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LM Bioingegneria · LM Matematica

Biomatematica

Dalle molecole al cuore: modelli matematici in fisiologia cellulare e dei sistemi

Prof. Luca F. Pavarino · Dipartimento di Matematica, Università degli Studi di Pavia

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Che cos'è la Biomatematica

Definizione

L'uso di modelli matematici, di analisi teorica e di simulazione numerica per comprendere, spiegare e prevedere fenomeni biologici, dalle molecole agli ecosistemi.

Detta anche biologia matematica; è alla base della biologia computazionale e dei sistemi.

Ecologia

dinamica di popolazioni

Epidemiologia

modelli SIR, epidemie

Genetica ed evoluzione

genetica di popolazione, filogenesi

Biologia dei sistemi

reti geniche e metaboliche

Neuroscienze

neuroni, reti neurali, cervello

Oncologia

crescita tumorale, terapie

Biomeccanica

tessuti, fluidi, circolazione

Fisiologia

cellule, organi, sistemi

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Il nostro campo: la fisiologia

Fisiologia matematica

il funzionamento di cellule, tessuti e organi descritto con equazioni

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Modelli cellulari del potenziale d'azione

membrana, canali ionici, eccitabilità: da Hodgkin–Huxley a FitzHugh–Nagumo

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Modelli cardiaci

cellule cardiache, tessuto e organo: Bidominio, Monodominio, aritmie

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Programma · fisiologia cellulare ed eccitabilità

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Reazioni biochimiche, legge di azione di massa. Cinetica enzimatica

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Omeostasi cellulare, membrane cellulari, diffusione e trasporto

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Potenziale di membrana, potenziale di Nernst

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Modelli di elettrodiffusione: equazioni di Poisson–Nernst–Planck, relazioni corrente-voltaggio

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Modello circuitale di membrana. Modelli di canale ionico, cinetica e subunità

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Eccitabilità cellulare: modello di Hodgkin–Huxley e analisi qualitativa

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Modello ridotto di FitzHugh–Nagumo

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Programma · propagazione e cuore

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Propagazione di fronti in sistemi eccitabili: equazione del cavo, fronti e impulsi viaggianti

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Cellule cardiache: modelli ionici dettagliati

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Aggregati cellulari e tessuto cardiaco: modelli Bidominio e Monodominio

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Elettrocardiologia computazionale: propagazione di fronti in più dimensioni, fenomeni di rientro, aritmie, fibrillazione

Esercitazioni Simulazione numerica dei modelli con MATLAB, XPPAUT e la libreria cardiaca openCARP: sviluppo e uso di codici per l'analisi quantitativa dei modelli biofisici e cardiaci.

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Perché il cuore

~19 milioni di decessi all'anno nel mondo (~ 33% del totale) per malattie cardiovascolari, prima causa di morte (OMS). Una parte rilevante è legata ad aritmie e morte cardiaca improvvisa.

Una piccola alterazione molecolare, per una mutazione o un farmaco, può diventare un'aritmia dell'intero organo.

Canale ionico

nanometri · frazioni di ms

Cellula

micrometri · potenziale d'azione

Tessuto

millimetri · fronti d'onda

Organo

~10 cm · ~100 ms di attivazione

ECG

segnale sulla superficie del corpo

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Dalla ricerca alla pratica clinica e regolatoria

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CiPA · FDA

Modelli ionici di cellule cardiache per valutare il rischio aritmico dei nuovi farmaci.

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In silico trials

Sperimentazioni su popolazioni virtuali di modelli, a complemento di quelle sperimentali e cliniche.

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Digital twin

Modelli personalizzati costruiti a partire da immagini e dati clinici del singolo paziente.

In laboratorio userete openCARP, una delle librerie impiegate nella ricerca internazionale in elettrofisiologia cardiaca.

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Un neurone, due tradizioni

Astrarre per calcolare

1943 · McCulloch e Pitts: somma pesata degli ingressi e soglia

1958 · Rosenblatt: il perceptron impara modificando i pesi

Oggi: reti neurali profonde (Deep Learning) e AI generativa

Descrivere per capire

1952 · Modello Hodgkin – Huxley (HH): correnti ioniche e conduttanze voltaggio-dipendenti

La soglia non è imposta: emerge dalla dinamica non lineare, e lo vedremo nel piano delle fasi di FitzHugh–Nagumo (FHN)

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Modello Hodgkin-Huxley

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equazioni differenziali per il potenziale d'azione nell'assone gigante del calamaro

5 papers on The J. of Physiology, 1952

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integrate numericamente a mano, con una calcolatrice meccanica, in diverse settimane

→

previsione della forma e della velocità dell'impulso, prima di conoscere i canali ionici

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Premio Nobel per la Medicina nel 1963

Potenziale d'azione simulato con il modello di Hodgkin–Huxley

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Reti neurali artificiali: ispirate al cervello,

non modelli del cervello

Le reti neurali artificiali prendono dal neurone biologico l'ispirazione, ma apprendono e funzionano in modi molto diversi da un sistema nervoso reale.

