三流病理医シリーズ

軟部腫瘍のみかた

@dodotans

初版 2019/09/13

目次

1. 軟部腫瘍の範囲
2. 軟部腫瘍の攻め方
3. 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで
4. 分野別のさらっとしたみかた

• 軟部腫瘍の範囲

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• 軟部腫瘍の攻め方

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• 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで

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• 分野別のさらっとしたみかた

Index

軟部腫瘍の範囲

• 軟部腫瘍は整形外科領域（特に腫瘍整形外科とか骨軟部腫瘍科と言われるあたり）を中心に，皮膚科，形成外科，消化器外科，泌尿器科，婦人科，脳神経外科など非常に多岐にわたっている
• 本来は専門家がやるべきなのでは？という気もしなくもないが，単一の診療科ではないという特性からそもそも疾患の統計自体を取ることも難しくて全体像を誰もつかめていない，というのが現状
• 直近では 2013 年改定，そして 2019 年に改定予定の WHO 分類に準拠した範囲でものを語るのが一般的

• 軟部腫瘍の範囲

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• 軟部腫瘍の攻め方

​

• 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで

​

• 分野別のさらっとしたみかた

Index

WHO 分類 2013 による軟部腫瘍の分類

1 Tumours of soft tissue: Introduction

Epidemiology

Etiology

Clinical features

Imaging of tumours of soft tissue

Grading and staging of sarcomas

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2 Adipocytic tumours

Lipoma

Lipomatosis

Lipomatosis of nerve

Lipoblastoma

Angiolipoma

Myolipoma of soft tissue

Chondroid lipoma

Spindle cell/pleomorphic lipoma

Hibernoma

Atypical lipomatous tumour

Dedifferentiated liposarcoma

Myxoid liposarcoma

Pleomorphic liposarcoma

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3 Fibroblastic/myofibroblastic tumours

Nodular fasciitis

Proliferative fasciitis and proliferative myositis

Myositis ossificans and fibro-osseous pseudotumour of digits

Ischaemic fasciitis

Elastofibroma

Fibrous hamartoma of infancy

Fibromatosis colli

Juvenile hyaline fibromatosis

Inclusion body fibromatosis

Fibroma of tendon sheath

Desmoplastic fibroblastoma

Mammary-type myofibroblastoma

Calcifying aponeurotic fibroma

Angiomyofibroblastoma

Cellular angiofibroma

Nuchal-type fibroma

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Gardner fibroma

Calcifying fibrous tumour

Palmar/plantar fibromatosis

Desmoid-type fibromatosis

Lipofibromatosis

Giant cell fibroblastoma

Dermatofibrosarcoma protuberans

Extrapleural solitary fibrous tumour

Inflammatory myofibroblastic tumour

Low-grade myofibroblastic sarcoma

Myxoinflammatory fibroblastic sarcoma

Infantile fibrosarcoma

Adult fibrosarcoma

Myxofibrosarcoma

Low-grade fibromyxoid sarcoma

Sclerosing epithelioid fibrosarcoma

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WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. Fourth Edition

WHO 分類 2013 による軟部腫瘍の分類

4 So-called fibrohistiocytic tumours

Tenosynovial giant cell tumour, localized type Tenosynovial giant cell tumour, diffuse type Deep benign fibrous histiocytoma Plexiform fibrohistiocytic tumour Giant cell tumour of soft tissue

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5 Smooth-muscle tumours

Leiomyoma of deep soft tissue

Leiomyosarcoma

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6 Pericytic (perivascular) tumours

Glomus tumours

Myopericytoma, including myofibroma

Angioleiomyoma

7 Skeletal-muscle tumours

Rhabdomyoma

Embryonal rhabdomyosarcoma

Alveolar rhabdomyosarcoma

Pleomorphic rhabdomyosarcoma

Spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma

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8 Vascular tumours

Haemangiomas

Epithelioid haemangioma

Angiomatosis

Lymphangioma

Kaposiform haemangioendothelioma

Retiform haemangioendothelioma

Papillary intralymphatic angioendothelioma

Composite haemangioendothelioma

Kaposi sarcoma

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Pseudomyogenic haemangioendothelioma

Other intermediate vascular neoplasms

Epithelioid haemangioendothelioma

Angiosarcoma of soft tissue

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9 Chondro-osseous tumours

Soft-tissue chondroma

Extraskeletal osteosarcoma

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10 Gastrointestinal stromal tumours

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WHO 分類 2013 による軟部腫瘍の分類

11 Nerve sheath tumours

Schwannoma (including variants)

Melanotic schwannoma

Neurofibroma (including variants)

Perineurioma

Granular cell tumour

Dermal nerve sheath myxoma

Solitary circumscribed neuroma

Ectopic meningioma/meningothelial hamartoma

Nasal glial heterotopia

Benign Triton tumour

Hybrid nerve sheath tumours

Malignant peripheral nerve sheath tumour

Malignant granular cell tumour

Ectomesenchymoma

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12 Tumours of uncertain differentiation

