2 of 6

Синуклеины

Альфа-, бетта-, гамма-синуклеины (α-, β-, γ-Syn) - семейство небольших белков, все экспрессируются в сетчатке, участвуют в патогенезе нейродегенерации. Их роль в развитии глаукомы до сих пор полностью не изучена.

αSyn. Локализован в пресинаптических терминалях нейронов, ассоциирован с синаптическими везикулами. Регулирует высвобождение нейромедиаторов (особенно дофамина). Склонен к образованию нейротоксичных агрегатов.

βSyn. Локализован в нервной ткани, особенно в пресинаптических терминалях. Функция менее изучена, но, вероятно, участвует в регуляции синаптической пластичности. Не склонен к агрегации из-за отсутствия центрального гидрофобного домена (NAC) который есть у αSyn.

γSyn. Распространен в периферической нервной системе (первичные сенсорные и симпатические нейроны, двигательные нейроны), а также в некоторых отделах ЦНС и ряде раковых опухолей. Участвует в ответе на повреждение и регенерации. Склонен к агрегации.

Альфа-синуклеин

3 of 6

При возрастных изменениях экспрессия синуклеинов в сетчатке уменьшается

Конфокальная микроскопия (ИГХ-анализ распределения синуклеинов в сетчатке )

иммунофлуоресценция

αSyn (красный) и βSyn (зеленый)

иммунофлуоресценция γSyn (зеленый) и αSyn (красный)

иммунофлуоресценция αSyn (зеленый)

С возрастом в сетчатке:

1.Толщина отдельных слоев уменьшается и активность глиальных клеток растет.

2. Уровень αSyn снижается, а βSyn повышается.

3. Совместное расположение αSyn и βSyn во внутреннем плексиформном слое уменьшается.

4. Уровень γSyn снижается во внутреннем ядерном слое, без изменений в слое ганглиозных клеток.

Liu H., et al. J. Ophthalmol. 2020, Dias SB. et al.. 2023

4 of 6

Антитела к α-синуклеину выполняют защитную функцию при офтальмогипертензии

Антитела к αSyn могут косвенно регулировать процессы апоптоза ганглионарных клеток сетчатки путем влияния на уровень кофилина 1 (ингибитор миграции нейронов) и супероксиддисмутазы (антиоксидантный фермент), что показано на модели глаукомы у крыс, вызванной хроническим повышением внутриглазного давления (ВГД).

Ультратонкий поперечный срез зрительного нерва (ЗН) при малом увеличении – a,

изображение высокого разрешения аксонов ЗН здоровых глаз (парный) – b,

с нейродегенерацией на фоне высокого ВГД без лечения – c,

с нейродегенерацией на фоне высокого ВГД после введения антител к αSyn,

где повреждения ганглионарных клеток уменьшались - d

Teister, J., Anders, F., Beck, S. et al. Sci Rep, 2017

5 of 6

При хроническом повышении ВГД снижается уровень β-синуклеина в сетчатке

Возрастные изменения содержания синуклеинов в сетчатке крысы в норме (а, b) и в модели с хронической офтальмогипертензией (c) (интенсивность LFQ по данным масс-спектрометрии - :

наибольшее количество βSyn в норме (а), с возрастом его количество значительно снижается (b).
У молодых животных высокое ВГД вызывает значительное снижение содержания βSyn (с).
У возрастных животных высокое ВГД не приводит к существенным изменениям уровня βSyn (с).
Уровни α- и γSyn значимо не меняются под действием повышенного ВГД ни в одной возрастной группе (с).

Liu H., et al., J Ophthalmol. 2020

6 of 6

Дисфункция γ-синуклеина приводит к изменению гидродинамики глаза

1. На модели с нокаутом гена γ-синуклеина

(γ-KO) выявлен более высокий уровень

ВГД как у молодых, так и возрастных мышей

2. Предложен фармакологический тест, где регуляторы дофаминергической системы у γ-KO мышей вызывают снижение уровня ВГД, в отличие от диких мышей

1. Стрелками показаны набухшие аксоны ганглионарных клеток сетчатки, иммуноположительные по γSyn при глаукоме, обнаружены включения γSyn в глиальных клетках ламинарного и постламинарного слоев

Зрительный нерв в области позади lamina cribrosa норма (А), глаукома (В).

2. Аутоантитела к γSyn обнаружены в сыворотке крови у 20% пациентов с ПОУГ

Pavlenko, T.A., et al. Biomedicines 2023

Surgucheva I., et al. J Neurosci Res, 2002, Surgucheva I., et al. Mol Vis, 2008

Павленко Т.А. и др., ПФиЭТ, 2020

1 of 6

2 of 6

3 of 6

4 of 6

5 of 6

6 of 6