Лекція 1

завідувач кафедри патофізіологія

Національного медичного університету

імені О.О. Богомольця,

професор Зябліцев С.В., 2025

Визначення поняття «анемії»

Анемії – це стан, який харак-теризується зменшенням кількості гемоглобіну і (або) еритроцитів в одиниці об’єму крові.

5

Норма

​

ЕРИТРОЦИТИ

Чол. 4,0-5,5 Т/л (тера – 10¹²/л)

Жін. 3,7-4,7 Т/л

​

Гемоглобін

Чол. 8,4-10,8 ммоль/л (135-175 г/л)

Жін. 7,4-10,3 ммоль/л (120-160 г/л)

Класифікація анемій за ступенем регенерації кісткового мозку

А Н Е М і ї

РЕГЕНЕРАТОРНА

(ГіПЕРРЕГЕНЕРАТОРНА)

ГіПОРЕГЕНЕРАТОРНА

ГіПОПЛАСТИЧНА

(АПЛАСТИЧНА)

ДИСПЛАСТИЧНА

Розвивається, як прави-

ло, після значних кро-

вовтрат та характери-

зується вираженою ре-

генераторною реакцією

червоного кров’яного

ростка

Розвивається в процесі

хронічної крововтрати

та характеризується

зниженою реакцією

червоного кров’яного

ростка

Розвивається при знижен-

ні функції кісткового моз-

ку (наприклад, при проме-

невій хворобі) та характе--

ризується повним пригні-

ченням червоного кров’я-

ного ростка

​

Розвивається, наприклад, при перніціозній анемії й характеризується наявністю

Якісних змін

еритроцитів

6

Классификация анемії за кольоровим покажчиком

АНЕМІЇ

Нормохромна

Гіпохромна

Гіперхромна

При даному виді анемій виникає пропорційне зниження кількості й еритроцитів, й гемоглобіну (кольоровий покажчик – в межах норми).

Кількість гемоглобіну знижено в більшій мірі, ніж кількість еритроцитів (кольоровий покажчик знижено).

Кількість еритроцитів знижено в більшій мірі, ніж кількість гемоглобіну (кольоровий покажчик підвищено).

7

�

Класифікація анемій за етіо- патогенетичним принципом

АНЕМІЇ

Постгеморрагічні «дефіцитні» гемолітичні

гостра хронічна

залізодефіцитні В - фолієво-дефіцитні

12

набуті

гемоглобінози гемолітична хвороба новонароджених

при переливанні несумісної крові

пов’язані з патологією еритроцитів токсичні

сфероцитарні ензимодефіцитні при деяких

(несфероцитарні) інфекційних

хворобах

викликані гемолітичними отрутами

вроджені

(спадкові)

8

Ретикулоцитарний криз при гострій постгеморагічній анемії (за І.А.Кассирським та Г.А. Алєксєєвим)

Поява в крові більшої кількості ретикулоцитів свідчить про виражену регенераторну реакцію кісткового мозку (в нормі ретикулоцити в периферичній крові складають 0.2 – 1.2 %).

10

Картина крові при хронічній постгеморагічній анемії

В мазці крові відмічається гіпохромія еритроцитів;

еритроцити різного розміру (анізоцитоз) й різної, іноді потворної форми

(пойкілоцитоз).

11

Механізми розвитку залізодефіцитних анемій (за І.А.Кассирським та Г.А.Алєксєєвим)

менструальні

крововтрати

залізодефіцитна

анемія вагітних

підвищення витрат

(лактація)

хронічні

крововтрати

ПЕЧіНКА

виснаження депо

заліза

шлункова ахілія

(агастрія)

порушення

надходження

заліза з їжею

залізодефіцитна

анемія

12

Структурна формула вітаміну В12

13

Дороті Ходжкін,

що встановила в

1956 році струк-

турну формулу

вітаміну В12

Со^-

Циркуляція вітаміну В₁₂ в організмі

ПЕЧІНКА

вітамін В₁₂

(в їжі)

гастро-

муко-

протеїн

ШКТ

тонкий

кишечник

вітамін В₁₂ + α1 - глобулін

протеїн-

кобаламін

спинний мозок

кістковий

мозок

активація

фолієвої

кислоти

14

Картина крові при анемії Аддісона-Бірмера

(перніціозна анемія)

1

1

2

3

15

гіперхромія еритроцитів,

крім анемії у крові визначається лейко- і тромбоцитопенія

1. Мегалобласти
2. Еритроцит з тільцями Жоллі
3. Еритроцит з кільцями Кебота

Пунктат кісткового мозку при анемії

Аддісона-Бірмера

Клітини з крупними,

темними ядрами –

мегалобласти

16

Гунтерівский глоссит («лаковий» язик) при

В12 -дефіцитній анемиії

17

Гемолітичні анемії

Гемолітичні анемії – це такі анемії, за яких процеси руйнування еритроцитів переважають над їх утворенням.

