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Corona, Grippe, HIV…

Warum sind RNA-Viren so wandlungsfähig?

Richard Neher, Biozentrum, Basel

TecNight Sarnen – 2023-03-28

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Kurz zu mir…

Physik-Studium in Göttingen und München
Forschungsaufenthalt in Santa Barbara, USA
Gruppenleiter in Tübingen
Seit 2017 am Biozentrum in Basel

Schrittweise von Physik zur Biologie gedriftet
Seit gut 10 Jahren forschen wir an Virusevolution

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Die Corona Wellen der vergangenen 3 Jahre

Alpha

Delta

Omicron

BA.1

BA.2

BA.5

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Was sind Viren?

Phil Schatz, Biology Concepts

“Ein verpacktes Genom”��Influenza virus

US CDC

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Den Viren auf der Spur durch Genomanalyse

Viren kodieren ihr Erbgut entweder als RNA oder DNA
Wir können dieses Erbgut nun im Hochdurchsatz entschlüsseln

Genom-Sequenzen verändern sich Schritt für Schritt durch Kopierfehler

…ATGCACGCACGACGCA…

…ATGCACACACGATGCA…

Fehlerrate von RNA Viren: ca 1/100’000 pro Base pro Tag �(Mensch 1/100’000’000 pro Base pro Generation)
Die meisten Mutationen schaden dem Virus, andere sind egal
Manche Mutation helfen dem Virus sich zu verbreiten

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Genome geben Hinweise auf Herkunft und Verbreitung

Ähnliche Sequenzen == eng verwandt. Auflösung von Wochen bis Jahrtausenden
Vergleich zwischen Viren in Menschen und Tieren kann Herkunft verraten

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Grippe-Pandemien der vergangenen 100 Jahre

“Spanische” Grippe

“Asiatische” Grippe

“Schweinegrippe”

“Hongkong” Grippe

By Trevor Bedford

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We have 4 global influenza pandemics in the past 100 odd years. There is of course the spanish flu. This pandemic didn’t have anything to do in particular with Spain. But it was reported on in the spanish media which wasn’t at war with anybody. Other countries tried to suppress the bad news… this is an example of why we try so hard to avoid names linking diseases to places -- these names are mostly wrong and stigmatizing, but they stick.

A new flu strain entered the human population in 1958. At the time sequencing genomics was not yet a thing. But serological analysis showed that this is new strain that spread rapidly through the human population and displaced the previously circulating viruses that descended from the 1918 pandemic. This “Asian” flu is now referred to has H2N2

H2N2 was quickly driven out by the so called Hong Kong flu given rise to a pandemic and the most rapidly evolving and virulent seasonal flu we have today.

H1N1pdm came back at some point in the 70ies -- more on that later. The most recent flu pandemic, and the best documented is the 2009 swine flu pandemic. This pandemic was fortunately very mild: while the virus spread rapidly through the human population, it caused comparatively little suffering and death. But it is a very interesting case study on how a pandemic virus emerges, competes with other lineages and ultimately settles into an endemic pattern.

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Grippe Fälle in den USA in den vergangen 30 Jahren

Data: US CDC

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Grippe Faelle Schweiz

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Endemie: Gleichgewicht Immunität – Infektion

Masern (bevor es die Impfung gab):

Rasante Ausbreitung in Kindern
Seltene Infektion Erwachsener

In the endemic state: R_e is approximately one (higher in fall, lower in spring)
Fraction infected per year ≈ susceptibility gain through waning, evolution and babies

Endemie benoetigt suszeptible Individuen

Nachlassende Immunität
Antigenische Evolution/Immunflucht
Neugeborene

Grippe Virus:

Häufige Reinfektion Erwachsener
Virusevolution/Immunflucht
Nachlassende Immunität

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How does one reach such an endemic state. Your classical SIR model will overshoot. That is it reaches a growth rate of 0 about half way and after the pandemic is over almost everybody is immune leaving the pathogen with a strongly negative growth rate. In practice, the these pandemics come in multiple waves because of mitigation and other dampening, such that the overshoot is not as severe.

To continue to circulate, the virus has to gain access to new susceptibles, either because immunity wanes, the virus changes such that the immune system of previously infected no longer protects from infection, or through population turnover, that is children that are immunologically naive.

In practice, we are always dealing with a combination of these factors. Measles, before widespread vaccination, was operating via this last mode, infection kids rapidly. Vaccination campaigns led to near elimination by building lasting immunity in young children.

Influenza maintains endemic circulation largely by a combination of immune evasion and waning.

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Kontinuierliche Immunflucht von Grippeviren

Farbwechsel ⟷ Immunfluchtmutation
Immunflucht ➔ vermehrt Wiederinfektionen
Impfstoffe werden laufend aktualisiert�(X == Impfstamm)
Schrittweise Veränderung

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Nextstrain – (fast) Echtzeit-Analyse von Virusevolution

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Wo Antikörper binden, verändert sich das Virus

Variabilitaet

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Grippe Faelle Schweiz

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Wiederaufleben der Grippe

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Varianten des Coronavirus

Frühe Varianten (2020) unterschieden sich wenig von vom Ursprungsvirus
Die ersten besorgniserrenden Varianten (Alpha, Beta, Gamma, Delta) waren übertragbarer�aber wenig immun-evasiv.
Ende 2021 entstand Omikron mit erheblicher Immunflucht. �Dies führte zu vielen Reinfektionen und Impfdurchbrüchen

Alpha

Delta

Omicron (BA.1)

(BA.2)

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Evolution des Spike-Proteins in Varianten

By Alexey Solodovnikov et al, wikipedia

Spike bestimmt Übertragung des Virus

Protein, mit dem das Virus an Zellen dockt
Haupt-Antigen
Antigen in mRNA Impfstoffen

Mutationen in Spike

Führen zu Immunflucht
Können das Virus übertragbarer machen
Können beeinflussen, welche Zellen infiziert werden�➔ beeinflusst die Schwere von Erkrankungen

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Genomics UK Consortium

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SARS-CoV-2 Varianten in der Schweiz

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Zusammenfassung

RNA Viren verändern sich so schnell, dass wir es von Monat zu Monat beobachten können
Ständige Veränderung ermöglicht Wiederinfektionen
Die zirkulierenden Varianten müssen überwacht werden, um Impfstoffe gegebenenfalls anzupassen
Interessante Schnittstelle vieler Wissenschaftszweige

Evolution
Virologie
Mathematische Modellierung
Informatik
Epidemiologie

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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