1 of 33

Hiệu chỉnh liều vancomycin trong lọc máu liên tục thông qua TDM

Nguyễn Hoàng Anh (B)

Trung tâm DI&ADR Quốc gia

2 of 33

Bệnh nhân nữ 93 tuổi, VV: viêm tụy cấp, sốc NK, suy đa tang. TS: sỏi mật.

Cấy dịch mật: Escherichia coli (ESBL +) and Enterococcus faecium

Chen, J., et al (2021) Frontiers in pharmacology, 12, 763575

Case lâm sàng

Phương pháp đầu tiên là truyền liên tục vancomycin. Truyền liên tục có nghĩa là chúng ta đưa vancomycin vào người bệnh nhân với tốc độ chậm chưng kéo dài suốt cả ngày. Vancomycin may mắn có ưu điểm là kháng sinh khá bền vững, do đó có thể giữ ổn định ở nhiệt độ phòng giúp việc truyền liên tục được thuận lợi.

Khi truyền liên tục thì nồng độ thuốc sẽ được giữ ở trạng thái ổn định, thể hiện ở đường nằm ngang như trong hình

Như vậy, việc tính AUC sẽ rất đơn giản vì lúc này AUC bằng với diện tích hình chữ nhật này, để tính AUC chúng ta chỉ cần lấy nồng độ vanco nhân với 24h.

Cũng chính nhờ nồng độ thuốc đc giữ ổn định, việc lấy mẫu vancomycin có thể thực hiện vào bất kỳ thời điểm nào, thuận tiện hơn cho thực hành lâm sàng rất nhiều. chỉ có lưu ý là không lấy mẫu tại vị trí ven truyền.

Việc truyền liên tục còn có ưu điểm là phù hợp với các bệnh nhân có đặc điểm dược động học biến thiên, huyết động không ổn định. Giúp dễ biện giải kết quả và hiệu chỉnh liều hơn so với phươn pháp truyền ngắt quãng

3 of 33

DUNG

NỘI

1. Thải trừ vancomycin qua CRRT

2. Chế độ liều vancomycin trong CRRT

3. Nguyên tắc hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua TDM

4 of 33

1. Thải trừ vancomycin qua CRRT

5 of 33

Là một kĩ thuật quan trọng thường dùng trong ICU với mục đích ban đầu để thay thế thận
Thường diễn ra trong 24h

Chỉ định:

"Do thận": Bn tổn thương thận cấp có:

Thừa dịch
Rối loạn điện giải
Rối loạn kiềm toan

"Không do thận": Loại trừ cytokin trong các bệnh lý:

Sepsis, sốc nhiễm khuẩn
ARDS
Suy gan cấp
Viêm tụy cấp

Liệu pháp thay thế thận liên tục hay lọc máu liên tục (CRRT):

6 of 33

Thiết lập CRRT - vòng tuần hoàn ngoài cơ thể

Cơ chế thải trừ chất tan

7 of 33

Cơ chế thải trừ nước và chất tan

Đối lưu có thể thải trừ hiệu quả các thuốc có trọng lượng phân tử lớn hơn nhiều so với khuếch tán
Với cùng áp lực xuyên màng, thanh thải của các thuốc tỷ lệ nghịch kích thước phân tử

Các yếu tố thuộc về CRRT

8 of 33

Các yếu tố thuộc về CRRT:

Loại CRRT:

CVVH: Thải trừ chất tan theo cơ chế đối lưu, hiệu quả thải trừ chất tan không phụ thuộc kích thước phân tử, thải trừ hiệu quả các thuốc có kích thước < kích thước lỗ lọc.

CVVHDF: Kết hợp cơ chế thải trừ chất tan đối lưu + khuếch tán, hiệu quả thải trừ cao hơn CVVH có cùng tốc độ dịch thay thế.

Fiore M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021;17(5):543-554.

9 of 33

Tốc độ dòng máu:

Tốc độ dòng máu thường dùng trong lâm sàng ít có ảnh hưởng tới thanh thải của thuốc.

