TIẾP CẬN THỰC HÀNH�SỬ DỤNG THUỐC VẬN MẠCH�TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

BS.CK1. Dư Quốc Minh Quân

Khoa Hồi sức cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy

SỐC NHIỄM KHUẨN – CƠ CHẾ

Hypovolemia

Vasodilation

Diminished myocardial activity

Trong sốc nhiễm khuẩn, 3 cơ chế thường gặp đóng góp vào tình trạng sốc:

• Giảm tiền tải (thoát dịch vào mô kẽ, mất dịch vào khoang thứ 3 hoặc có kèm mất máu)
• Dãn mạch
• Ức chế co bóp cơ tim do nhiễm khuẩn

​

TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ

TÌM VÀ ĐIỀU TRỊ NGUYÊN NHÂN

1. Dịch truyền

2. Vận mạch

CÁC CÂU HỎI KHI BÁC SĨ DÙNG THUỐC VẬN MẠCH

THUỐC VẬN MẠCH

Vasopressor: hoạt hoá thụ thể

• Nor/Epi: α1, β1, β2
• Vasopressin: AVPR1a, AVPR1b, AVPR2
• Angiotensin II: AGTR1, AGTR2
• Dopamine: DA1, DA2

Có mối tương tác phức tạp trên trục nội tiết trong sepsis

Các tác dung bất lợi:

• ± Tăng thiếu máu cơ quan
• β1 : tăng đường huyết, tăng tần số tim, tăng rối loan nhịp
• β2: tăng lactate

LỰA CHỌN VẬN MẠCH – SSC 2021

Evans, L., et al. (2021). "Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021." Critical Care Medicine 49(11): e1063-e1143.

Dựa trên tổng hợp bằng chứng, NE vẫn là �thuốc vận mạch được khuyến cáo đầu tay

Lựa chọn khởi đầu

• Noradrenaline (NE): tác dụng lên α1, ít tác dụng lên β1
• Dopamine ? Anvi 2015 Phân tích gộp trên 11 RCT cho thấy khi so với Dopamine, NE có tỉ lệ tử vong và rối loan nhịp thấp hơn
• Adrenaline đầu tay ? Không cải thiện tử vong, tần suất rối loan nhịp vẫn cao, nguy cơ thiếu máu nuôi tang, tăng lactate

​

CƠ CHẾ CỦA NORADRENALINE LÊN SV VÀ CO

Hernández, G., Teboul, JL. & Bakker, J. Norepinephrine in septic shock. Intensive Care Med 45, 687–689 (2019)

THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU THUỐC VẬN MẠCH

Ma 2025: Phân tích gộp trên 11 NC, hơn 6000 bệnh nhân

​

​

Không có khác biệt đáng kể giữa nhóm dùng vasopressor sớm và trễ trong phân tích gộp 2 RCT + 3 quasi-experimental (OR = 0.66; 95% CI: 0.36–1.19; I² = 82%).

Nhược điểm của phân tích gộp: Các NC không thống nhất mốc thời gian cụ thể. Phân tích nhóm nhỏ:

• Khởi trị trong 1–3 giờ: giảm tử vong đáng kể (OR = 0.70; 95% CI: 0.60–0.82; I² = 0%).
• Khởi trị <1 giờ ("extremely early"): không có hiệu quả rõ (OR = 0.61; 95% CI: 0.20–1.89; I² = 91%).

LOẠI THUỐC VẬN MẠCH THỨ 2

KHI ĐÃ DÙNG NE MÀ MAP CHƯA ĐẠT MỤC TIÊU ?

Teja, B., et al. (2023). "How We Escalate Vasopressor and Corticosteroid Therapy in Patients With Septic Shock." CHEST 163(3): 567-574.

