��IgG4-асоційовані захворювання:�сучасна морфологічна діагностики. Власний досвід.�

Дядик Олена Олександрівна

д. мед. н., професор

НУОЗ України імені П.Л.Шупика

​

IgG4-пов’язані захворювання� (IgG4-ПЗ, IgG4-RD)

Захворювання, пов’язане з імуноглобуліном G4 (IgG4-RD), відоме як системне захворювання, пов’язане з IgG4, захворювання гіпер-IgG4, аутоімунне захворювання, пов’язане з IgG4, склерозуюче захворювання, пов’язане з IgG4, синдром IgG4.

Це мультиорганний фіброзно-запальний стан з пухлоноподібним ураженнями невідомої етіології та характерними гістопатологічними особливостями, яке характеризуються наявністю великої кількості IgG4-позитивних плазматичних клітин, Т-лімфоцитів у ділянці ураження з виразним фіброзуванням цих ділянок та підвищенням рівня IgG4 в сироватці крові

Будь-який орган може бути залучений, але найчастіше ураженими органами є підшлункова залоза, нирки, орбітальні придаткові структури, слинні залози та заочеревинний простор.

Stone JH, Zen Y, Deshpande V. // N Engl J Med 2012; 366:539.

Khosroshahi A, Stone J.H. // Curr Opin Rheumatol 2011; 23:57.

Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. // Arthritis Rheum 2012; 64:3061.

Wallace ZS et al. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):7–19.

Wallace ZS, et al.. Ann Rheum Dis. 2020. 79(1):77–87

Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease 2025.

IgG4-пов’язані захворювання�

Процент пацієнтів з ураженням окремих органів при IgG4-ПЗ

Sedhom R, Sedhom D, Strair R. J Rare Dis Res Treat. 2017. 2(2): 18-23

​

IgG4-ПЗ

• аутоімунний панкреатит I типу
• склерозуючий сіаладеніт
• ураження нирок – частіше тубуло-інтерстиціальний нефрит, мембранозний гломерулонефрит IgG4-ПЗ
• склерозуючий холангіт
• хронічний склерозуючий дакріоаденіт
• IgG4-пов’язаний склерозуючий тиреоїдит (зоб Ріделя)
• IgG4-пов’язаний інтерстиційний пневмоніт, та легеневі запальні псевдопухлини,
• IgG4-пов’язана орбітальна псевдопухлина
• ідіопатичний ретроперитоніальний фіброз
• аортит та парааортит
• ураження шлунково-кишкового тракту
• локальні ізольовані лімфаденопатії

найкраще вивчені

Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. StatPearls Publishing; 2025

Hisanori Umehara et al., MODERN RHEUMATOLOGY 2021, VOL. 31, NO. 3, 529–533

Wallace ZS et al. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):7–19.

Wallace ZS, et al.. Ann Rheum Dis. 2020. 79(1):77–87

Sedhom R, Sedhom D, Strair R. J Rare Dis Res Treat. 2017. 2(2): 18-23

​

​

​

IgG4-ПЗ

​

Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499825/

​

​

​

Захворювання може вражати практично будь-які органи. Симптоми та ознаки залежать від уражених органів, а тяжкість захворювання може бути різною.

Від 60% до 90% пацієнтів спостерігається ураження багатьох органів. Як правило, прояв є підгострим через збільшення органів, і лише деякі виявляються випадково під час діагностичних візуалізацій, лабораторних робіт, наприклад, біохімії та імунопатології.

Тубуло-інтерстиціальний нефрит, пов’язаний з IgG4-RD, може проявлятися ураженнями при рентгенологічних дослідженнях із гострою або хронічною нирковою недостатністю.

Алергічний анамнез дуже поширений, приблизно в 40% випадків спостерігається атопія, бронхіальна астма та синусит.

Індекс відповідності IgG4-RD є дослідницьким інструментом, який можна використовувати в клінічній практиці для виявлення змін у активності захворювання та визначення покращень або погіршень в уражених органах.

Клінічний діагноз

Діагностика ґрунтується на клінічних і гістологічних ознаках.

Доступні два типи критеріїв:

1. критерії HISORt клініки Майо для діагностики AIП
2. японські критерії комплексної клінічної діагностики (CCD) для IgG4-RD.