Tốc độ dịch (dịch thay thế, dịch thẩm tách, dịch thải):

Nhìn chung tốc độ dịch thải càng cao thì thải trừ thuốc càng nhiều

Là yếu tố chính dùng để hiệu chỉnh liều trong CRRT

Covajes et al (2013), Continuous infusion of vancomycin in septic patients receiving continuous renal replacement therapy , IJAA

10 of 33

Màng lọc: màng low-flux

Màng tự nhiên, kích thước lỗ lọc nhỏ, thế hệ cũ (Màng cuprophane, màng polycarbonate)
Thải trừ hiệu quả các chất có trọng lượng phân tử nhỏ

Màng lọc: màng high-flux (màng high-cut off)

Màng tổng hợp, kích thước lỗ lọc lớn, thế hệ mới (M100, Oxiris, AV600s)
Thải trừ hiệu quả các chất có trọng lượng phân tử nhỏ và trung bình
Các màng lọc thế hệ mới có đặc tính hấp phụ (AN69ST, AN69/polyethylenimin)
Đóng vai trò quan trọng trong thải trừ các chất trọng lượng phân tử trung bình (cytokin, colistin)
Ngưỡng cut-off của các màng lọc hiện đại khoảng 60kDa

Kích thước lỗ lọc

11 of 33

Hấp phụ vancomycin ở màng PEI-PAN (AN69ST)

Hấp phụ vancomycin ở màng CytoSorb

(cần bổ sung 500mg truyền trong 2h khi vào lọc)

Scharf et al. Annals of Intensive Care (2022) 12:44

Hấp phụ thuốc trên màng

12 of 33

Tỷ lệ pha loãng trước và sau màng:

Pha loãng trước màng (Dịch thay thế trước màng): hiệu quả thải trừ chất tan thấp, tuổi thọ màng được kéo dài do màng khó bị đông hơn.

Pha loãng sau màng (Dịch thay thế sau màng): hiệu quả thải trừ chất tan cao, tuổi thọ màng thấp do màng dễ bị đông.

Thực tế hay sử dụng tỷ lệ hòa loãng trước/sau màng là 50/50, 30/70 hoặc 70/30 để kéo dài tuổi thọ quả lọc và đảm bảo hiệu quả thải trừ.

13 of 33

Thể tích phân bố (Vd):

Các thuốc thân nước, Vd nhỏ (<1 L/kg), thải trừ chủ yếu qua thận bị thải trừ đáng kể qua CRRT: Beta-lactam; Aminoglycosid; Glycopeptid; Polymyxin

Trọng lượng phân tử

Ảnh hưởng chủ yếu đến cơ chế thải trừ khuếch tán
Các thuốc có trọng lượng phân tử <1000 Da (đa số các kháng sinh sử dụng trong lâm sàng) bị thải trừ hiệu quả thông qua khuếch tán
Các thuốc có TLPT >1000 Da (colistin, vancomycin) bị thải trừ chủ yếu thông qua đối lưu
Tuy nhiên các màng lọc mới có thể thải trừ đáng kể các thuốc TLPT trung bình thông qua đối lưu

Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do (f)

Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới qua được màng lọc
f càng cao thuốc bị thải trừ càng nhiều
Trong cơ chế thải trừ đối lưu có thể coi Sc = f

Các yếu tố thuộc về thuốc

14 of 33

Thanh thải qua lọc

> 25% => cần phải hiệu chỉnh liều

Phần lớn các kháng sinh có phân tử lượng nhò, thài trừ nhiều qua thận, thể tích phân bố nhò. Do đó có nguy cơ cao thải trừ qua lọc máu.

Các thuốc thải trừ nhiều qua gan cũng ít bị ành hưởng qua lọc máu. Ví dụ ceftriaxone, tigecycline, rifampicin, moxifloxacin, linezolid, voriconazol, itraconazole....

Các thuốc có thể tích phân bố lớn thường bị thải trừ ít qua lọc. Ví dụ amphotericin B, ciprofloxacin, voriconazol...

15 of 33

Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố (Vd):

Tình trạng quá tải dịch, thở máy, đặt dẫn lưu, dùng thuốc vận mạch, sepsis, septic shock.

Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ của thuốc (CL):

Chức năng thận tồn dư rất biến đổi ở các bệnh nhân CRRT
Có thể xác định thông qua: CLcr theo CG dựa trên Scr trước lọc hoặc thu nước tiểu trong khoảng thời gian xác định để tính CLcr niệu

Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

16 of 33

2. Chế độ liều vancomycin trong CRRT

17 of 33

LD = C x Vd

Tính thanh thải CRRT

Tổng thanh thải (CLtot) = CLcrrt + CLtồn dư + CLngoài thận

Đích PK?

Tính T/2 = 0,693 x Vd/CLtot

Tính thời gian để đạt nồng độ trough đích

Dùng liều lặp lại

Tính nồng độ trung bình đích = AUC/24

Tính khoảng đưa liều = Liều/(C x CLtot)

Dùng liều lặp lại

Tốc độ thải trừ =

C x CLtot

Tốc độ truyền duy trì = tốc độ thải trừ

Cmax/MIC

Cmax/MIC và AUC/MIC

T>MIC

Chiến lược lựa chọn liều dùng trong lọc máu liên tục

A.A. Udy, J.A. Roberts, J. Lipman (2018) Antibiotic Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic�Considerations in the Critically Ill. Springer Nature

18 of 33

Liều nạp: phụ thuộc vào Vd, CRRT không làm ảnh hưởng đến Vd

Liều duy trì: phụ thuộc vào tổng độ thanh thải (CL_T)

CL_T = CL_R (CL thận tồn dư) + CL_CRRT (CL do CRRT)

CL_R: Xác định thông qua thu nước tiểu hoặc dựa vào S_Cr trước lọc để tính theo CG
CL_CRRT: Xác định thông qua:

SC, SA: lấy trong y văn
Có thể coi SC = f
Q_E, Q_R, Q_b, Q_Uf lấy từ máy lọc máu

Pistolesi et al (2019), A Guide to Understanding Antimicrobial Drug Dosing in Critically Ill Patients on Renal Replacement Therapy, AAC

19 of 33

Khuyến cáo hiệu chỉnh liều kháng sinh trong CRRT:

Mode lọc	Mức liều	TLTK
CRRT	10-15 mg/kg q24-48h (II hoặc CI)	1, 4
	7.5-10 mg/kg q12h	3
	500-750 mg q12h	2
CVVH	500-650 mg q12h	6
CVVH	500-750 mg q12h	5
CVVHD	1.25–1.5 g q24h LD 1.5 g; MD 1–1.5 g IV q24 h (42–62 mg/h)	7
CVVHD	500mg q8h	6
CVVHDF	500 mg (7.5–10 mg/kg) q24h	8
CVVHDF	500 mg (7.5-10 mg/kg) q24h	6

Abdul-Aziz Mohd H., et al. (2020), Intensive Care Medicine, 46(6), pp. 1127-1153
Hoff B. M., et al. (2020), Ann Pharmacother, 54(1), pp. 43-55.
Sanford Guide (2022)
Pistolesi Valentina, et al. (2019), Antimicrob Agents Chemother; 63:e00583-19

Fiore M., et al. (2021), Expert Opin Drug Metab Toxicol, 17(5), pp. 543-554
Li Lu, et al. (2020), Front. Pharmacol. 11:786
Van de Vijsel, et al, (2010), Can J Hosp Pharm;63(3):196–206
Matsumoto K, et al. J Infect Chemother. 2013;19(3):365-380

20 of 33

Ưu điểm và hạn chế của phương pháp xác định CL_T:

Đơn giản, giúp xác định liều nhanh chóng trong thực hành lâm sàng
Không tính đến thay đổi của thanh thải ngoài thận
Sc, SA không giống nhau giữa các nghiên cứu
f rất dao động giữa các bệnh nhân
Giả thiết CRRT diễn ra liên tục và ổn định

Biện pháp khắc phục:

