HCC’de Medikal �“Sistemik” �Tedavi

Gupse Adalı

SBÜ İstanbul Ümraniye EAH

https://gco.iarc.fr/today/en/dataviz/maps-heatmap?mode=population&group_cancers=1&multiple_cancers=1&cancers=11

Kimlere sistemik tedavi düşünmeliyiz?

Başarısız/uygun değil

veya

Radyoembolizasyon

​

Başarısız/uygun değil

Diffüz, infiltrative, extensive bilober

Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022;76(3):681-693.

Su GL, Altayar O, O'Shea R, et al. AGA Clinical Practice Guideline on Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2022;162(3):920-934.

Kimlere sistemik tedavi düşünmeliyiz?

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol. 2024. Su GL, Altayar O, O'Shea R, et al. Gastroenterology. 2022.*EASL Congress 2024.

​

Child A ve ECOG PS 0-1

​

Child B 7-8 ?

​

Adjuvan ve Neoadjuvan veya LRT ile eş zamanlı sistemik tedavi → HAYIR

​

Onaylanmış Sistemik Tedaviler

Antianjiojenik

​

1. mTKIs

Sorafenib

Lenvatinib

Cabozantinib

Regorafenib

​

2. Monoclonal

antianjiojenik antikorlar

Ramucirumab

Bevacizumab

​

İmmun checkpoint inhibitörleri

(ICIs)

​

1. PD 1 inhibitörleri

Pembrolizumab

Nivolumab

​

2. PD-L1 inhibitörleri

Durvalumab

Atezolizumab

​

3. CTLA4 inhibitörleri

Tremelimumab

İpilimumab

Multi-target Tyrosine Kinase Inhibitors (mTKIs) 

Su GL, Altayar O, O'Shea R, et al. 2022. Llovet, J.M., Kelley, R.K., Villanueva, A. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers 7, 6 (2021).

Onaylanmış Sistemik Tedaviler

Antianjiojenik

​

1. mTKIs

Sorafenib

Lenvatinib

Cabozantinib

Regorafenib

​

2. Monoclonal

antianjiojenik antikorlar

Ramucirumab

Bevacizumab

​

İmmun checkpoint inhibitörleri

(ICIs)

​

1. PD 1 inhibitörleri

Pembrolizumab

Nivolumab

​

2. PD-L1 inhibitörleri

Durvalumab

Atezolizumab

​

3. CTLA4 inhibitörleri

Tremelimumab

İpilimumab

Su GL, Altayar O, O'Shea R, et al. 2022. Martins, F. et al. (2019). Nature Reviews Clinical Oncology, 16(9), 563–580.

​

PD-1 ve CTLA-4, T hücreleri tarafından eksprese edilen ve immün yanıtı engelleyen immün kontrol noktaları, ligandlarının tümör hücreleriyle etkileşimi immün kaçışı sağlar

​

Anti-CTLA-4 ve anti-PD1 gibi immün checkpoint inhibitörleri bunu tersine çevirerek tümör hücrelerine karşı immün yanıtı aktive eder

Onaylanmış Sistemik Tedaviler

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023

Faz 2/3 Çalışmalarda ECOG

Yalnızca sınırlı öz bakım kapasitesine sahip; uyanık olduğu saatlerin %50'sinden fazlasında yatağa veya sandalyeye bağlı

Tamamen engelli; kendi bakımını yapamıyor; tamamen yatağa veya sandalyeye bağlı

Ölü

Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982 Dec;5(6):649-655. 

mTKIs ve Antianjiojenik Antikorlar Yan Etkileri

Created with BioRender.com

Diare

Halsizlik

Kilo kaybı

Hipertansiyon

İştahsızlık

AST ↑

Hipotiroidizm

Proteinüri

Palmar plantar

erythrodysesthesia

Tromboembolizm

Hemoraji

İntestinal perforasyon

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023

ICIs Yan Etkileri

Martins, F. et al. (2019). Nature Reviews Clinical Oncology, 16(9), 563–580. Postow, M. et al. (2018). New England Journal of Medicine, 378(2), 158–168.