​

!!!Гістопатологічне дослідження є «золотим стандартом» діагностики.

Culver E, Bateman General Principles of IgG4-related disease Diagnostic Histopathology 19:4, 2013

Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499825/

​

Критерії HISORt клініки Mayo для діагностики AIП

Гістопатологія (необхідний один або обидва критерії).

Характерні прояви в матеріалі біопсії або в резектованому органі – лімфо-плазмоцитарний інфільтрат, «сторіформний» фіброз і облітеруючий флебіт; одного тільки запального клітинного інфільтрату !!! недостатньо для відповідності цьому критерію.

Принаймні десять lgG4-позитивних плазматичних клітин в біоптаті в п/з х400 в межах ділянок лімфо-плазмоцитарного інфільтрату.

​

​

​

​

​

Culver E, Bateman General Principles of IgG4-related disease Diagnostic Histopathology 19:4, 2013

Sedhom R, Sedhom D, Strair R. J Rare Dis Res Treat. 2017. 2(2): 18-23

lgG4

Критерії HISORt клініки Mayo для діагностики AIП

Візуалізація та серологія (необхідні 3 критерії).

• Дифузно збільшена підшлункова залоза з уповільненим та «обідковим» збільшенням.
• Нерегулярний панкреатичний проток.
• Підвищена концентрація IgG4 в сироватці крові.

Відповідь на терапію стероїдами (необхідні 3 критерії).

• Захворювання підшлункової залози незрозумілого походження після повного клінічного обстеження, включаючи виключення раку.
• Підвищена концентрація IgG4 у сироватці крові та/або ураження екстрапанкреатичних органів із збільшенням кількості тканинних lgG4-позитивних плазматичних клітин.
• Зникнення або значне поліпшення захворювання за допомогою стероїдної терапії.

​

Culver E, Bateman General Principles of IgG4-related disease Diagnostic Histopathology 19:4, 2013

Wallace ZS et al. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):7–19.

Wallace ZS, et al.. Ann Rheum Dis. 2020. 79(1):77–87

Консенсус мультинаціональної мультидисциплінарної групи експертів з IgG4-ПЗ у 2012 році запропонував настанови з діагностики даних захворювань на підставі найважливіших гістопатологічних знахідок.

Характерна «тріада»:

(1) лімфо-плазмоцитарне запалення

(2) сторіформний фіброз

(3) облітеруючий флебіт

та еозинофілія строми�

Culver E, Bateman General Principles of IgG4-related disease Diagnostic Histopathology 19:4, 2013

Deshpande, V., Zen, Y., et al., 2012. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease.

Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 25(9), pp.1181–92.

IgG4-ПЗ - ДІАГНОСТИКА

• Патогістологічне дослідження в уражених органах та тканинах включає:

- інтерстиційне запалення з великою кількістю плазмоцитів,

- інтерстиційний фіброз,

- атрофія паренхіми,

- порушення архітектоніка органа чи тканини,

- у нирках потовщення та розщеплення тубулярної базальної мембрани, деякі випадки мають перебіг за типом мембранозного гломерулонефриту (мембранозної гломерулопатії) (майже 8 %) та інших форм ГН.

​

Robert Colvin. Diagnostic Pathology: KidneyDiseases. Amirsys, 2011.1000 p.

Culver E, Bateman General Principles of IgG4-related disease Diagnostic Histopathology 19:4, 2013

Sedhom R, Sedhom D, Strair R. J Rare Dis Res Treat. 2017. 2(2): 18-23

​

​

IgG4-ПЗ - ДІАГНОСТИКА

Robert Colvin. Diagnostic Pathology: KidneyDiseases. Amirsys, 2011.1000 p.

Culver E, Bateman General Principles of IgG4-related disease Diagnostic Histopathology 19:4, 2013

Sedhom R, Sedhom D, Strair R. J Rare Dis Res Treat. 2017. 2(2): 18-23

Wallace ZS et al. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):7–19.