• Mục tiêu: Đạt MAP ≥ 65
• Thông thường khởi đầu NE và tăng dần để đạt mục tiêu
• Khi MAP chưa đạt mục tiêu dù liều NE đã > 0,1 µg/kg/phút => luôn tìm và đánh giá yếu tố đóng góp vào tình trạng sốc hiện tại

Cơ chế gây sốc mới xuất hiện hoặc chưa giải quyết được ?

MAP đo đạc chưa chính xác từ HAXL ?

Có toan chuyển hóa làm giảm tác dụng của vận mạch ?

Tác động dãn mạnh quá mức từ NO ?

Đánh giá nguyên nhân và cơ chế

Tăng liều NE

Hay thêm thuốc thứ 2 ?

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG CƠ TIM TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

L'Heureux M, et al. Sepsis-Induced Cardiomyopathy: a Comprehensive Review. Curr Cardiol Rep. May 6 2020;22(5):35

Shvilkina T, Shapiro N. Sepsis-Induced myocardial dysfunction: heterogeneity of functional effects and clinical significance. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1200441

LỰA CHỌN THƯỜNG DÙNG KHI CÓ GIẢM CO BÓP LV

• Siêu âm tại giường sớm và lặp lại : Nhanh chóng phát hiện các rối loạn chức năng cơ tim
• Dobutamine hiện vẫn là inotrope thường được sử dụng nhất

KHI NÀO NÊN BẮT ĐẦU VẬN MẠCH THỨ 2

• Tăng liều Noradre để đạt mục tiêu HA trung bình
• Trong các NC, sốc kháng trị liều NE > 0,5 µg/kg/phút
• NE > 1 µg/kg/phút => tỉ lệ tử vong tăng khá cao
• VANISH: liều NE 0,25 – 0,5 µg/kg/phút = thêm vasopressin
• Catecholamine sparing
• Phối hợp sớm = giảm liều NE, giảm các tác dụng bất lợi có liên quan
• Cải thiện thời gian hồi phục sốc ?
• Cải thiện các kết cục của bệnh nhân ?

​

Sacha GL, et al. Association of catecholamine dose, lactate, and shock duration at vasopressin initiation with mortality in patients with septic shock. Crit Care Med. 2022;50(4):614-623.

LỢI ÍCH CỦA CATECHOLAMINE SPARING

Zhong, L., et al. (2020). "Non-catecholamine vasopressors in the treatment of adult patients with septic shock—evidence from meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials." Journal of Intensive Care 8(1): 83.

Phân tích gộp: So sánh nhóm phối hợp vận mạch Non-catecholamine + NE so với NE đơn thuần: có tác động lên giảm tỉ lệ tử vong 28-ngày

TÁC ĐỘNG CỦA VASOPRESSIN VÀ CÁC ĐP

García-Álvarez, R. and R. Arboleda-Salazar (2023). "Vasopressin in Sepsis and Other Shock States: State of the Art." J Pers Med 13(11).

TÁC ĐỘNG THỰC NGHIỆM CỦA VASOPRESSIN

• Hypodynamic model: gây giảm CO và tăng thiếu máu cơ tim
• Hyperdynamic model:
• Liều cao > 0,15 UI/phút: giảm CO, giảm tưới máu cơ quan theo vùng
• Liều thấp < 0,1 UI/phút: HATB cải thiện, không có tác động đáng kể đến hệ tuần hoàn (CO không giảm, TroI không tăng)
• Tác động lên tưới máu thận
• Làm co tiểu động mạch đi nhiều hơn tiểu động mạch đến

• Tác động lên giường mạch máu tạng: bằng chứng còn tranh cãi
• Một số NC chỉ ra rằng terlipressin không làm gia tăng biến cố giảm tưới máu ruột (Asfar 2003, Asfar 2005)
• Markikainen 2003: Liều cao vasopressin có thể gây giảm tưới máu tạng và tăng lactate máu
• Giảm tưới máu da niêm
• Tổn thương thiếu máu tại da gặp ở 1/3 trường hợp bệnh nhân
• Nhiều yếu tố nguy cơ có liên quan

​

Mehta, S., et al. (2013). "Cardiac ischemia in patients with septic shock randomized to vasopressin or norepinephrine." Crit Care 17(3): R117.

