Radioterapia innovativa con elettroni: la sfida della pianificazione FLASH in condizioni cliniche��

Facoltà di Ingegneria

Dipartimento di Ingegneria Civile e Industriale

Corso di Laurea in Ingegneria Biomedica

�Relatore: Prof. Alessio Sarti

Correlatore: Prof.ssa Gaia Franciosini

�Laureando: Emanuele Teseo

Matricola: 1940881

�

Radioterapia innovativa con elettroni: la sfida della pianificazione FLASH in condizioni cliniche

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14/07/2025

Radioterapia convenzionale

Picco di BRAGG

La tecnica più utilizzata per il trattamento dei tumori profondi è la Radioterapia a Fasci Esterni (EBRT), che utilizza fotoni, protoni ed elettroni di bassa energia (4-25 MeV). Per un fascio di particelle che incide su un phantom di acqua «tessuto equivalente» si ha un certo profilo dose-profondità:

Dose percentuale

in profondità:

DOI: 10.14319/ijcto.0203.2

Obiettivo piano di trattamento

​

1. massimizzare la dose rilasciata alla zona del tumore (Planning Target Volume, PTV);
2. salvaguardare il più possibile gli organi a rischio individuati (Organ At Risk, OARs) e i tessuti sani (Normal Tissue, NoT).

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I TPS sono software che, combinando i modelli fisici delle particelle alle energie di interesse con i parametri dell'acceleratore, permettono di ottimizzare la distribuzione di dose nel paziente.

Treatment Planning System (TPS)

Il

Il TPS fornisce al sistema di controllo del fascio:

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• Posizione dei fasci
• Intensita’ di fluenza
• Direzione di sparo

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Profondità maggiori di 10cm richiedono elettroni di alta energia (Very High Energy Electrons, VHEE, > 100 MeV).

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Very High Energy Electrons (VHEE)

DOI: 10.1002/mp.12233

DOI: 10.1002/mp.12233

Ad oggi, sono in via di sperimentazione apparecchiature capaci di erogare anche 50 MeV/m e quindi eventualmente compatibili con l’ambiente ospedaliero.

​

Sono state eseguite simulazioni di piani di trattamento per diversi tumori profondi e nel caso del tumore alla prostata, i VHEE hanno determinato:

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• una copertura del PTV comparabile sia con fotoni che con protoni;
• la riduzione della dose su alcuni OARs.

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Effetto FLASH

L’effetto FLASH consiste nell’applicazione della radiazione a ratei di dose estremamente elevati (> 50 Gy/s), rispetto a quelli utilizzati in radioterapia convenzionale (~ 0.01 Gy/s).

Recentemente, studi preclinici hanno dimostrato che l'utilizzo di ratei di dose elevati consente di ottenere:

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1. un’adeguata risposta antitumorale, analoga alla RT convenzionale;

​

• una salvaguardia migliore degli OARs (Organ At Risk) e del NoT (Normal Tissue).

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​

​

​

​

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3375

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/1/3

Rateo di dose: [Gy/s]

Per essere osservato nei tessuti:

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• Dose > 4/5 Gy

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• Dose rate > 40 – 100 Gy/s

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Il mio lavoro di tesi

OBIETTIVO: Analisi e valutazione delle potenzialità cliniche offerte dagli elettroni ad altissima energia (VHEE)

Validazione del Treatment Planning Sistem (TPS) RayStation

Studio sulla fattibilità di un trattamento con elettroni di alta energia ad un tumore al polmone ad alto dose rate per massimizzare l’effetto FLASH.

Dato che gli elettroni ad alta energia non hanno ancora raggiunto l’applicazione clinica, ad oggi non esiste ancora un software commerciale validato in grado di supportare concretamente l’utilizzo dei VHEE nella pratica clinica

Sviluppo di un algoritmo innovativo di ottimizzazione in dose biologica

www.raysearchlabs.com.

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Validazione del Treatment Planning Sistem (TPS) RayStation

A partire dalle simulazioni condotte con RayStation la validazione e’ avvenuta:

1. Replicando le stesse simulazioni dosimetriche su codici MonteCarlo affermati in ambito di ricerca: FLUKA e FRED (sviluppato all’interno del gruppo ARPG)

​

• Analizzando il Gamma-index, strumento molto utilizzato nella validazione dei piani di trattamento in radiotrapia

​

• Confrontando il rilascio di dose in funzione della profondita nei fantocci tra i 3 diversi TPS

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Step Validazione

Water

Air Bone Brain

Singolo pencil beam

Campo esteso

https://arpg.sbai.uniroma1.it/

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Simulazione campo esteso

1. Simulazioni su FRED e FLUKA

Water

FRED/FLUKA

FLUKA/RayStation

FRED/ RayStation

Pass rate = 100%

In ambito clinico l’analisi gamma viene ritenuta soddisfacente se il pass rate è maggiore del 97%