Wallace ZS, et al.. Ann Rheum Dis. 2020. 79(1):77–87

​

​

Імуногістохімічне/імунофлюоресцентне дослідження: дає можливість візуалізувати велику кількість IgG4-позитивних плазматичних клітин (більше ніж 10 IgG4-позитивних клітин на п/з, x400, в біоптаті).

IgG4-забарвлення є на 100 % чутливим, на

92% специфічним.

Співвідношення IgG4/IgG, особливо при гістологічній оцінці, є вирішальним діагностичним фактором при захворюваннях, пов'язаних з IgG4 (IgG4-RD).

Співвідношення IgG4-позитивних до IgG-позитивних плазматичних клітин, що перевищує 40% клітин, є ! ключовою гістологічною ознакою.

Важливість співвідношення IgG4/IgG

Підвищений рівень IgG4 у сироватці крові часто пов'язаний з IgG4-RD, співвідношення IgG4/IgG у тканинах вважається більш надійним показником, оскільки деякі пацієнти з гістологічно підтвердженим IgG4-RD можуть мати !!!нормальний рівень IgG4 у сироватці крові.

​

Діагностичні критерії

Переглянуті комплексні діагностичні критерії 2020 року для IgG4-RD включають гістологічні дані, включаючи співвідношення IgG4/IgG (більш 40% позитивних IgG4 клітин), поряд з клінічними та серологічними даними.

Були запропоновані граничні значення для кількості IgG4-позитивних плазматичних клітин, необхідних для діагностики, які коливаються від 10 до 50 IgG4-позитивних плазматичних клітин на п/p при високому збільшенні (HPF).

Труднощі інтерпретації

Інтерпретація імуногістохімічних даних IgG може бути складною через потенційне фонове фарбування.

Гібридизація in situ (ISH) може бути корисною для точного кількісного визначення плазматичних клітин IgG4 та IgG.

Hisanori Umehara et al., MODERN RHEUMATOLOGY 2021, VOL. 31, NO. 3, 529–533

Vikram Deshpande et al., Vikram Deshpande

Modern Pathology (2012) 25, 1181–1192

​

IgG4-ПЗ – патоморфологічна діагностика

аутоімунний панкреатит

інтерстиційний пневмоніт

інтерстиціаьний нефрит

аневризма аорти і аортит

IgG4-ПЗ – патоморфологічна діагностика

МГН

ІГХ , IgG4

IgG4-ПЗ з ураженням підшлункової залози�(біопсія, чоловік, 25 лет)

IgG4-ПЗ з ураженням підшлункової залози�(біопсія, чоловік, 25 р.)

ІГХД:

IgG4: дифузно в клітинних інфільтратах виражена позитивна експресія в плазматичних клітинах від 20 до 30 клітин в полі зору, х 400).

​

IgG4

​

Патоморфологічний діагноз: дані патоморфологічного, імуногістохімічного долсліджень, клініко-лабораторні показники (рівень IgG4 в крові – 6,2 г/л) зміни в підшлунковій залозі свідчать на користь IgG4-асоційованного захворювання - аутоімунний панкреатит 1 типу

​

.

​

​

IgG4-ПЗ з ураженням підшлункової залози�(біопсія, чоловік, 25 лет)

IgG4-ПЗ з ураженням підшлункової залози�(операційний матеріал, пацієнт К., 33р.) �

IgG4-ПЗ з ураженням підшлункової залози�(операційний матеріал, пацієнт К., 33р.) �

PAS-реакція

PAS-реакція

IgG4

IgG4

IgG4-ПЗ з ураженням підшлункової залози�(операційний матеріал, пацієнт К., 33р.) �

IgG4

IgG4

c

Vimentin

Vimentin

​

IgG4

​

Патоморфологічний діагноз: враховуючи дані патоморфологічного, гістохімічного, імуногістохімічного досліджень, клініко-лабораторні показники (рівень IgG4 в крові – 3,3 г/л) зміни в підшлунковій залозі свідчать на користь IgG4-асоційованного захворювання - аутоімунний панкреатит 1 типу

​

.