AASLD:

• Orta - şiddetli otoimmün hastalığı olan hastalarda ICI'ler önerilmemektedir
• ↑greft kaybı ve ↑mortalite riski nedeniyle post-transplant hastalarda ICI'ler kullanılmamalı

“First line” ilaçlar vs Sorafenib Faz III RCT’ler

ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PPE, palmar plantar erythrodysesthesia

Varis kontrolü + Band ligasyonu

OS gain: 5.8 months

PFS gain: 2.6 months

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023

“First line” Tremelimumab +Durvalumab�HIMALAYA

4-year follow-up analysis

Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et al. Ann Oncol. 2024

Unrezektabl HCC faz III çalışmalarda bugüne kadarki en uzun takip süresi

“First line” adayı Nivolumab +ipilimumab�CheckMate-9DW

Peter Robert Galle et al. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA4008) 2024 ASCO Annual Meeting

Median OS 23.7 ay

Tedavi naïve unrezektabl HCC

Any-grade/grade 3–4 TRAEs 84% / 41%

“Second line” tedaviler �Faz II ve III – Sorafenib sonrası

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023

AE, adverse event; AFP, alpha fetoprotein; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; HR, hazard ratio; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PPE, palmar plantar erythrodysesthesia.

Sorafenib sonrası verilebilecekler:

Regorafenib – Sorafenib tolere edenler

Cabozantinib

Ramucirumab AFP > 400 ng/ml ise

Faz III devamı “first line” için

Sistemik tedavi stratejisi

Advanced stage HCC (BCLC C) veya

Intermediate stage HCC (BCLC B, multinodüler)- LRT’ye cevapsız veya LRT kontrendike

Child A, ECOG 0-1

İmmunoterapi için kontrendikasyon ?

• Otoimmun hastalık
• LT

HAYIR

EVET

Yüksek risk

GI /varis kanama

HAYIR

EVET

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023

Yüksek kanama riski

Yakın zamanda GI kanama

VEGF ted kontrendike (ciddi proteinüri)

Child B - sistemik tedavi - Sorafenib

GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma and Of its treatment with sorafeNib)

Median OS Child A 13.6 ay vs Child B 5.2 ay

Median OS Child B7 > B8 > B9

Marrero JA, Kudo M, Venook AP, et al. Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol. 2016

Child B - sistemik tedavi- Sorafenib

Marrero JA, Kudo M, Venook AP, et al. Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol. 2016

İlaç kesilmesine neden olan advers olay insidansı

Child-Pugh A % 17 vs Child-Pugh B % 21

Child B - sistemik tedavi- Nivolumab

Kudo M, Matilla A, Santoro A, et al. CheckMate 040 cohort 5: A phase I/II study of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis. J Hepatol. 2021

Child-Pugh B (B7-B8) advanced HCC

25 sorafenib-naive and 24 sorafenib-treated

ORR 12%

Faz I/II

ICI vs BSC – Child B HCC

Fulgenzi CAM, Scheiner B, D'Alessio A, et al JAMA Oncol. July 18, 2024.

Median OS

BSC 4 ay vs ICI 7.5 ay p<0.001

Median OS

Nivo vs BSC p=0.004

Atezo + Bev vs BSC p=0.005

Retrospektif, multicentric, international n=343 unrezetabl HCC

187 ICI (141 Atezo + Bev)

158 BSC

LT adayı HCC’li hastalarda sistemik tedavi

Li M, Bhoori S, Mehta N, Mazzaferro V. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: The next evolution in expanding access to liver transplantation. J Hepatol. June 5, 2024.

