín hiệu, tổn thương lốm đốm ở chất trắng quanh não thất hai bên → Bệnh não chất trắng độ 2�✅ DWI: Tổn thương nhỏ ở đồi thị trái

🔹 Bệnh nhân 2 (79 tuổi, nhiễm khuẩn huyết, hậu môn nhân tạo, SAE)

• MRI (T2-FLAIR):�✅ Tổn thương lan tỏa: Cầu não, hạch nền, đỉnh quay, trung tâm bán bầu dục, thùy đỉnh-trán-thái dương hai bên

​

https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1152630

• BN nam 22 tuổi, nhập viện vì sepsis do viêm phổi/ nhược cơ
• Động kinh
• MRI: tăng tín hiệu trên T2 và T2/FLAIR

​

​

Hai PD, Radiol Case Rep. 2023 Feb 8;18(4):1549-1551.

Dấu ấn sinh học

Tang, C., Zhou, W., Chen, X. et al. Research Progress of Biomarkers of Sepsis-Associated Encephalopathy. Intensive Care Res 3, 69–76 (2023).

Dấu ấn sinh học

✅ Neuron-Specific Enolase (NSE)

• NSE là một isoenzyme của enolase – một enzyme đường phân, chủ yếu được biểu hiện trong các tế bào thần kinh trưởng thành và tế bào nội tiết thần kinh
• NSE tăng cao (>12.5 µg/L) trong 28–53% trường hợp nhiễm khuẩn huyết.
• Nồng độ NSE cao liên quan đến tử vong :
• NSE > 24.15 µg/L (AUC 0.66, đặc hiệu 83%, nhạy 54.2%) giúp chẩn đoán SAE.
• NSE > 25.94 µg/L ngày 4 (AUC 0.75) liên quan đến tỷ lệ tử vong bệnh viện.
• NSE tăng liên quan đến nguy cơ sảng cao hơn.

​

Yao B, Neurochem Res. 2014;39:1263–1269. 

Zhang L-T, Medicine (Baltimore) 2022;101:e30941. 

• Phân tích gộp từ 11 NC
• NSE huyết thanh cao hơn ở nhóm SAE so với nhóm không SAE (MD = 12.39, KTC 95%: 8.27–16.50, Z = 5.9, p < 0.00001).
• NSE huyết thanh cao hơn ở nhóm bệnh nhân tử vong so với nhóm sống sót (MD = 4.17, KTC 95%: 2.66–5.68, Z = 5.41, p < 0.00001).

Nồng độ NSE huyết thanh tăng cao có liên quan đến chẩn đoán sớm và tiên lượng xấu ở bệnh nhân SAE

Pei M, Front Neurol. 2024 Feb 29;15:1353063.

Dấu ấn sinh học

✅ Neurofilament Light (NfL)

• NfL là một dấu ấn sinh học của tổn thương thần kinh, đặc biệt trong bệnh lý não liên quan đến NKH
• Nồng độ NfL huyết thanh tăng khi có tổn thương thần kinh, phản ánh mức độ tổn thương sợi trục thần kinh.
• Tăng dần theo thời gian trong SAE, nhưng ổn định ở bệnh nhân không nhiễm khuẩn huyết.
• Liên quan đến mức độ nặng của SAE và kết cục dài hạn kém.

​

Ehler J, PLoS ONE. 2019;14:e0211184.

Dấu ấn sinh học

✅ Protein S100 Beta (PS100)

• Được tổng hợp chủ yếu ở tế bào hình sao (astrocytes), đóng vai trò quan trọng trong bệnh Alzheimer, Parkinson, đa xơ cứng và động kinh.
• Trong NKH, S100B được tiết ra từ não, điều hòa động học ty thể qua con đường RAGE/ceramide, góp phần vào tổn thương não cấp tính và suy giảm nhận thức dài hạn.
• Nồng độ S100B trong huyết thanh cao có liên quan đến SAE và tiên lượng xấu (chủ yếu là tử vong).

Hu J, Front Immunol. 2023 Jan 27;14:1102126.

=> S100B có thể là một dấu ấn sinh học hữu ích để chẩn đoán và tiên lượng SAE.

Dấu ấn sinh học

✅ Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)

• GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) là một protein sợi trung gian đặc hiệu của tế bào hình sao (astrocytes) trong hệ thần kinh trung ương (CNS).
• GFAP được giải phóng vào máu khi có tổn thương hàng rào máu não (BBB) hoặc thoái hóa tế bào hình sao.
• Nồng độ GFAP tăng cao trong SAE
• GFAP > 0.536 ng/ml tiên đoán tử vong (AUC 0.77)

Wu L. J Crit Care. 2019;52:172–179. 

ĐIỀU TRỊ

1. Điều trị nguyên nhân và kiểm soát nhiễm khuẩn

• Chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho SAE.
• Điều trị chính vẫn là kiểm soát nhiễm khuẩn sớm và hiệu quả.
• Sàng lọc SAE sớm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng giúp cải thiện tiên lượng.

​

2. Kiểm soát các yếu tố nguy cơ

• Duy trì môi trường nội mô ổn định:
• Kiểm soát đường huyết (tránh hạ hoặc tăng)
• Điều chỉnh rối loạn điện giải (Na⁺, CO₂).