Demiselle, J., et al. (2020). "Vasopressin and its analogues in shock states: a review." Annals of Intensive Care 10(1): 9.

Edwards RM, et al. Am J Physiol. 1989;256(2 Pt 2):F274–8.

Dünser MW, et al.. Crit Care Med. 2003; 31(5):1394–8.

VASST STUDY

RCT, mù đôi, 778 bệnh nhân người lớn, sốc nhiễm khuẩn, sử dụng liều noradrenaline ≥ 5 µg/phút

Can thiệp:

• Vasopressin liều 0,01 – 0,03 U/phút
• Noradrenaline (5 – 15 µg/phút)

Vận mạch được điều chỉnh để đạt mục tiêu HA

• Không có khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ tử vòng chung
• Ở nhóm không nặng (Nor < 15 µg/phút), tử vong 90 ngày thấp hơn có ý nghĩa thống kê
• Không báo cáo về tác dụng bất lợi của vasopressin

Russell, J. A., et al. (2008). "Vasopressin versus Norepinephrine Infusion in Patients with Septic Shock." New England Journal of Medicine 358(9): 877-887.

VANISH STUDY

Kết quả:

• Không có khác biệt về kết cục chính lẫn các kết cục phụ
• Các biến cố bất lợi như thiếu máu nuôi chi đoạn xa

• RCT thiết kế 2x2, bệnh nhân SNK cần dùng vận mạch dù đã bù đủ dịch
• Can thiệp sớm trong 6 giờ đầu
• So sánh 4 can thiệp: Vasopressin đơn thuần, Vasopressin + hydrocortisone, NE + hydrocortison và NE đơn thuần

Gordon, A. C., et al. (2016). "Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial." JAMA 316(5): 509-518.

VASST và VANISH: cho thấy việc sử dụng vasopressin mặc dù không cải thiện tử vong nhưng không kèm theo tác dụng bất lợi và quan trọng là giảm được liều catecholamin

SO SÁNH TÁC DỤNG BẤT LỢI CỦA NE VÀ VASOPRESSIN

Nagendran 2019: Phân tích gộp 4 nghiên cứu (VASST, VANISH, VANISH II, Dunser et al.) 1453 bệnh nhân

Vasopressin không ảnh hưởng đến biến cố bất lợi nói chung, RR = 1,02 (0.82 – 1.26). Trong đó:

• Tần suất rối loạn nhịp thấp hơn có ý nghĩa so với NE
• Tần suất thiếu máu nuôi chi đoạn xa cao hơn

Nagendran, M., et al. (2019). "Vasopressin in septic shock: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials." Intensive Care Med 45(6): 844-855

TERLIPRESSIN CÓ XU HƯỚNG GÂY TÁC DỤNG BẤT LỢI CAO ĐÁNG KỂ

• Liu 2018: RCT trên 617 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn
• Terlipressin 20 – 160 µg/h đến liều tối đa 4mg/ngày
• Noradrenaline 4 – 30 µg/phút
• Không khác biệt về tỉ lệ tử vong cũng như cải thiện điểm SOFA
• Terlipressin gây tác dụng bất lợi nhiều hơn đáng kể, xuất hiện ở 1/3 bệnh nhân

Liu, Z. M., et al. (2018). "Terlipressin versus norepinephrine as infusion in patients with septic shock: a multicentre, randomised, double-blinded trial." Intensive Care Med 44(11): 1816-1825.