Rete neurale a L strati

σ: funzione di attivazione; W⁽ᵏ⁾, b⁽ᵏ⁾: pesi e bias dello strato k

Addestramento su N coppie ingresso-uscita

θ = {W⁽ᵏ⁾, b⁽ᵏ⁾}

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Reti spiking

unità che comunicano con impulsi, come i neuroni veri

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Circuiti neuromorfici

hardware che imita la dinamica di membrana

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Modelli elementari

integrate-and-fire e versioni ridotte di Hodgkin–Huxley, che studieremo nel corso

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In formule: una rete a L strati trasforma l'input x^(0) in una sequenza di stati x^(k), fino all'output x^(L). A ogni strato si applica una trasformazione affine, con la matrice dei pesi W^(k) e il vettore dei bias b^(k), seguita da una funzione di attivazione non lineare sigma, ad esempio una sigmoide o una ReLU. L'addestramento consiste nel minimizzare una funzione di costo su N coppie ingresso-uscita rispetto ai parametri theta, di solito con il gradiente stocastico. Notate che l'indice k qui conta gli strati, non il tempo: la rete è una funzione statica, a differenza di Hodgkin–Huxley. Curiosità per i matematici: nelle reti residue si scrive x^(k) = x^(k-1) + h sigma(W^(k) x^(k-1) + b^(k)), e ogni strato diventa un passo di Eulero esplicito per un'equazione differenziale ordinaria, con k che torna a fare da tempo discreto. Va detto con onestà: le reti neurali artificiali non sono modelli del cervello in senso stretto. Esistono però reti spiking e circuiti neuromorfici che usano come unità proprio i modelli che studieremo.

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L'AI torna alla fisiologia come strumento

Classificazione di ECG

reti addestrate a riconoscere aritmie e patologie dal segnale

Modelli surrogati

sostituiscono simulazioni costose con approssimazioni rapide

Stima dei parametri

calibrano un modello cardiaco sui dati del singolo paziente

Physics-informed NN

incorporano nella funzione di costo le EDP del corso, come Monodominio e Bidominio

L'AI funziona bene solo se chi la usa conosce a fondo il modello sottostante: variabili, grandezze conservate, comportamenti fisicamente plausibili.

Modelli basati su meccanismi e modelli appresi dai dati non sono in competizione: i risultati migliori nascono dalla loro combinazione.

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Un corso per due comunità

Bioingegneria

I modelli come strumenti di progetto e di analisi
Dal meccanismo fisiologico alle equazioni
Significato dei parametri e limiti di validità
Simulazioni affidabili per ricerca, industria e clinica

Matematica

Sistemi dinamici lenti-veloci, biforcazioni, eccitabilità
Reazione-diffusione, fronti, impulsi, spirali, caos
EDP degeneri: il modello Bidominio
Numerica stiff e multiscala, milioni di incognite, calcolo parallelo

Rigore nell'analisi per i bioingegneri, attenzione al significato fisiologico per i matematici.

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Il percorso: dalle molecole all'organo

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Molecole

Reazioni biochimiche, azione di massa, cinetica enzimatica

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Membrana

Omeostasi, diffusione e trasporto, Nernst, Poisson–Nernst–Planck

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Cellula eccitabile

Modello circuitale, canali ionici, Hodgkin–Huxley, FitzHugh–Nagumo

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Propagazione

Equazione del cavo, fronti e impulsi viaggianti

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Cuore

Modelli ionici cardiaci, Bidominio e Monodominio, rientro, aritmie, fibrillazione

Ogni tappa aggiunge una scala: tempo, spazio, poi molte cellule accoppiate.

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Il metodo: un ciclo, non una linea

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Osservazione fisiologica

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Formulazione del modello

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Analisi matematica

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Simulazione numerica

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Confronto e revisione

↺ si ricomincia dal passo 1

Piano delle fasi di FitzHugh–Nagumo: nullcline di v (rosso) e di w (verde), ciclo limite (scuro)

Strumenti delle esercitazioni

MATLAB · codici sviluppati durante il corso

XPPAUT · sistemi dinamici e biforcazioni

openCARP · simulazioni cardiache

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Organizzazione del corso

Esame

Prova scritta in laboratorio informatico
Circa quattro esercizi, teorici e pratici, con MATLAB, XPPAUT e i codici del corso
Appunti e libri ammessi; internet e strumenti di AI non ammessi
Orale integrativo su richiesta dello studente o del docente

Materiale e contatti

Sito del corso:

sites.google.com/unipv.it/lucafp/teaching/biomatematica

Testi: Keener, Sneyd, Mathematical Physiology, 2ª ed., Springer 2009; Colli Franzone, Pavarino, Scacchi, Mathematical Cardiac Electrophysiology, Springer 2014

Contatti: studio E32 · luca.pavarino@unipv.it · 0382 985643 · ricevimento su appuntamento

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Un buon modello non è quello che contiene tutti i dettagli, ma quello che contiene i dettagli giusti per rispondere a una domanda.

McCulloch e Pitts hanno semplificato il neurone per calcolare, Hodgkin e Huxley lo hanno descritto per capire. In questo corso impareremo a fare entrambe le cose, e a sapere quando serve l'una e quando l'altra.