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Diagnosi precoce del

deterioramento cognitivo

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Alessandro Iavarone, MD, PhD

con la collaborazione di

Sabrina Esposito, MD, PhD

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Presidenza e Segreteria SINdem Campania

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Alzheimer’s disease pathology begins 15–20 years before clinical presentation

Two well-known abnormal protein aggregates characterize Alzheimer’s disease (AD) pathologically:

• Beta Amyloid (neuritic plaques)
• Hyperphosphorylated tau (neurofibrillary tangles)

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- Hyman et al. Alzheimer Dement 2012

Neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease

CDR = 0.5

CDR = 1 - 3

CDR = 0

COGNITIVE PERFORMANCES

AD continuum

• Declino cognitivo rispetto ad un precedente livello di funzionamento, sia soggettivo che per evidenza oggettiva, con relativa preservazione della abilità funzionali

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• MCI non è necessariamente una sindrome pre-demenza: molti individui con MCI non mostrano una progressione e in alcuni casi possono tornare alla normale cognizione

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• Il concetto di MCI si è evoluto attraverso lo sviluppo di sottotipi di MCI con un valore prognostico maggiore: MCI amnesico è considerato più probabile che progredisca verso l’AD.

Disturbo Cognitivo Lieve (MCI)

• Ganguli M, Arch Neurol. 2011; Aretouli E, J Int Neuropsychol Soc. 2011; Sachdev PS, PLoS One. 2013
• Petersen RC, J Intern Med. 2014; Petersen RC, J Intern Med. 2004; - Canevelli M, Front Med (Lausanne). 2017.

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Con quali criteri?

Gli ultimi cinque anni

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ovvero

La proliferazione delle «guidelines»

(non solo sugli aspetti diagnostici)

… a proposito di biomarkers …

2004 - 2013

Passaggio da un fase clinico-diagnostica ad una fase di definizione di una entità clinica associata a biomarkers ed esami strumentali

Necessità di un inquadramento neuropsicologico

con test specifici

Ruolo della presentazione fenotipica

Free and cued reminding selective test (FCRST)

Gli MCI inquadrabili come ‘Prodromal AD’ presentano sia un pattern di danno mnesico con caratteristiche ippocampali che markers liquorali di patologia amiloidea e neurodegenerazione

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Ruolo della Neuropsicologia: identificare, mediante la ricerca dei profili specifici, i casi di MCI che preludono alla demenza di Alzheimer

Passaggio da un costrutto sindromico ad uno biologico

Il lessico non è più quello della divisione in classi sindromiche cliniche ma in classi di danno biologico A-T-N

- Sperling et al. Alzheimer Dement. 2011

Stage 1

Asymptomatic amyloidosis

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- High PET amyloid tracer retention

- Low CSF Abeta

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Stage 2

Amyloidosis + Neurodegeneration

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- Neuronal dysfunction on FDG-PET/fMRI

- High/CSF tau/p-tau

- Cortical thinning/Hippocampal atrophy on sMRI

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Stage 3

Amyloidosis + Neurodegeneration + Subtle Cognitive Decline

- Evidence of subtle change from baseline level of cognition

- Poor performance on more challenging cognitive tests

- Does not yet meet criteria for MCI

MCI → AD dementia

2. Albert et al. Alzheimer Dement. 2011

Biomarkers: classificazioni e ruoli nella diagnosi precoce

1. Dubois et al. Lancet Neurol 2007

1

2

Ampiamente adoperati per la “caratterizzazione” fenotipica di malattia e per evidenziare modifiche neuropatologiche in vivo:

• Modificazioni strutturali cerebrali “visibili” alla RMN

• Modificazioni molecolari “visibili” con la PET

• Modificazioni molecolari “visibili” nel CSF

… ma anche …

• Connettività EEG tramite teoria dei grafi

• Fattori di rischio geneticamente determinati, etc.