PHỐI HỢP THÊM ADRENALINE

• Adrenaline: tác động lên thụ thể α1 và β
• Thêm Adrenaline vào Noradrenaline đang duy trì hiện tại
• Tăng tác dụng lên α1 : Không tạo thêm nhiều tác động co mạch
• Tác động β lên tim
• Tăng nguy cơ xuất hiện rối loan nhịp
• Belletti 2017: Meta-analysis cho thấy thêm Adrenaline không tốt hơn thêm Vasopressin trong giảm tỉ lệ tử vong
• Có thể có lợi trong trường hợp có rối loan chức năng cơ tim trong sốc nhiễm khuẩn

Belletti, A., et al. (2017). "The effect of vasoactive drugs on mortality in patients with severe sepsis and septic shock. A network meta-analysis of randomized trials." J Crit Care 37: 91-98.

Leone, M., et al. (2023). "Multimodal strategy to counteract vasodilation in septic shock." Anaesth Crit Care Pain Med 42(3): 101193

LỰA CHỌN VẬN MẠCH – SSC 2021

Evans, L., et al. (2021). "Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021." Critical Care Medicine 49(11): e1063-e1143.

Làm gì khi chức năng tim không giảm và đã bù đủ dịch mà vẫn chưa đạt mục tiêu MAP ?

THỜI ĐIỂM THUỐC VẬN MẠCH THỨ 2

THỜI GIAN KHI PHỐI HỢP VẬN MẠCH

• Rydz 2022: Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đa trung tâm (OSUWMC, UCH, UUH)
• Bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn được điều trị bằng NE, bổ sung VP trong vòng 48 giờ đầu sau khởi phát sốc

• Kết cục chính: Tỉ lệ BN có tăng điểm SOFA ≥ 3 hoặc tử vong nội viện do mọi nguyên nhân

Rydz, A. C., et al. (2022). "EARLY INITIATION OF VASOPRESSIN REDUCES ORGAN FAILURE AND MORTALITY IN SEPTIC SHOCK." Shock 58(4): 269-274.

Thời gian từ lúc dùng Nor đến lúc thêm Vasopressin càng ngắn, xác suất kết cục chính càng thấp

Phối hợp Vasopressin ở liều Nor thấp có xác suất kết cục chính thấp hơn so với liều cao

Rydz, A. C., et al. (2022). "EARLY INITIATION OF VASOPRESSIN REDUCES ORGAN FAILURE AND MORTALITY IN SEPTIC SHOCK." Shock 58(4): 269-274.

TIÊN ĐOÁN ĐÁP ỨNG VỚI VASOPRESSIN

• VALOR 2022: Nghiên cứu trên 92 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, sử dụng Noradrenaline liều ≥ 0,2 µg/kg/phút
• Sử dụng Vasopressin liều tải + duy trì
• Liều Vasopressin tải 1UI bolus, sau đó duy trì tốc độ 1UI/h
• Responder: ΔMAP ≥ 22mmHg
• Biến kết cục chính ΔCAI 6h

Catecholamine index = dopamine + dobutamine + (Adrenaline + Noradrenaline) x 100 (µg/kg/phút)

• Bệnh nhân được theo dõi huyết động xâm lấn, phân tích sóng mạch với monitor ProAQT

Nakamura, K., et al. (2023). "The Vasopressin Loading for Refractory septic shock (VALOR) study: a prospective observational study." Critical Care 27(1): 294.

Nakamura, K., et al. (2023). "The Vasopressin Loading for Refractory septic shock (VALOR) study: a prospective observational study." Critical Care 27(1): 294.

• Ở nhóm có đáp ứng với Vasopressin, ΔCAI thay đổi nhanh kể cả ở các mốc thời gian 2h, 4h và 6h (kết cục chính)
• Tỉ lệ tử vong ở nhóm đáp ứng thấp hơn (chưa rõ rệt)
• Nhóm có đáp ứng giảm được thể tích dịch truyền

​

Như vậy

• Liều tải VP có thể giúp phân định bệnh nhân có hay không đáp ứng với vasopressin
• Mang lại lợi ích nhất định khi kết hợp

VASOPRESSIN SỚM CÓ KÈM THEO LỢI ÍCH NHẤT ĐỊNH

Xu, J., et al. (2023). "Timing of vasopressin initiation and mortality in patients with septic shock: analysis of the MIMIC-III and MIMIC-IV databases." BMC Infect Dis 23(1): 199