2. Gamma Index

GI

GI max = 0.87

Field di 441 Pb

FWHM = 1.0 cm 

ss = 0.25 cm

Energia = 200 MeV

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3. Risultati

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Profilo di dose integrata lungo la profondita’ di penetrazione

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• Dai grafici delle differenze percentuale nei 3 TPS, risulta una differenza < 2% nei primi 40 cm, regione clinicamente rilevante, per la simulazione del singolo pencil beam in acqua

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​

• Evidente discrepanza tra i 3 TPS, nel rilascio di dose nel materiale Air, nei 3 diversi software, trascurabile

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• Buona concordanza tra i 3 TPS nei materiali Bone e Brain, con differenze < 2%

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Water

Singolo pencil beam

Air Bone Brain

Air

Brain

Bone

Air

Bone

Brain

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Sviluppo di un algoritmo in dose biologica

OBIETTIVO:

Studio delle strategie di erogazione della dose con VHEE che possano massimizzare il potenziale guadagno dovuto all’effetto FLASH in casi clinicamente rilevanti, attraverso uno schema di trattamento ipofrazionato, caratterizzato da un numero ridotto di sedute con somministrazione di dosi più elevate per frazione.

One field per fraction

il

• Il numero di frazioni corrisponde al numero di campi, e in ciascuna frazione la dose viene erogata da un solo campo per volta

​

• Elevata dose per frazione

​

• Elevata concentrazione della dose lungo un singolo campo comporta un’esposizione maggiore agli organi a rischio attraversati dal fascio

​

Sviluppo di un algoritmo di ottimizzazione in dose biologica, grandezza che tiene conto dell’effettivo danno biologico ai tessuti, necessaria per lo studio di trattamenti in cui alte dosi vengano assorbite in

singole frazioni o su singoli campi

IPOTESI:

raggiungere Ultra High Dose Rate (UHDR) necessari per osservare l’ effetto FLASH (40 -100 Gy/s) nei tessuti sani

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Sviluppo di un algoritmo in dose biologica

Per valutare la validità dell’approccio one field per fraction, ho studiato un caso clinico reale di tumore ai polmoni, relativo ad un paziente del Campus Bio-Medico, trattato con tecnica VMAT con 45 Gy (3x15 Gy)

• Simulazione Monte Carlo utilizzando il software FRED Ottimizzazione mediante un tool sviluppato all’interno del gruppo SBAI;
• Confronto dei piani a VHEE con il piano clinico erogato al paziente VMAT;

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Simulazione con VHEE ottimizzata con approccio all beams per fraction

Piano di confronto

VHEE – all beams per fraction

Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT)

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1. Implementazione della dose biologicamente efficace (BED)

Il concetto di BED nasce dalla necessità di quantificare il reale effetto biologico di un trattamento radioterapico. Questo perché il danno indotto dalla radiazione non dipende solo dalla dose totale (D=n⋅d), ma anche dal frazionamento e dal rapporto α/β (coefficiente di radiosensibilta dei tessuti).

Valutare il reale danno biologico risulta necessario in schemi di frazionamento fortemente ipofrazionati, con elevata dose per frazione/campo

BED Model

• bi= dose biologicamente efficace nel voxel i-esimo
• dit= dose fisica fornita all’i-esimo voxel nella t-esima frazione
• n=numero di frazioni
• α/βi= coefficiente di radiosensibilita dell’i-esimo voxel

Schema di frazionamento

4 campi

4 frazioni

α/β = 10 Gy

α/β = 3 Gy

PTV

OAR

Gli Organi A Rischio (OAR) sono maggiormente sensibili allo schema di frazionamento e alla dose per frazione

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2. Implementazione funzione costo

In output da FRED si ottiene la matrice di dose assorbita dai tessuti in seguito all’interazione con gli elettroni. Ogni elemento di questa matrice contiene il contributo del Pencil Beam j-esimo alla dose assorbita dal voxel i-esimo.

Matrice Dij

La matrice di dose assorbita è calcolata considerando tutti i PB con la stessa fluenza, pari a 1.

OBIETTIVO OTTIMIZZAZIONE:

OTTIMIZZATORE

2. Ottimizza la fluenza dei singoli PB, ricerca il minimo globale della seguente funzione costo:

​

massimizzare la copertura tumorale e minimizzare la dose rilasciata agli OARs

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3. Confronto piani VHEE all beams per fraction con one field per fraction

Maggior carico dosimetrico per gli organi a rischio lungo la direzione del fascio attivo

BED OFPF

BED ABPF

all beams per fraction

one field per fraction

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4. Implementazione dell’effetto FLASH

Somministrare elevate dosi per singolo campo e’ necessario per superare la soglia in dose rate in modo da innescare l’effetto FLASH, in modo da analizzare l’eventuale riduzione della tossicità per il paziente

∈

One field per fraction

Riduzione della dose in prossimità delle aree di ingresso dei fasci rispetto alla mappa di

dose ottimizzata senza effetto FLASH

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5. Confronto piani VHEE all beams per fraction con one field per fraction ottimizzato FLASH

Parametri FLASH

BED OFPF - FLASH

BED ABPF

Dati sperimentali:

• Topi
• Pesci zebra

Riduzione della tossicità per l’organo a rischio Polmone del 37.77 %

​

Miglior copertura al CTV

​

Osserviamo

DOI: 10.1016/j.ijrobp.2022.05.038.