• Palmqvist S. et al. Neurology 2015
• Bouallègue FP. Alzheimer’s Research & Therapy 2017
• Landau SM, et al. Neurology 2018

CSF: BMK doppio (A-T)

Dosaggio dei biomarcatori liquorali

• Aβ 1-42
• Aβ 1-40
• t-Tau
• p-Tau₁₈₁

Aβ 1-42/Aβ 1-40

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Aβ 1-42/p-Tau181

Ruolo delle neuroimmagini nella pratica clinica

Sebbene la diagnosi delle diverse forme di demenza sia un processo di analisi delle caratteristiche anamnestico-cliniche del paziente, tecniche di neuro-imaging - nella pratica clinica soprattutto strutturale basato sulla RMN - consentono di:

• riconoscere o escludere demenze secondarie potenzialmente reversibili

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• coadiuvare l’iter diagnostico differenziale delle diverse forme di demenza attraverso l’identificazione di pattern morfo-funzionali specifici (quando possibile)

• monitorare nel tempo l’evoluzione di malattia, in considerazione del link tra modifiche cliniche / fisiopatologiche / radiologiche.

- G. Tedeschi, S. Cirillo e C. Caltagirone "Le neuroimmagini delle demenze testo-atlante" © 2005 - Critical Medicine Publishing Editore

RMN morfostrutturale

L’atrofia è più evidente nelle regioni temporali mesiali e interessa precocemente la corteccia entorinale, l’ippocampo ed il giro paraippocampale.

La valutazione è più attendibile se fatta su sezioni coronali, perpendicolari all’asse dell’ippocampo e del corno temporale.

- Clifford R. Jack, Jr "Alzheimer Disease: New Concepts on Its Neurobiology and the Clinical Role Imaging Will Play" Radiology. 2012.

AFTER COMPREHENSIVE ASSESSMENT BY DEMENTIA EXPERT

*According to NIA-AA criteria

**In selected sites CSF could represent a valuable alternative to functional neuroimaging

# In patients with specific clinical features, the dementia specialist can decide to perform the Amylod PET before the functional neuroimaging

OBJECTIVELY CONFIRMED COGNITIVE IMPAIRMENT

TO INCREASE DIAGNOSTIC CERTAINTY AND ALTER MANAGEMENT

FDG PET first

Courtesy of D. Perani

FDG PET: indice di attività e densità sinaptica

1) Patients with persistent or progressive MCI* when diagnosis remains in doubt after structural neuroimaging and functional neuroimaging**

2) Patients satisfying core clinical criteria for possible AD* because of unclear clinical presentation, either an atypical clinical course or an etiologically mixed presentation when diagnosis remains in doubt after structural neuroimaging and functional neuroimaging**#

3) Patients with progressive dementing illness and atypically early age of onset (usually defined as 65 years or less in age) when diagnosis remains in doubt after structural neuroimaging and functional neuroimaging**

2015

• MCI* (NIA-AA)
• Possible AD* (NIA-AA) (atypical course or etiologically mixed presentation)
• Early onset (≤ 65 years) of cognitive impairment or dementia*
• Focal Syndromes*, to exclude AD dementia

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*in case of uncertain diagnosis after the use of traditional neuroimaging techniques.

I Biomarkers: le magnifiche sorti e progressive?

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La Clinica è morta o almeno è gravemente ammalata?

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Pareri a confronto: dieci anni dopo

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- N. Vanacore, Istituto Superiore di Sanità, XVI Convegno Nazionale SINdem 2021

- N. Vanacore, Istituto Superiore di Sanità, XVI Convegno Nazionale SINdem 2021

• Cruciali nel prossimo futuro in ambito farmacologico, per valutare l’eleggibilità ai nuovi farmaci e per monitorarne gli effetti → necessità di studi di validazione e supervisione dei centri altamente specializzati per appropriatezza d’uso

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Ruolo dei BMKs nella pratica clinica e prospettive future

Best combination of BMKs: high accuracy (specificity / sensibility), non-invasive, higly available on the territory, financially sustainable.

Conclusioni

La Clinica è viva e lotta insieme a noi

• L’uso dei biomarkers è destinato a diffondersi, anche se necessitano ancora di rigorosi protocolli di validazione

• Il futuro (che è alle porte) consisterà nella migliore combinazione di markers (anche cognitivi) in grado di garantire la migliore accuratezza, la minore invasività, la maggiore disponibilità e sostenibilità economica

Grazie per l’attenzione

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