• Xu 2023: Hồi cứu dựa trên CSDL MIMIC-III và MIMIC-IV
• Phân nhóm liều NE thấp hay cao > 0,25 µg/kg/phút
• Ở nhóm liều NE đã cao, tỉ lệ tử vong 28 ngày cao hơn đáng kể. Số ngày không CRRT, số ngày không thở máy cũng cao hơn

MACHINE LEARNING VỀ THỜI ĐIỂM DÙNG VASOPRESSIN

Nghiên cứu quan sát hồi cứu, sử dụng học tăng cường (reinforcement learning - RL) để đề xuất chiến lược khởi đầu vasopressin tối ưu.

Cohort phát triển mô hình (derivation):

• Dữ liệu từ 5 bệnh viện ở California (UCSF) giai đoạn 2012–2023, gồm 3608 bệnh nhân.

Các cohort xác thực (validation):

• Dữ liệu từ 3 nguồn lớn tại Mỹ:
• MIMIC-IV (n = 3056)
• eICU-CRD (n = 910)
• UPMC (n = 6251)
• Tổng cộng 10.217 bệnh nhân trong các tập xác thực.

Hành vi thực tế của bác sĩ lâm sàng

• Vasopressin được khởi ở 31% BN.
• Thời điểm khởi trung vị: 5 giờ sau sốc (IQR 1–14).
• NE dose tại thời điểm khởi: 0.37 μg/kg/min
• SOFA tại thời điểm khởi: 9 (IQR 6–12)
• Lactate: 3.6 mmol/L

Hành vi được đề xuất bởi mô hình

• Thời điểm khởi trung vị: 4 giờ sau sốc (IQR 1–8)
• NE dose tại thời điểm khởi: 0.20 μg/kg/min
• SOFA: 7 (IQR 5–10)
• Lactate: 2.5 mmol/L

Bệnh nhân được điều trị theo đúng mô hình đề xuất có tỷ lệ tử vong thấp hơn đáng kể (OR hiệu chỉnh = 0.81, 95% CI: 0.73–0.91).

Giảm nhu cầu lọc máu (OR = 0.47), nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến nhu cầu thở máy.

CÁC THUỐC KHÁC ĐANG ĐƯỢC NGHIÊN CỨU

METHYLENE BLUE TRONG SỐC DÃN MẠCH

Arias-Ortiz, J. and J.-L. Vincent (2024). "Administration of methylene blue in septic shock: pros and cons." Critical Care 28(1): 46.

PHÂN TÍCH GỘP MỚI NHẤT VỀ LỢI ÍCH

Pruna, A., et al. (2024). "Methylene Blue Reduces Mortality in Critically Ill and Perioperative Patients: A Meta-Analysis of Randomized Trials." J Cardiothorac Vasc Anesth 38(1): 268-274.

Tác động lên tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn

Tác động lên huyết áp trung bình (NC có ghi nhận)

• Pruna 2024: Phân tích gộp 11 nghiên cứu về MB trên các bệnh nhân nặng
• Tác động chung trên tỉ lệ tử vong được quan sát thấy cả ở bệnh nhân Sốc NK lẫn sau PT tim
• Có tác động cải thiện HATB so với nhóm chứng, nhưng không kèm tăng CO

ANGIOTENSIN II

Human synthetic Ang II (Giapreza, La Jolla Pharmaceutical, San Diego, CA, USA) has been approved by US FDA in 2017 and EMA in 2019