Признаки гемолізу еритроцитів:

1. Зниження осмотичної резистентності еритроцитів (норма 0,45 / 0,35).
2. Зростання концентрації непрямого білірубіну у крові більше 20 мкмоль/л .

​

При гемолітичних анеміях:

1. Скорочується час життя еритроцитів – прогерія (менше 120 днів).
2. Зростає вміст в калі стеркобіліну.
3. Зростає концентрація в сечі уробіліну.
4. Продукти розпаду еритроцитів через систему еритропоетину та інтерлекіну-3 стимулюють кроветворення – ці анемії гіперрегенераторні (ретикулоцитоз і зниження лейкоеритробластичного співвідношення в кістковому мозку).
5. За умов внутрішньосудинного гемолізу гемоглобін адсорбується на поверхні еритроцитів, тому колірний показник буде більше 1,0; має місце втрата заліза + гемосидероз - відкладення гемосидерину в макрофагах внутрішніх органів.
6. Посилене утворення жовчних каменів, особливо білірубінових. Пояснюється значним збільшенням вмісту білірубіну в жовчі та збільшенням її в'язкості.

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Осмотична резистентність еритроцитів

​

​

​

Концентрації розчину хлориду натрію (%)

Початок

гемолізу

Повний

гемоліз

Норма – 0,45 / 0,35

Патогенез порушень при внутрішньосудинному гемолізі

Гемоліз:

• механічний (маршевий);
• осмотичний;
• окисний;
• детергентний;
• аутоімунний (комплемент-залежний).

• фізичні
• хімічні
• біологічні
• імунні

Механічна гемолітична анемія

Схема патогенезу порушень при внутрішньоклітинному гемолізі

Сканована електронна мікроскопія венозного синусоїда селезінки, вид зсередини: щілинні проміжки між паличковими ендотеліоцитами шириною 2~3 мкм є бар'єром, через який з червоної пульпи всередину синусоїда не здатні проходити старі еритроцити з жорсткою структурою плазмолеми, але проникають функціонально повновартісні клітини з гнучкою оболонкою. М — макрофаг; N - нейтрофіл; L — лімфоцит, *5300

Капіляр з еритроцитами в нормі; еритроцити шинкуються один за одним, та постійно змінюють форму

Дефіцит спектрину-мікросфероцитоз Мінковського-Шофара

Дефіцит білка - 4.1- еліпсоцитоз

Картина крові:

Нb – 90-100 г/л,

діаметр еритроцитів ↓,

↑ товщина стінки еритроцитів – 2,5-3мкм (норма 1,9-2,1), колірний показник – 1,0, ретикулоцити – 10%,

осмотична резистентність еритроцитів 0,6/0,5,

непрямий білірубін – 55-75 мкмоль/л

Анемія, що повязана з дефицитом

глюкозо-6-фосфотдегідрогенази

У еритроцитах NADPH виробляється виключно через HMP-шунт під дією G6PD і відповідає за підтримку цілісності мембрани, запобігаючи передчасному руйнуванню.

Еритроцити з дефіцитом G6PD не здатні протистояти окислювальному пошкодженню і схильні до руйнування.

Існує біля 120 варіантів мутацій гену G6PD.

​

https://app.medicaldatabase.com/.../559e27e0-b7af-4b93...

Перший етап метаболізму окислювачив - перехід їх в активну форму, яка взаємодіє з оксигемоглобіном.

При цьому утворюється невелика кількість Н₂О_2. Дефіцит Г-6ФДГ є причиною порушень реакцій пентозного циклу, внаслідок чого зменшується утворення НАДФН і відновлення (регенерація) глютатіону в еритроцитах. Це призводить до зниження активності антиоксидантної глютатіон-пероксидазної системи і активації вільнорадикального окиснення. Наслідком є окиснення гемоглобіну, який втрачає гем і ланцюги глобіну випадають в осад на поверхню мембрани еритроцита (тільця Гейнца).