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Conclusioni

Validazione del TPS RayStation

Validazione che ho condotto ha confermato un buonissimo accordo tra i risultati ottenuti con i TPS FRED, FLUKA e RayStation

​

Sviluppo di un algoritmo in dose biologica

L’elevata coerenza tra i risultati ottenuti supporta l’affidabilità di RayStation come TPS per questa modalità terapeutica, aprendo prospettive concrete per la sua futura implementazione nella pratica clinica.

​

L’utilizzo dell’effetto FLASH, permette di compensare parzialmente l’aumentata tossicità dovuta all’irradiazione unidirezionale e concentrata su singoli organi per frazione, ma non garantisce necessariamente un miglioramento dosimetrico complessivo

• Elevata differenza nei valori di α/β per il tumore e per gli OAR circostanti
• Dimensioni ridotte del tumore in questione
• Stessa geometria ad arco del piano VMAT

Prospettive future

Lo studio dell’ottimizzazione di piani ’one-field-per-fraction’ si sposterà su distretti in cui una ulteriore ottimizzazione geometrica del piano non è possibile, a causa della parziale sovrapposizione geometrica tra PTV e OAR (Lesioni spinali).

​

Trattamento multicampo simultaneo per sfruttare appieno i vantaggi dovuti alla pianificazione FLASH, non appena saranno disponibili tecnologie di accelerazione e di delivery che consentano l’implementazione clinica di questo trattamento.

​

Lesione Spinale

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Grazie per l’attenzione!

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Spare Slides

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Spread Out Bragg Peak

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Gamma - Index

Il Gamma-index e’ uno strumento di validazione usato in radioterapia per valutare la concordanza tra diverse distribuzioni di dose, entro un criterio di analisi

Per ogni punto della mappa di dose in analisi, si valuta se nella distribuzione di riferimento esiste un punto entro una certa distanza (2mm), il cui valore di dose differisce entro una certa soglia (3%). Analisi condotta solo per i punti in cui la dose di riferimento supera una dose soglia (5% della dose massima)

CRITERIO: 2 mm, 3%, 5% dose soglia

Il minimo della funzione rappresenta il Gamma-Index (GI)

Water

GI

GI ≤ 1, il punto soddisfa i criteri

GI > 1, indica una discrepanza

FRED/FLUKA

FLUKA/RayStation

FRED/ RayStation

GI max = 0.87

Pass rate = 100%

In ambito clinico l’analisi gamma viene ritenuta soddisfacente se il pass rate è maggiore del 97%

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Gamma - Index

Il Gamma-index e’ uno strumento di validazione usato in radioterapia per valutare la concordanza tra diverse distribuzioni di dose, entro un criterio di analisi

Per ogni punto della mappa di dose in analisi, si valuta se nella distribuzione di riferimento esiste un punto entro una certa distanza (2mm), il cui valore di dose differisce entro una certa soglia (3%). Analisi condotta solo per i punti in cui la dose di riferimento supera una dose soglia (5% della dose massima)

CRITERIO: 2 mm, 3%, 5% dose soglia

Il minimo della funzione rappresenta il Gamma-Index (GI)

GI

GI ≤ 1, il punto soddisfa i criteri

FRED/FLUKA

FLUKA/RayStation

FRED/ RayStation

GI max = 0.68

Air Bone Brain

Pass rate = 100%

GI max = 3.75

Pass rate = 90.18%

GI > 1, indica una discrepanza

GI max = 4.33

Pass rate = 90.22%

Maggiori divergenze nello strato Air, che non e’ di interesse clinico, in quanto non costituisce un tessuto bersaglio né un organo a rischio

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Risultati

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Profilo di dose integrata lungo la profondita’ di penetrazione

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Water

Campo esteso

Air Bone Brain

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Ho eseguito una simulazione Monte Carlo con il software FRED (Fast PaRticle ThErapy Dose evaluator) per studiare l’interazione tra i VHEE e i tessuti.

FRED INPUT

1. Immagini diagnostiche del caso clinico (CT);

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​

​

• Prescrizione di dose del trattamento (Dgoal);

​

​

​

• Numero, energia dei fasci di radiazione e caratteristiche delle unità elementari che costituiscono ogni fascio.

​

​

45 Gy in 3 frazioni da 15 Gy l’una.

Attualmente non esiste un software per la determinazione dei punti di sparo ottimali dei fasci di elettroni. Per la simulazione dei diversi piani di trattamento ho scelto i punti di sparo insieme ai fisici medici del Campus Biomedico.

Simulazione Monte Carlo

Tecniche di delivery per la terapia con elettroni ad alta energia (VHEE): il caso del tumore al polmone

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18/03/2025

Confronto all beams per fraction con VMAT