Nên tham khảo các nghiên cứu có đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm lọc máu tương tự với thực hành
Hiệu chỉnh liều tương ứng khi chức năng thận và thông số lọc máu thay đổi
Kết hợp với TDM đối với những thuốc có thể TDM: vancomycin, amikacin
Triển khai các nghiên cứu trên bệnh nhân thực tế

21 of 33

3. Theo dõi nồng độ và hiệu chỉnh liều vancomycin trong CRRT

22 of 33

Truyền ngắt quãng đo nồng độ 2 thời điểm

Định lượng 2 nồng độ vancomycin
Ước tính Ke, Vd theo công thức dược động học bậc 1
Tính toán AUC và hiệu chỉnh liều (nếu cần)

Manjunath P. Pai. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 50–57

Ưu tiên:

Cpeak: 1-2 giờ sau kết thúc truyền
Ctrough: trước khi truyền liều tiếp theo

Lưu ý:

Xây dựng công cụ hỗ trợ tính toán
Thời điểm dùng thuốc và định lượng không cần chính xác mà cần ghi nhận thời gian 1 cách chính xác
Không phù hợp với bệnh nhân lọc máu, suy thận cấp.

Một phương pháp sử dụng vancomycin phổ biến hơn tại các bệnh viện là truyền ngắt quãng vancomycin với khoảng đưa liều thường là mỗi 12 hoặc 24 giờ ở người lớn và 6 -8 giờ ở trẻ em. Khi đó đường cong nồng độ của vancomycin có thể được biểu diễn như sau:

AUC của vanco trong trường hợp này bằng tổng diện tích ở dươi đường cong, tuy nhiên việc tính toán chính xác giá trị này cần phải lấy nhiều mẫu và ko phù hợp với thực hành.

Các nhà nghiên cứu đã đề xuất phương án ước tính AUC bằng cách lấy 2 điểm nồng độ và ước tính Ke, Vd và AUC theo các công thức PK bậc 1, chính là tính toan diện tích 2 hình thang này, do đó có tác giả sẽ gọi pp này là pp hình thang

Sau khi xác định được AUC, việc tính toán liều mới được thực hiện theo quy tắc tam suất

23 of 33

Bệnh nhân nữ 93 tuổi, VV: viêm tụy cấp, sốc NK, suy đa tang. TS: sỏi mật.

Cấy dịch mật: Escherichia coli (ESBL +) and Enterococcus faecium

Chen, J., et al (2021) Frontiers in pharmacology, 12, 763575

Case lâm sàng

Phương pháp đầu tiên là truyền liên tục vancomycin. Truyền liên tục có nghĩa là chúng ta đưa vancomycin vào người bệnh nhân với tốc độ chậm chưng kéo dài suốt cả ngày. Vancomycin may mắn có ưu điểm là kháng sinh khá bền vững, do đó có thể giữ ổn định ở nhiệt độ phòng giúp việc truyền liên tục được thuận lợi.

Khi truyền liên tục thì nồng độ thuốc sẽ được giữ ở trạng thái ổn định, thể hiện ở đường nằm ngang như trong hình

Như vậy, việc tính AUC sẽ rất đơn giản vì lúc này AUC bằng với diện tích hình chữ nhật này, để tính AUC chúng ta chỉ cần lấy nồng độ vanco nhân với 24h.

Cũng chính nhờ nồng độ thuốc đc giữ ổn định, việc lấy mẫu vancomycin có thể thực hiện vào bất kỳ thời điểm nào, thuận tiện hơn cho thực hành lâm sàng rất nhiều. chỉ có lưu ý là không lấy mẫu tại vị trí ven truyền.