Гемолітічна по механізму та дефіцитна по етіології, ендоеритроцитарна з внутрішньосудинним гемолізом.

Протікає у вигляді кризів, які провокується ліками (хіноліни, сульфаніламіди, антипіретики/ анельгетіки, витамін К) та рослинними продуктами з сильними окислювальними властивостями (фавізм – Багдадська весняна лихоманка).

Успадковується по кодомінантному принципу, зчеплена з Х-хромосомою (хворіють хлопці).

Тільця Гейнца в еритроцитах при анемії, зумовленій дефіцитом глюкозо- 6 -фосфатдегідрогенази. Селезінка звільняє еритроцити від тілець Гейнца, при цьому вони втрачають частину мембрани і зазнають ушкодження.

Тільця

Гейнца

​

Прояви – озноб, гемолітічна лихоманка, жовтяниця, гемоглобінурія, виражена анемія

Miкросфероцитоз

Мінковського-Шофара

Taлaсeмiя

Eліпсоцитоз ( дефіцит

білка 4.1 )

Дрепаноцити (Серповидно-клітинна анемія – проба з метабісульфітом)

Акантоцитоз (спадкова

абеталіпопротеїнемія)

Стоматоцитоз

Механізми розвитку гемолітичної жовтяниці новонароджених

19

Визначення понять «гемоглобінопатіі» та «гемоглобінози»

• . Гемоглобінопатії – це стан, який харак-теризується наявністю в крові одного або декількох аномальних гемоглобінів.

​

Гемоглобінози – це захворювання, об-умовлені наявністю в крові одного або декількох аномальних гемоглобінів.

​

Таким чином, гемоглобінози відрізняються віт гемоглобінопатій тим, що вони представ-ляють собою маніфестуючий патологічний процес.

21

Генетика гемоглобінів

ланцюги

гемоглобіну

− α

перший

триместр

другий

триместр

третій

триместр

ВАГІТНІСТЬ

ПОЛОГИ

три

місяці

шість

місяців

ПОСТНАТАЛЬНИЙ

ПЕРІОД

− β

− ε

− δ

− γ

22

Схематична будова молекул та біохімічна

класифікація гемоглобінів (за: Gerala et al.)

α

α

α

α

α

α

α

α

α

α

α

α

β

β

β

β

β

β

γ

γ

γ

γ

γ

γ

δ

δ

I. Нормальні

гемоглобіни

Hb A

Hb F

Hb A₂

II. Аномальні

гемоглобіни

(внаслідок мутації

в β-ланцюзі: зміна

амінокислот)

β

β

β

β

β

β

Hb S

Hb C

Hb D2

III. Аномальні

гемоглобіни

(внаслідок

заміни ланцюгів)

Hb Bart`s

Hb H

23

Картина крові при серпоподібно-клітинній анемії

А. Трансмісійна

електронна

мікроскопія

​

Б. Растрова

електронна

мікроскопія

​

В. Мазок крові

24

* Патогенез основних клінічних проявів серпоподібно-клітинної анемії (за Scott)

HbS

Серпоподібність еритроцитіів

прискорене

руйнування

клітин

накопичення

клітин в

органах

стаз і порушення

мікроциркуляції

жовтяниця;

камені

в жовчному

міхурі

анемія

підвищена

активність

кісткового мозку

гіперплазія

кісткового мозку

остеопороз

(ранній)

остеосклероз

(пізній)

блідість,

анорексія,

слабкість

недомагання,

відставання в

фізичному

розвитку

порушення

психіки

Дилатація

серця,

серцева

недостат-

ність

ураження мозку

(параліч)

гематурія,

гіпостенурія

асептичний

некроз кісток

гемолітичний шок

раптова смерть

розширення серця

та серцева недоста-

тність

ревматоїдний

синдром

болі в животі,

закрепи

застій в печінці

й некроз її клітин

сплено-

мегалія

(рання);

фіброз селе-

зінки (піз-

ній)

гепато-

мегалія;

цирроз

печінки

приапізм

25

Деякі соматичні зміни при серпоподібно-клітинній анемії

А

Б

В

Г

А. Деформація голівки

стегнової кістки (відмічено

стрілкою)

Б. Дактиліт

В. Ураження фаланг п’яс-

них кісток й кісток за-

п’ястя

Г. Трофічна виразка гомілки

​

26

Типові зміни кісток черепа при серпоподібно- клітинній анемії та таласемії

При серпоподібно-клітинній

анемії і таласемії розви-

вається остеопороз, тобто

разріження кісткової тканини.

