Biologie du cancer

Dr. HIMEUR M A

Institut de formation supérieure Paramédicale – H.Dey

Plan:

I- Un nouveau modèle biologique

II- Histoire naturelle du développement des tumeurs solides

III- La cellule cancéreuse : vision globale

A- Caractères généraux de la cellule cancéreuse:

B- Anomalies biochimiques:

IV- Modes de propagation des tumeurs

V- Mécanismes moléculaires de l’oncogènése:

A- Oncogènes

B- Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur

C- Les gènes de réparation de l’ADN

D- Apoptose

E- Télomérases

F- Néoangiogénèse tumorale - facteurs de régulation

​

I- Un nouveau modèle biologique

La modélisation du processus de cancérogenèse comporte trois étapes :

• Une première étape d’initiation consiste en une dysrégulation génomique (multiples évènements mineurs) aboutissant à une dysrégulation majeure. Il en résulte une transformation cellulaire.
• Une deuxième étape de promotion est le résultat d’un faisceau d’interactions entre cytokines (facteurs de croissance) et leurs récepteurs. Il en résulte une perte de l’homéostasie tissulaire et l’émergence de clones cellulaires transformés.
• La troisième étape d’invasion locale est à l’origine du phénomène de dissémination métastatique, elle résulte d’interactions entre le stroma et l’épithélium.

II- Histoire naturelle du développement des �tumeurs solides

Quatre phases caractérisent l’évolution naturelle des tu meurs solides : une phase pré-clinique, une phase infraclinique, une phase clinique et une phase terminale.

1. La phase préclinique résulte de la présence d’une anomalie génomique acquise ou transmise, incapable à elle seule de transformer une cellule normale en cellule cancéreuse, mais qui réduit le nombre de phénomènes acquis nécessaires à la transformation cellulaire.

2. La phase infraclinique comporte une étape d’initiation aboutissant à une transformation cellulaire (acquisition d’un phénotype de cellule maligne). Il s’agit d’une étape acquise par action conjointe sur le génome d’agents carcinogènes (initiateurs = mutagènes) et d’agents cocarcinogènes (promoteurs : non mutagènes, facteurs de croissance-like).

L’étape de promotion entraîne l’apparition d’une émergence d’un phénotype cellulaire tumoral indépendant des contrôles tissulaires. L’étape de promotion est associée à une étape de progression infraclinique lente initiale puis exponentielle.

Ces 2 étapes sous-tendent 2 notions capitales :

La notion de promoteur : facteurs de croissance, phénomènes d’autocrinie et de paracrinie,interactions cellulaires et angiogénèse.

Une notion d’hétérogénéité tumorale avec expression d’un phénotype tumoral particulier.

La phase clinique apparaît lors du développement de plus 10⁹ cellules tumorales. Une pro-gression métastatique apparaît après une première phase d’invasivité locale. Le phénomène métastatique résulte de multiples étapes toutes limitantes :

— croissance de la tumeur primitive (angiogénèse)

— invasion (sécrétion d’enzymes protéolytiques et migration cellulaire)

— survie dans la circulation générale

— arrêt dans les organes cibles (adhésion spécifique à l’endothélium vasculaire et aux membranes basales)

— extravasation (sécrétion d’enzymes protéolytiques et migration cellulaire)

— croissance dans l’environnement tissulaire spécifique au sein de l’organe cible, de la métastase primaire (récepteurs aux facteurs de croissance, phénomènes d’autocrinie)

— métastases secondaires.

La phase terminale est le résultat d’un échappement th érapeutique. Les cellules tumorales sont caractérisées par une autonomie de croissance, une adaptabilité métabolique cellulaire, des phénomènes de pharmacorésistance.

III- La cellule cancéreuse : vision globale

La cellule cancéreuse possède les caractéristiques phénotypiques suivantes :

​

1. perte de l’inhibition de contact

2. indépendance par rapport a ux facteurs de croissance

3. immortalité

4. tumorégénicité

A- Caractères généraux de la cellule cancéreuse:

Caractères résiduels

• la cellule garde un certain degré de différenciation caractéristique du tissu originel

Caractères morphologiques acquis

• Anomalies du noyau : volumineux, multiples, nucléoles visibles, hyperploïdie
• Anomalies de la taille des cellules : hétérogènes
• Anomalies cytoplasmiques : augmentation du rapport cyto-nucléaire
• Anomalies de la membrane cytoplasmique : perte de l’inhibition de contact, modification de l’adhésivité, modifications des antigènes de surface.