Toksisite

(irAE, dekompansasyon)

OS ↑ vs non-ICI

x3 kat ORR

Toksisite (irAE,

dekompansasyon)

Post-LT rejeksiyon riski

Mevcut LRT’ler efektif

​

↑PFS tek başına LRT’ye göre

​

LRT ile sinerji

​

​

Post-LT greft kaybı nadir

LT adayı HCC’li hastalarda sistemik tedavi

Post-LT rejeksiyon % 17–33

​

Post-LT greft kaybı başarılı ve re-transplant % 3–5

​

Post-LT greft kaybı nedeniyle ölüm veya hepatik nekroz % 5

Claasen MPAW, Sneiders D, Rakké YS, et al. European Society of Organ Transplantation (ESOT) Consensus Report on Downstaging, Bridging and Immunotherapy in Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma. Transpl Int. 2023. Li M, Bhoori S, Mehta N, Mazzaferro V. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: The next evolution in expanding access to liver transplantation. J Hepatol. June 5, 2024.

​

HCC için ICI ve LT’de öneriler

LT öncesi ICI alanlarda rejeksiyon riski var mı ? → Yetersiz kanıt, öneri yok

​

ICI yanıtını Değerlendirmenin En İyi Yolu Nedir? → Yetersiz kanıt

LT’de LRT ve ICI kombinasyonu Güvenliği Nedir? → Yetersiz kanıt

​

ImmunoXXL study (NCT05879328)

MERITS-LT study

Rejeksiyon riski ?

Uzun vadeli onkolojik sonuçlar ?

Hangi hastalar seçilecek ?

Son ilaç dozu – LT arası süre ?

?

Claasen MPAW, Sneiders D, Rakké YS, et al. Transpl Int. 2023. Li M, Bhoori S, Mehta N, Mazzaferro V. J Hepatol. June 5, 2024.

European Society of Organ Transplantation (ESOT)

PLENTY

ESR-20-21010

LT bekleyenlerde ICI güvenlik ve etkinliği

prospektif çalışmalar

ÖZET – AASLD 2023

Sistemik tedavi kime verilmeli?

• Karaciğer fonksiyonu korunmuş hastalar (Child A veya iyi seçilmiş Child B)
• ECOG PS 0-1
• BCLC Evre C HCC'si olan veya BCLC Evre B HCC fakat LRT’ye uygun değil veya LRT sonrası progrese

​

1️⃣ Child A advanced HCC ilk basamak “first line” tedavi seçenekleri Atezo + Bev veya Durva + Treme

Atezo + Bev öncesi Gastroskopi

En az 1 seans bant ligasyonu

Karvedilol, atezo+ bev öncesinde alternatif bir tedavi

Yakın zamanda kanama / yüksek riskli – yeterli tedavi veya Durva + Treme

​

Atezo + Bev veya Durva + Treme kontrendike ise Sorafenib veya Lenvatinib

​

2️⃣ “Second line”hastalar klinik çalışmalar için uygun değilse, cabozantinib veya regorafenib'i (veya AFP≥400 ng/ml olan hastalarda ramucirumab) sorafenib veya lenvatinib'den sonra

Pembrolizumab veya ipilimumab + nivolumab da kullanılabilir

​

⚖️ Greft kaybı ve ölüm riskinin artması nedeniyle LT sonrası nüks HCC'li hastalarda ICI'lerin kullanılmamasını önermektedir - bu hastalar için ilk basamak tedavi olarak sorafenib veya lenvatinib

Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. Hepatology. 2023

ÖZET– ASCO 2024

AASLD 2023 ile farklar:

​

Seçilmiş Child B yerine hasta ile ortak karar verme süreci

“First line”da Atezo+Bev veya Durva+Treme verilemiyorsa sorafenib, lenvatinib veya Durva

Nivo + ipi “first line” olabilir

“Third line” Child A ECOG –1, önceki tedaviyle farklı etki mekanizmasına sahip olan ajanlardan biri

Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol. 2024

TEŞEKKÜRLER