Việc truyền liên tục còn có ưu điểm là phù hợp với các bệnh nhân có đặc điểm dược động học biến thiên, huyết động không ổn định. Giúp dễ biện giải kết quả và hiệu chỉnh liều hơn so với phươn pháp truyền ngắt quãng

24 of 33

Truyền liên tục vancomycin

Css

24h

AUC_24h

Ưu điểm:

Tính AUC rất đơn giản: �AUC_24h = nồng độ x 24 giờ
Phù hợp với bệnh nhân có huyết động không ổn định, đặc điểm dược động học biến thiên
Thời gian để đạt nồng độ đích ngắn hơn & ổn định hơn
Thuận lợi trong việc lấy mẫu định lượng

Hiệu quả điều trị: Tương đương với truyền ngắt quãng

Cataldo et al. J Antimicrob Chemother. 2012; 67: 17–24

Jing-jing Hao et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2016; 47: 28–35

Hanrahan T et al Int J Antimicrob Agents. 2015 Sep;46(3):249-53

Độc tính thận: xu hướng thấp hơn nhưng không đáng kể

Phương pháp đầu tiên là truyền liên tục vancomycin. Truyền liên tục có nghĩa là chúng ta đưa vancomycin vào người bệnh nhân với tốc độ chậm chưng kéo dài suốt cả ngày. Vancomycin may mắn có ưu điểm là kháng sinh khá bền vững, do đó có thể giữ ổn định ở nhiệt độ phòng giúp việc truyền liên tục được thuận lợi.

Khi truyền liên tục thì nồng độ thuốc sẽ được giữ ở trạng thái ổn định, thể hiện ở đường nằm ngang như trong hình

Như vậy, việc tính AUC sẽ rất đơn giản vì lúc này AUC bằng với diện tích hình chữ nhật này, để tính AUC chúng ta chỉ cần lấy nồng độ vanco nhân với 24h.

Cũng chính nhờ nồng độ thuốc đc giữ ổn định, việc lấy mẫu vancomycin có thể thực hiện vào bất kỳ thời điểm nào, thuận tiện hơn cho thực hành lâm sàng rất nhiều. chỉ có lưu ý là không lấy mẫu tại vị trí ven truyền.

Việc truyền liên tục còn có ưu điểm là phù hợp với các bệnh nhân có đặc điểm dược động học biến thiên, huyết động không ổn định. Giúp dễ biện giải kết quả và hiệu chỉnh liều hơn so với phươn pháp truyền ngắt quãng

25 of 33

Liều nạp/ Liều duy trì/ Hiệu chỉnh liều

TDM vancomycin truyền liên tục tại BV Bạch Mai

Hiệu chỉnh liều

Định lượng vancomycin

Liều duy trì

Liều nạp

26 of 33

Khảo sát tại BV Bạch Mai năm 2019

Nồng độ vancomycin theo lần định lượng

phân theo loại lọc máu

Đặc điểm bệnh nhân (n=45)	Kết quả
Tuổi (năm)	53,8 ± 17,2
Giới tính (nam	26 (57,8)
Cân nặng (kg)	52,2 ± 10,1
Điểm APACHE II	20,2 ± 6,7
Điểm SOFA	9,0 ± 4,2
Điểm Charlson	2 (0,25 – 2)
Thở máy	35 (77,8)
Dùng vận mạch	25 (55,6)
Sốc nhiễm khuẩn	14 (31,1)
Thanh thải creatinin nền (ml/phút)	13 (7 - 33)
Albumin huyết thanh ngày vào khoa (g/L)	27,0 ± 5,1 (15,1 - 38,9)
Loại lọc máu, n (%)
IHD	22 (48,9)
CVVH	13 (28,9)
CVVHDF	10 (22,2)

Vương Mỹ Lượng, Đỗ Thị Hồng Gấm và cộng sự. Tạp chí Dược học (2020), số 7, tr.3-7

27 of 33

Xây dựng chế độ liều trên bệnh nhân CRRT tại Bệnh viện Bạch Mai

Thanh thải vancomycin tương quan với RF

🡺 Hiệu chỉnh liều dựa trên tốc độ dịch thải

Thông số lọc:

Máy Prismaflex (Baxter), hoặc Multifiltrate (Fresenius Medical Care),
Quả lọc: M100 (Baxter), Oxiris (Baxter) và Ultraflux AV600S (Fresenius).
Tốc độ dòng máu:160 – 200 mL/phút
Chống đông : heparin không phân đoạn.
Dịch thay thế và dịch thẩm tách được sử dụng là Prismasol B0 (Gambro) và Hemasol B0 (Baxter)
Chế độ hòa màng: 100% trước màng, 50% trước và 50% sau màng hoặc 100% sau màng.