​

ATHOS-3

• Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phase 3 của Angiotensin II trong điều trị sốc dãn mạch
• Đối tượng: Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, sốc dãn mạch đã được bù dịch tối thiểu 25 mL/Kg trong 24 giờ trước đó và hiện cần dùng vận mạch liều cao.
• Định nghĩa sốc dãn mạch trong nghiên cứu: bệnh nhân phải có CI > 2,3 L/min/m2, ScvO2 ≥ 70%, CVP ≥ 8 mmHg, MAP dao động trong mức 55 – 70 mmHg.
• Liều vận mạch cao: ≥ 0,2 μg/kg/min Noradrenaline hoặc tương đương, kéo dài tối thiểu 6 giờ và không quá 48 giờ
• Can thiệp:
• Angiotensin II: 20 ng/kg/min trong 3 giờ đầu, điều chỉnh theo liều huyết áp, giữ nguyên liều các thuốc vận mạch khác trừ tr hợp bất khả kháng vì lý do an toàn. Sau 3 giờ, liều Angiotensin II điều chỉnh trong khoảng 1,25 – 40 ng/kg/min, phối hợp với các thuốc vận mạch khác để đạt mục tiêu HA

• Sử dụng Ang II giúp đạt được kết cục chính: ở thời điểm sau 3 giờ, MAP ≥ 75 mmHg hoặc tăng ≥ 10% so với mức nền
• Sự giảm liều vận mạch được duy trì kéo dài đến 48 giờ
• Chưa thể hiện tác động lên tỉ lệ tử vong

MỘT SỐ VẤN ĐỀ LIÊN QUAN ĐẾN ANG II

• Dược động
• Đã có chế phẩm Ang II tổng hợp truyền tĩnh mạch
• Thời gian bán hủy: 30s trong tuần hoàn, 30 phút trong mô
• Chuyển hóa thành Ang III (vận mạch yếu hơn) và Ang (1-7) có thể gây dãn mạch
• Tác động dược lực
• Truyền Ang II tăng HA thông qua cơ chế co mạch ngoại biên trực tiếp, giữ muối nước thông qua tăng tổng hợp aldosterone và phóng thích vasopressin
• Ang II tăng được thể tích nước tiểu và độ thanh thải Cre mà không ảnh hưởng đến công năng thận
• Biến cố an toàn
• Các tác dụng bất lợi: tăng huyết áp thoáng qua , huyết khối tĩnh mạch, sản, nhiễm nấm và nhịp nhanh
• Do tần suất thuyên tắc huyết khối cao => cần tăng cường dự phòng huyết khối
• Chưa có sẵn tại một số nơi và giá thành cao

CHIẾN LƯỢC LÊN THANG TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

Teja, B., et al. (2023). "How We Escalate Vasopressor and Corticosteroid Therapy in Patients With Septic Shock." CHEST 163(3): 567-574.

CÂU HỎI VỀ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TRONG TƯƠNG LAI

De Backer, D., et al. (2024). "Surviving Sepsis Campaign Research Priorities 2023." Crit Care Med 52(2): 268-296.

Chiến lược thuốc vận mạch cá thế hóa, theo từng giai đoạn �vẫn là mục tiêu nghiên cứu chính trong tương lai

TỔNG KẾT

• Khởi trị thuốc vận mạch sớm nhưng không quá sớm, nhất là khi chưa bù dịch
• Đa mô thức thuốc vận mạch nhắm vào mục tiêu ổn định huyết động nhanh, sớm đạt mục tiêu MAP
• Catecholamin-sparing: giảm lượng Catecholamin cần dùng, giảm tác dụng bất lợi có liên quan, có thể có lợi trên kết cục tử vong
• Lựa chọn hàng 2
• Vasopressin: dựa trên cơ sở sinh lý, khoảng liều hẹp, không gia giảm liều, ít tác dụng phụ lên tim ở liều thấp, nguy cơ thiếu máu nuôi chi đoạn xa
• Adrenaline: sử dụng khi có kèm giảm sức co bóp cơ tim, nguy cơ rối loạn nhịp thấp hoặc tác dụng bất lợi của vasopressin là đáng kể
• Có biện pháp đánh giá chức năng tim sớm trên bệnh nhân SNK để phối hợp tăng co bóp cơ tim

XIN CẢM ƠN