Caractères dynamiques acquis

• Taux élevé, autonome, anarchique et indéfini de mitoses
• Mort cellulaire par hypoxie

B- Anomalies biochimiques:

• Moindre différenciation (diminution des activités de synthèse , de sécrétion, d’excrétion).
• Synthèse de substances en quantité et de qualité anormales : Immunoglobulines, Hormones (syndromes paranéoplasiques).
• Troubles de l’i nduction enzymatique.

Notion de croissance tumorale

La tumeur comporte 3 compartiments

• Le compartiment des cellules en division,
• Le compartiment des cellules quiescentes,
• Le compartiment de cellules incapables de se diviser (mort cellulaire).

3 paramètres définissent la cinétique de croissance tumorale

• Le coefficient de prolifération tumorale (nombre de cellules e ngagées en division),
• Le coefficient de perte cellulaire,
• La durée du cycle cellulaire (paramètre de moindre importance).

Les phases du cycle cellulaire se répartissent en moyenne de la façon suivante :

• M : moins de 2 heures
• G1 : moins de 3 jours
• S : 8 à 12 heures
• G2 : quelques heures
• G0 : très variable, plus une tumeur est diff érenciée, plus le temps de doublement est long.

IV- Modes de propagation des tumeurs

Une phase d’extension locale initiale est observée. Les cellules cancéreuses adoptent des caractéristiques de mobilité accrue, de perte de l’inhibition de contact, de moindre cohésion intercellulaire.

Des substances favorisant cette progression sont sécrétées. Il s’agit de facteurs d’angiogénèse, de facteurs toxiques induisant une nécrose tissulaire, de facteurs protéolytiques à l’origine d’une destruction de l’élastine et du collagène, d’une activation des phénomènes de lyse locale.

L’extension régionale résulte de facteurs mécaniques (compression tumorale sur les organes de voisinage), de modifications de la vascularisation régionale. L’extension régionale est liée à la nature du tissu d’origine (stroma péri tumoral, réaction inflammatoire).

Une progression locale peut se propager anatomiquement le long des gaines des nerfs, des vaisseaux, des aponévroses.

L’extension métastatique repose le plus souvent sur les deux voies de dissémination décrites ci-dessous.

• Dissémination lymphatique : les cellules tumorales atteignent le premier relais ganglionnaire, puis le canal thoracique et en fin la circulation sanguine.

• Dissémination hématogène : cette voie est particulièrement fréquente pour les sarcomes, ainsi que pour beaucoup de carcinomes (poumon, colo-rectal, estomac, rénal, prostate, endocrinien).

Parmi les grandes voies de dissémination hématogènes :

— grande circulation à partir du poumon

— poumon à partir du système cave

— foie à partir du système porte

Cette multiplicité de voies de dissémination reflète celle des sites métastatiques.

Autres voies de dissémination :

— séreuses (cancer de l’ovaire, cancer du colon)

— anatomiques le long des conduits naturels (uretère, vessie)

V- Mécanismes moléculaires de l’oncogènése:

A- Oncogènes

B- Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur

C- Les gènes de réparation de l’ADN

D- Apoptose

E- Télomérases

F- Néoangiogénèse tumorale - facteurs de régulation

A- Oncogènes:

• Tout gène cellulaire, appelé proto-oncogène (c-onc), susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant , c’est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote.
• L’altération d’un allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale.
• Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéines pour lesquels ils codent :

1. les facteurs de croissance (assurent une boucle de régulation autocrine),

Exemple : proto-oncogènes codant pour les protéines de la fami lle FGF (fibroblast growth

factor)

2. les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance

Exemple : le proto-oncogène erb B code pour le récepteur à l’EGF (epidermal growth factor)

3. les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP

Exemple : proto-oncogènes de la famille ras

4. les tyrosines protéine-kinases membranaires

5. les protéine-kinases cytosoliques

6. les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec l’ADN.