N=14

N=27

28 of 33

Xây dựng chế độ liều trên bệnh nhân CRRT tại Bệnh viện Bạch Mai

CLCR (mL/phút)	Tốc độ truyền (mL/giờ)
< 10	3
10 – 20	5
21 – 30	8
31 – 45	10
46 – 60	16
61 – 85	21
86 – 110	26
> 110	31

Bảng 2.2: Liều duy trì (không lọc máu)

Tốc độ dịch thay thế (mL/kg/giờ)	Liều cần bổ sung (mL/giờ)
Tốc độ dịch thay thế (mL/kg/giờ)	CVVH	CVVHDF
15	-	0
20	-	2
25	3	5
30	6	8
35	9	11

Bảng 2.3: Liều bổ sung (trong phiên lọc máu)

Chỉnh liều trong lọc:

29 of 33

Ca lâm sàng áp dụng phác đồ CVVH

BN nam, 57 tuổi, P = 71.5kg. Vào HSTC với chẩn đoán: Sốc nhiễm khuẩn - Viêm phổi thở máy - Xơ gan - Viêm gan B

Vương Mỹ Lương. Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ. Trường ĐH Dược Hà Nội. 2021

RF 25 ml/kg/h

30 of 33

Ca lâm sàng áp dụng phác đồ CVVHDF

CVVHDF

RF = 25 ml/kg/h

DF = 25 ml/kg/h

CVVHDF

RF = 20 ml/kg/h

DF = 15 ml/kg/h

Bệnh nhân nam 34 tuổi, P = 70 kg, vô niệu, lọc CVVHDF
Vào HSTC với chẩn đoán: Suy thận cấp – phình tách động mạch chủ Standford A đã mổ

LD = 2000mg

Nguyễn Đức Long. Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ. Trường ĐH Dược Hà Nội. 2021

31 of 33

Xây dựng chế độ liều và triển khai TDM trên bệnh nhân �lọc máu liên tục (CVVH và CVVHDF)

CVVH

CVVHDF

Khả năng đạt đích:

30% 🡺 71,4% (CVVH) và 72,2% (CVVHDF)

Vương Mỹ Lượng. Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ. Trường ĐH Dược Hà Nội. 2020

Nguyễn Đức Long. Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ. Trường ĐH Dược Hà Nội. 2021

32 of 33

Kết luận

Lọc máu liên tục là một kĩ thuật thường gặp ở bệnh nhân ICU, gây thải trừ đáng kể vancomycin.
Hiệu chỉnh liều duy trì vancomycin trong CRRT cần tính đến các thông số: tốc độ dịch thải (hoặc dịch siêu lọc), chức năng thận tồn dư của bệnh nhân. Cần giám sát chặt chẽ chức năng thận của bệnh nhân và các thông số của máy lọc trong quá trình lọc máu để hiệu chỉnh liều phù hợp.
Sử dụng vancomycin truyền liên tục và TDM là phương pháp hiệu quả nhất giúp đảm bảo nồng độ đạt đích điều trị

33 of 33

Bệnh viện Bạch Mai

PGS.TS. Đào Xuân Cơ

GS. TS. Nguyễn Gia Bình

PGS.TS. Đặng Quốc Tuấn

TS. Nguyễn Công Tấn,

ThS. Phạm Thế Thạch

TS. Bùi Văn Cường

Bác sĩ, điều dưỡng, học viên tại TT Hồi sức tích cực

ThS. Đỗ Thị Hồng Gấm

DS. Nguyễn Đăng Minh Vương

Sinh viên Đại học Dược Hà Nội

DS. Vương Mỹ Lượng

DS. Nguyễn Đức Long

DS. Nguyễn Thị Cúc

Trung tâm DI&ADR Quốc gia

PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh

PGS. TS. Vũ Đình Hòa

DS. Nguyễn Trần Nam Tiến

DS. Nguyễn Thị Cúc

Email:

hoanganh88hup@gmail.com