​

​

Пацієнт Є., чоловік, 64 р., підшлункова залоза

IgG4 1350 мг/дл

Пацієнт Є., чоловік, 64 р., підшлункова залоза

Пацієнт Є., чоловік, 64 р., підшлункова залоза

Пацієнт Є., чоловік, 64 р., підшлункова залоза. �

ІГХ. IgG4 до 20-25 клітин (х 400) �

Пацієнт Є., чоловік, 64 р., підшлункова залоза

MUM1

IMP-3

Пацієнт Є., чоловік, 64 р., підшлункова залоза

Патоморфологічний діагноз: враховуючи дані патоморфологічного, імуногістохімічного дослідження (позитивна експресія IgG4, MUM1, негативна IMP3), клініко-лабораторні показники (рівень IgG4 в крові – 1350 мг/дл) зміни в підшлунковій залозі відповідають IgG4-асоційованного захворюванню – аутомінному панкреатиту I типу, асоційованому з IgG4.

​

​

Ураження слинної залози, пацієнт К., 73р.

Ураження слинної залози, пацієнт К., 73р.

IgG4: дифузна позитивна цитоплазматична експресія в клітинних інфільтратах, в зонах фіброзу, навколо залоз до 50 клітин при збільшені х400 (hpf), на окремих ділянках більше 70 клітин при збільшені х400 (hpf).

​

Ураження слинної залози, пацієнт К., 73р.

IgG: дифузна позитивна цитоплазматична експресія в клітинних інфільтратах, в зонах фіброзу, навколо залоз до 70 клітин при збільшені х400 (hpf), на окремих ділянках до 80 клітин при збільшені х400 (hpf).

​

Ураження слинної залози, пацієнт К., 73р.

CD138: нерівномірно виражена в різних ділянках позитивна мембрана/цитоплазматична експресія плазматичних клітин в клітинних інфільтратах, вогнищево в стромі серед фіброзної тканини до 20-30 клітин при збільшені х400 (hpf).

​

Ураження слинної залози, пацієнт К., 73р.

Патоморфологічний діагноз: враховуючи дані патоморфологічного, імуногістохімічного дослідження (IgG4 більше 50 клітин, співвідношення IgG4/IgG більше 40%), клініко-лабораторні показники (рівень IgG4 в крові – 251 мг/дл) зміни в слинній залозі відповідають IgG4-асоційованому захворюванню – IgG4-асоційованому сіалоадениту.

​

Ураження нирок при IgG4-ПЗ

Клінічна картина може бути представлена:

• псевдопухлинами нирок;
• гетерогенністю ниркової тканини за результатами КТ-дослідження;
• гострим або хронічним ураженням нирок – IgA-нефропатія та інші форми гломерулонефриту, тубуло-інтерстиціальний нефрит;
• комбінацією з ураженням інших органів (аутоімунний панкреатит, склерозуючий холангіт, лімфоплазмоцитарний склерозуючий холецистит, запальні ураження кишечнику, сіаладеніт, ретроперитонеальний фіброз, запальна аневризма аорти, ураження лімфатичних вузлів, висип на шкірі).

IgG4-нефропатія

Гістологічне дослідження:

• інтерстиційне запалення з великою кількістю плазмоцитів
• інтерстиційний фіброз
• атрофія канальців
• потовщення та розщеплення тубулярної базальної мембрани
• можуть комбінуватись з мембранозною нефропатією,

IgA-нефропатією та інші ГН

IgA

IgG4-нефропатія

Важливість біопсії нирки полягає у виключенні пухлинного процесу, а також у визначенні ґенезу запалення для оптимізації вибору лікування, оскільки велика кількість аутоімунних та тубуло-інтерстиційних уражень резистентні до терапії стероїдами

Диференційна діагностика:

• Ідіопатичний тубулоінтерстиційний нефрит
• Вовчаковий (люпус) гломерулонефрит
• Синдром Шегрена
• Гігантоклітинний тубуліт
• Хронічний пієлонефрит
• Малоімунний (pauci-immune) некротизуючий гломерулонефрит/гломерулонефрит з півмісяцями
• Лімфома та лейкози
• Пухлини нирки

Тубулоінтерстиціальний нефрит (ТІN)

Bhandari J, Thada PK, Rout P, et al. Tubulointerstitial Nephritis; 2025

Mohamed G. Atta • Mark A. Perazella Tubulointerstitial Nephritis, 2022, 349 р.