​

ĐIỀU TRỊ

3. Kiểm soát tổn thương não thứ phát

• Hạn chế kích động, rối loạn thần kinh thực vật bằng thuốc an thần (propofol, dexmedetomidine).
• Tránh sử dụng midazolam vì có liên quan đến tăng nguy cơ bệnh não.
• Kiểm soát nồng độ thuốc có nguy cơ gây độc thần kinh (thuốc ức chế calcineurin, kháng nấm).

​

�ĐIỀU TRỊ

4. Liệu pháp bảo vệ thần kinh tiềm năng

• Dexmedetomidine: Có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách ức chế apoptosis tế bào thần kinh và giảm tỷ lệ sảng.
• Melatonin: Cải thiện tỷ lệ sống ở mô hình chuột SAE bằng cách kiểm soát phản ứng viêm và giảm stress oxy hóa.
• Cấy ghép hệ vi sinh đường ruột (FMT):
• Thay đổi hệ vi sinh đường ruột có liên quan đến SAE.
• FMT từ người khỏe mạnh giúp phục hồi hệ vi khuẩn ruột, giảm IL-6, TNF-α và IL-1β trong hồi hải mã, giảm viêm và tổn thương não.

​

ĐIỀU TRỊ

5. Vai trò của stress oxy hóa và liệu pháp chống oxy hóa

• Stress oxy hóa là cơ chế quan trọng gây tổn thương thần kinh trong SAE.
• Các liệu pháp chống oxy hóa tiềm năng:
• Edaravone: Loại bỏ gốc tự do, bảo vệ tế bào thần kinh, giảm phù não.
• Resveratrol glycoside: Giảm rối loạn nhận thức do SAE thông qua ức chế stress lưới nội chất.
• β-Nicotinamide mononucleotide (NMN): Giảm viêm và stress oxy hóa, bảo vệ tế bào thần kinh.
• Heat shock preconditioning, malvidin: Có tiềm năng trong thử nghiệm trên động vật.

​

Yin Y. Behav Brain Res. 2023;443:114326.

Hara N.Shock. 2015;44(6):578-584

• NC trên 291 bệnh nhân sepsis được, trong đó 127 bệnh nhân (43.6%) mắc SAE.
• Điểm SOFA và APACHE II là yếu tố nguy cơ độc lập đối với SAE.
• Nhóm SAE có tỷ lệ sống 28 ngày thấp hơn đáng kể so với nhóm không SAE (HR = 3.890; P < 0.001),

Chen J, BMC Emerg Med. 2020 Oct 6;20(1):77.

 - Tổng số BN: 4.120 (MIMIC-IV: 2.239, eICU: 1.881).

- Tỷ lệ SAE: 67% trong MIMIC-IV, 69% trong eICU.

- Tỷ lệ tử vong trong bệnh viện theo kiểu hình:

• Hỗn hợp: 41.5% (95% CI: 0.37–0.46).
• Thiếu máu – thiếu oxy: 33.9% (95% CI: 0.3–0.37).
• Chuyển hóa: 28.4% (95% CI: 0.26–0.31).
• Chưa phân loại: 14.2% (95% CI: 0.12–0.16).

Nhóm SAE có tỷ lệ tử vong 28 ngày (41,4%) cao hơn đáng kể so với nhóm không SAE (19,8%)

✅ ML có thể hỗ trợ đánh giá nguy cơ tử vong 30 ngày ở bệnh nhân SAE.��✅ Ứng dụng thực tế: Công cụ dự đoán trực tuyến giúp hỗ trợ bác sĩ.

Peng L. BMC Med Res Methodol. 2022 Jul 4;22(1):183.

�Các biến chứng liên quan đến bệnh não do nhiễm khuẩn huyết ở giai đoạn cấp tính và lâu dài

 Suy giảm nhận thức

• suy giảm nhận thức lâu dài, sa sút trí tuệ sau nhiễm khuẩn huyết.
• Teo hồi hải mã ở bệnh nhân sống sót sau sepsis có suy giảm nhận thức.

 Co giật và động kinh

• Tỷ lệ co giật hằng năm ở bệnh nhân sepsis là 1,29%, cao hơn nhiều so với dân số chung.

 Rối loạn tâm lý - thần kinh

• Tăng nguy cơ trầm cảm, lo âu và stress sau sang chấn (PTSD).
• 12% bệnh nhân có PTSD sau 6 tháng xuất viện.

 Suy giảm chức năng vận động

• Yếu cơ mắc phải trong ICU do tổn thương thần kinh ngoại biên.
• Biểu hiện: mệt mỏi, yếu cơ kéo dài sau xuất viện.

 Tàn tật và giảm chất lượng sống

• Nguy cơ mất khả năng sinh hoạt độc lập sau xuất viện.
• Gia tăng sử dụng nguồn lực y tế, kéo dài thời gian phục hồi.

Sonneville R,Crit Care. 2023 Oct 5;27(1):386. 

KẾT LUẬN

• Rối loạn chức năng não trong nhiễm khuẩn huyết (SAE) là biến chứng nặng, làm tăng tỷ lệ tử vong và di chứng.
• Chẩn đoán chủ yếu dựa trên lâm sàng, loại trừ nguyên nhân khác, kết hợp với các công cụ hỗ trợ.
• Hiện chưa có điều trị đặc hiệu, chiến lược chủ yếu là kiểm soát nhiễm khuẩn, ổn định huyết động và bảo vệ não.
• Nghiên cứu thêm về cơ chế bệnh sinh và các liệu pháp mới là cần thiết để cải thiện tiên lượng bệnh nhân.

​

Em xin cám ơn quý Thầy Cô và đồng nghiệp!