Особливо характерні змі-

ни в кістках черепа (так

званий череп «щіткою»)

27

Картина крові при α-таласемії

Для таласемії характерна поява в крові так званих «мішенеподібних» еритроцитів, тобто еритроцитів, в яких гемоглобін розташовується в центрі клітини у вигляді невеликого скупчення, й по периферії еритроцита в вигляді облямівки.

29

Картина крові:

мішенеподібні еритроцити

(тороцити), є також шизоцити – зруйновані еритроцити,

кольоровий показник - 0,5,

ретикулоцити ↑, анізоцитоз,

пойкілоцитоз, залізо сироватки ↑,

непрямий білірубін ↑

осмотична резистентність

еритроцитів ↑

​

Виражені гемосидероз органів, спленомегалія.

Механізми пошкодження еритроцитів при β-таласемії

дефіцит β-ланцюгів

надлишкова продукція α-ланцюгів

преципітація α-ланцюгів й втрата їми гемів

накопичення заліза (в вигляді гранул гемосидерину)

збільшення пула вільного заліза

пероксидазне пошкодження мембран еритроцитів

підвищення проникності мембран для йонів кальцію

активація трансглютамінази

синтез глютаміл-лізинових містків

ригидність мембрани еритроцитів

28

Географія гемоглобінозів

30

Серпоподібно-клітинна анемія та малярія

Захисна роль серпоподібно-клітинної анемії по відношенню до малярії пов’язана з тим, що малярійний плазмодій посилено споживає кисень, що створює в еритроциті з HbS умови для утворення тактоїдів. Еритроцит руйнується, а разом з ним гине й малярійний плазмодій.

Еритроцит

з патологі-

чним Hb

малярійний

плазмодій

посилене

споживання

кисню

плазмодієм

зниження рО₂

в еритроциті,

утворення

тактоїдів та

руйнування

еритроцита

загибель малярійного

плазмодія

HbS

О₂

31

Серповидноклітинна анемія та бета-таласемія є двома найбільш поширеними генетичними захворюваннями, пов'язаними з мутаціями в гені β-глобіну,

​

Щорічно у всьому світі у 60 000 осіб діагностується важка форма β-таласемії,

а у 300 000 – серповидно-клітинна анемія.

​

Обидва захворювання можна вилікувати за допомогою трансплантації кісткового мозку, хоча більшість людей з такими захворюваннями не можуть знайти відповідного донора.

​

Але останніми роками з'явилися різні експериментальні підходи до генної терапії.

Минулого року Європейський Союз схвалив генну терапію під назвою Zynteglo для лікування

β-таласемії. Цей підхід використовує вірус для перенесення функціонуючої копії гена β-глобіну до кровотворних стовбурових клітин (CD34+) пацієнта.

Bluebird Bio, біотехнологічна компанія в Кембриджі, штат Массачусетс, також проводить

клінічні випробування аналогічного підходу на людях із серповидно-клітинною анемією.

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03476-x

Природний HbA та

HbA T87Q (отриманий після ZYNTEGLO HbA) мають майже ідентичну структуру та функцію

BB305 LVV – лентивірусний вектор, який не здатний до реплікації (LVV), несе модифікований ген β-глобіну (ген βA-T87Q-глобіну)

Копії гена βA-T87Q-глобіну передаються до стовбурових клітин (HSC) пацієнта ex vivo шляхом трансдукції аутологічних клітин CD34+ за допомогою BB305 LVV

Промотор BB305 LVV, який контролює експресію трансгену, є клітинним (невірусним) промотором для клітин еритроїдної лінії (еритроцитів та їх попередників)

Після інфузії трансдуковані CD34+ HSC приживляються в кістковому мозку та диференціюються з утворенням еритроцитів, що містять біологічно активний βA-T87Q-глобін

Аналогічно ендогенному β-глобіну, βA-T87Q-глобін з’єднується з α-глобіном з утворенням функціонального HbA

​

ZYNTEGLO має потенціал для підвищення функціонального HbA та загального Hb до нормального рівня, усуваючи залежність від регулярного переливання еритроцитів