Exemple : proto-oncogène erbA codant pour le récepteur aux hormones thyroïdiennes, les proto-oncogènes fos, jun et c-myc

B- Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur:

• Ces gènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu’ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales. Cette propriété s’explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l’apoptose ou mort cellulaire programmée.
• Action cellulaire récessive : une altération des 2 allèles est nécessaire à l’obtention d’une perte d’activité.

2 étapes sont nécessaires :

1ère étape somatique (cancer sporadique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposition)

2ème étape : somatique

• Les altérations moléculaires à l’origine de la perte de fonction des gènes suppresseurs dans les tumeurs solides sont variées. Il peut s’agir de mutations ponctuelles, de délétions, d’insertions, d’anomalies de méthylation des promoteurs inhibant la transcription.
• La voie biologique contrôlant le cycle cellulaire au niveau de la transition G1/S et passant par les gènes suppresseurs p53, p16 et RB, est la voie la plus fréquemment altérée dans lescancers.

Par exemple,

• l’inactivation constitutionnelle du gène suppresseur RB est à l’origine des formes héréditaires de rétinoblastome et représente également un facteur de risque génétique pour le développement d’ ostéosarcomes. Chez l’adulte, les mutations somatiques de RB sont observées dans les cancers du sein ou du poumon à petites cellules.
• Les mutations somatiques de p53 représentent l’altération moléculaire la plus fréquemment observée dans les tumeurs solides et les mutations constitutionnelles de ce gène constituent la base moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, syndrome prédisposant à un très large spectre de tumeurs incluant en particulier des sarcomes des tissus mous, des ostéosarcomes, des tumeurs du système nerveux central, des cancers du sein et des corticosurrénalomes.
• Les altérations constitutionnelles de BRCA1 sont à l’origine des formes héréditaires de

cancers du sein et de l’ovaire.

• Les mutations somatiques de bax ont été identifiées dans des tumeurs du colon.

C- Les gènes de réparation de l’ADN:

Il s’agit de la 3^ème catégorie de gènes dont l’altération intervient dans la cancérogenèse.

Ils interviennent indirectement dans ce processus.

Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l’origine de la mutation.

1- Système de réparation des mésappariements (m ismatch repair)

Intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent d’erreurs de la réplication (dérapage de l’ADN polymérase ou DNA polymerase slippage)

Il comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6

• Implication clinique : l’altération constitutionnelle de ces gènes est à l’origine du cancer colorectal familial non associé à une polypose colique, ou syndrome HNPCC (Hereditary non Polyposis Colorectal Cancer), ou syndrome de Lynch qui représente une des premières cause de cancer colorectal héréditaire touchant exclusivement l’adulte.

2- Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair)

Il s’agit d’un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes environnementaux (UV, carcinogènes chimiques).

• Implication clinique : l’altération constitutionnelle des gènes du système excision-resynthèse prédispose à des maladies caractérisées par une hypersensibilité aux rayonnements UV tel le Xeroderma Pigmentosum. Cette pathologie à transmission autosomique récessive est caractérisée par une prévalence élevée de tumeurs cutanées dès l’âge de 4 ans.

D- Apoptose:

Il s’agit de la mort cellulaire programmée, processus hautement régulé aboutissant à la des-truction cellulaire de façon organisée et indépendante de tout phénomène d’inflammation.

Critères morphologiques : condensation de la chromatine à la périphérie, le long de la membrane nucléaire, fragmentation du noyau, éclatement de la cellule en de nombreuses vésicules ou corps apoptotiques.

Contrôle génétique et rapport avec le cycle cellulaire:

• Gène bcl-2

Il s’agit d’un gène de résistance à l’apoptose dans l’ espèce humaine, surexprimé dans 70 % des cancers du sein et 30 à 60 % des cancers de la prostate.

• Gènes bcl-x

— Bcl-xl code pour une protéine à activité anti-apoptotique.

— Bcl-xs code pour une protéine tronquée pro-apoptotique.