Liu J, ea a. Immune Dysregulation in IgG₄-Related Disease. Front Immunol. 2021;12:738540

Zhang P, Cornell LD. 2017 Mar;24(2):94-100

TIN асоційований з IgG4 - IgG4-RD, демонструє відкладення комплементу С3 в нирковому інтерстиції, що супроводжується низьким рівнем комплементу в сироватці.

CD68

C3

IgG4

Власні результати�IgG4-нефропатія

Результати: ретроспективний аналіз 162 біоптатів нирок, з яких у 13 (8%) було знайдено понаднормову депозицію IgG4-позитивних плазмоцитарних клітин.

• У 11 пацієнтів депозиція IgG4-позитивних плазмоцитарних клітин була помірною (10-24 в п/з, х400)
• У 2 пацієнтів депозиція IgG4-позитивних плазмоцитарних клітин була вираженою(більше 30 в п/з, х400)

​

IgG4-нефропатія: структура

​

• У 4 пацієнтів було діагностовано мембранозну гломерулопатію (один з яких – люпус-нефрит класс V)
• У 6 пацієнтів – IgA-нефропатію
• У 2 пацієнтів – фокально-сегментарний гломерулосклероз неспецифічного типу (NOS)
• У 1 пацієнта мезангіокапілярний гломерулонефрит з вираженим тубуло-інтерстиційним компонентом

IgG4-нефропатія: IgAN, пацієнт М., 28 р.

CD20

IgG4-нефропатія: IgAN, пацієнт М., 28 р.

IgG4

​

IgA

Патоморфологічний діагноз:

дані патоморфологічного, гістохімічного, імуногістохімічного досліджень, клініко-лабораторні показники (рівень IgG4 в крові – 5,3 г/л) свідчать про IgG4-нефропатію асоційовану з IgA-нефропатією, (MEST-score - М1, Е1, S1, T1, C1 – Oxford classification, 2009, 2016).

​

Ступень хронізації (2017 р., Sethi, et al) - СG 3 (moderate chronic change – total renal chronic score -TRCS 6 бали): гломерулосклероз (GS) 1, інтерстиціальний фіброз (ІФ) 2, тубулярна атрофія (TA) 2, артеріолосклероз (CV) 1.

​

Типування IgG4+плазматичних клітин також може мати значення при біопсіях товстої і тонкої кишки; збільшення їх кількості свідчить більшою мірою про НВК, ніж про хворобу Крона (Virk R. et al. , 2014).

!!! Отримані дані повинні бути оцінені в комплексі з іншими патоморфологічними ознаками.

Типування IgG4+плазматичних клітин НЕ СТОСУЄТЬСЯ педіатричних пацієнтів, оскільки IgG4+ плазматичні клітини визначаються в популяції молодше 18 років в однаковій мірі при всіх запальних захворюваннях кишечника.

Virk R., Shinagare S., Lauwers,G.Y., Yajnik V., Stone,J.H., & Deshpande,V. (2014). Mod Pathol, 27(3), 454-9. doi: 10.1038/modpathol.2013.121

​

Пацієнт Л., чоловік 33 р., товста кишка

Пацієнт Л., 33 р., товста кишка

IgG4

Пацієнт Л., чоловік 33 р.

Патоморфологічний діагноз: в представленому матеріалі патоморфологічна, гістохімічна, імуногістохімічна картина, з урахуванням клініко-лабораторних, анамнестичних, ендоскопічних даних, може відповідати еозинофільному коліту з вираженою активністю.

Наявність IgG4-позитивних плазмоцитів не дозволяє виключити IgG4-асоційоване захворювання.

Рекомендовано визначення рівня IgG4-позитивних клітин в крові.

​

Висновки

1. Для верифікації діагнозу IgG4-RD рекомендовано комплексна діагностика із залучення прижиттєвого морфологічного дослідження.

2. При встановлені діагнозу IgG4-RD рекомендовано проведення імуногістохімічного дослідження з IgG4, оцінка співвідношення IgG4/IgG..

3. Для встановлення діагнозу IgG4- асоційоване захворювання необхідне дослідження рівнів IgG4 в сироватці крові.

​

​

Дякую за увагу!