• Gène bax

— code pour une protéine se complexant avec les protéines bcl-2 :

— Le complexe Bcl-2/bax est anti-apoptotique.

— Le complexe Bax/bax est pro-apoptotique.

Implication en pathologie humaine:

Le cancer résulte d’un défaut de mort cellulaire des cellules transformées par inhibition de l’apoptose.

Exemples :

Lorsque l’oncogène HER2/neu est surexprimé, (25 % des cancers du sein) une résistance à l’apoptose induite par le TNF α est observée.

E- Télomérases:

• Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales. Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains.
• En culture, le potentiel prolifératif des cellules normales est limité (processus de sénescence), alors que celui des cellules cancéreuses n’est pas limité.
• Les télomères sont des régulateurs du nombre de réplications programmées pour une cellule. Les télomères sont des complexes de DNA et de protéines constituants l’extrémité des chromosomes et les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales.
• Chez l’humain, l’activité télomérase est absente dans la majorité des lignées cellulaires, à l’exception des lignées tumorales et de lignées à capacité mitotique constante.
• Les télomérases jouent un rôle crucial dans l’immortalisation des cellules. La sous-unité catalytique hTERT semble avoir un rôle prédominant, cette protéine fait partie de la famille des transcriptases reverse.
• Cette sous-unité est exclusivement exprimée dans les cellules et tissus présentant une activité télomérase au contraire des autres sous-unités plus ubiquitaires. L’activation de hTERT est une étape critique de la progression tumorale et joue un rôle dans la transformation maligne de cellules humaines.
• hTERT pourrait dans l’avenir être une cible thérapeutique à prendre en compte

F- Néoangiogénèse tumorale - facteurs de régulation:

• Une étroite corrélation a été observée entre croissance tumorale et angiogénèse. Celle-ci semble nécessaire aux apports nutritifs et aux apports d’oxygène indispensables dans la croissance tumorale.
• Le processus de néoangiogénèse résulte d’un déséquilibre entre facteurs proangiogéniques et facteurs antiangiogéniques.
• Des protéases, sécrétées par les cellules tumorales ou originaires du stroma (exmples : uPA = activateur du plasminogène de type urokinase, métalloprotéinases) participent au phénomène d’angiogenèse. Ce dernier débute par une perte de l’inhibition de contact des cellules endothéliales qui vont migrer puis proliférer puis se réorganiser architecturalement pour former des néovaisseaux (rôle des facteurs de croissance et de facteurs chimio-tactiques). Le mouvement des cellules endothéliales dépend de facteurs chimiotactiques (existence d’un gradient de concentration de ces facteurs de l’origine à la cible de la migration).
• Certains récepteurs à la surface des cellules endothéliales interagissent avec des récepteurs stromaux (rôle des intégrines) dans le mouvement des cellules endothéliales également.

Les facteurs de croissance:

jouent un rôle prépondérant dans la prolifération des cellules endothéliales :

•VEGF:

Il s’agit d’un puissant inducteur de l’angiogénèse in vivo, son action est médiée par 2 récepteurs endothéliaux de type Tyrosine Kinase :

—R flt -1 (tissus normaux)

— R VEGF-R2 = ex flk -1 (tissus tumoraux)

L’expression du VEGF est médiée par l’hypoxie.

•FGF:

Le bFGF stimule in vitro la prolifération des cellules endothéliales.

•PDGF:

Le PDGF stimule la sécrétion d’agents mitogènes endothéliaux par les cellules stromales.

• EGF/EGF-R :

Il régit la boucle autocrine de la croissance endothéliale. Il facilite la sécrétion de VEGF par les cellules stromales.

Inhibition de l’angiogenèse:

​

• Il existe des inhibiteurs naturels de l’angiogénèse tels que PAI1, PAI2, TIMP1 et 2.
• Cette voie biologique est l’objet du développement d’agents thérapeutiques à activité anti-angiogénique (anticorps anti récepteur du VEGF, oligonucléotides antisens du VEGF ou du bFGF).
• Certains schémas de chimiothérapie ont une activité antiangiogénique (action sur les cellules endothéliales des néovaisseaux), tels que l’administration hebdomadaire de Taxol (paclitaxel)