Acral fibromyxoma

Intramuscular myxoma

Juxta-articular myxoma

Deep ("aggressive") angiomyxoma

Pleomorphic hyalinizing angiectatic tumour of soft parts

Ectopic hamartomatous thymoma

Atypical fibroxanthoma

Angiomatoid fibrous histiocytoma

Ossifying fibromyxoid tumour

Myoepithelioma/myoepithelial carcinoma/mixed tumour

Haemosiderotic fibrolipomatous tumour

Phosphaturic mesenchymal tumour

Synovial sarcoma

Epithelioid sarcoma

Alveolar soft part sarcoma

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Clear cell sarcoma of soft tissue

Extraskeletal myxoid chondrosarcoma

Malignant mesenchymoma

Desmoplastic small round cell tumour

Extrarenal rhabdoid tumour

PEComa

Intimal sarcoma

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これらを全部覚える必要があるのか？

• 結論からするとない，というか厳密に覚えている人はそんなに多くないと思う（ただし，最終的にはある程度覚えないと知識として使い物にならない，とも言えるが）
• この表を見てみるとわかるが，基本的には腫瘍の分化方向によって腫瘍が分類されている，ということが分かる
• これはとても重要なことで，腫瘍の起源ではなく腫瘍の分化を重視しているということになる．例えば滑膜肉腫の起源は滑膜ではないということはすでに一般的になっているし，起源を突き詰めようとしても難しいことが多く，また治療上のメリットもあまりない
• なので，各疾患をすべて覚えるというよりも，どこに何が書いてあるのかを大雑把に把握した上で，総論的に軟部腫瘍にアタックしていくほうが現実的とも言える
• ちなみに英語はイギリス英語になっているけれども，面倒なので適宜アメリカ英語に置き換えて話を進めている

軟部腫瘍の攻め方

• 今まで見てきたように，軟部腫瘍の分類自体が腫瘍の分化方向に基づいているので，腫瘍の分化方向とはなにかということについて学習するのがある意味王道
• これはおそらく WHO 2019 年の分類でも変わらないし，今後もしばらくは変わらないと思われる．なぜかというと，多くの軟部腫瘍（血液や脳腫瘍もそう）は特徴的な遺伝子変異で定義づけられているものが多いが，遺伝子変異は現状の治療や余後の異なる疾患群でしばしば overlap しており，遺伝子変異で疾患をまとめてしまうと臨床的に雑多な集合になってしまい非常に混乱してしまう
• どのような分化を示しているかを的確に把握できるかが明暗を左右する

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• 軟部腫瘍の攻め方

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• 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで

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• 分野別のさらっとしたみかた

Index

FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer grading system

• 生検診断時点では必ずしも全体を反映しているとは言い難いときもあるが，なるべく記載したほうがよい

組織型

Score 1 : 成人間葉系組織に類似し，良性腫瘍との鑑別が難しい肉腫（高分化型脂肪肉腫等）

Score 2 : 明瞭に分化した組織型を呈する肉腫（粘液型脂肪肉腫，粘液線維肉腫等）

Score 3 : 胎児型および未分化肉腫，滑膜肉腫

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核分裂像の数（強拡大 10 視野 :10HPF）

Score 1 : 0-9 mitoses/10HPF　

Score 2 : 10-19 mitoses/10HPF

Score 3 : > 19 mitoses/10HPF

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腫瘍壊死像

Score 0 : 壊死なし

Score 1 : 腫瘍壊死 50% 未満

Score 2 : 腫瘍壊死 50% 以上

​

3 個のパラメータから組織学的悪性度を記載．

特に生検組織などでは良悪性や治療方針の決定に有用

​

組織学的悪性度

Grade 1 : total score 2, 3

Grade 2 : total score 4, 5

Grade 3 : total score 6, 7, 8

FNCLCC 分類

頻度も重要

• まずわからない腫瘍が出たときには，大体頻度が高いもののちょっとまれな variant の可能性を潰していく必要がある（これは軟部腫瘍に限らず診断全般に言える）

軟部腫瘍診療ガイドライン 2012

軟部腫瘍の検索

• 少なくとも悪性軟部腫瘍については極めて典型的あるいは再発などの場合以外は，免疫染色などの検索をすることが望まれる
• その際には次の 6 種類を行うことが勧められる
• AE1/AE3, EMA, CD34, S100, αSMA, Desmin
• 陰性であれば CD68, LCA（あるいは CD3, CD20） を追加
• 上記結果に応じて特異的なマーカーや FISH, PCR などの検索を適宜追加する
• なにをどこまで検索するかは最終的にはその施設の余力，やる気にかかっている
• この問題の本質というのは特殊検索のほとんどが日本の保険診療でカバーされておらず，実質その施設の持ち出しになってしまっており，やれと言ってもなかなか難しい現状がある

• 軟部腫瘍の範囲

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• 軟部腫瘍の攻め方

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• 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで

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• 分野別のさらっとしたみかた

Miettinen M. Histopathology. 2014 Jan;64(1):101-18.

Index

臨床医が本当に必要だったもの

• よくネット上で見かける風刺絵に近い状況がある
• 臨床的に治療を行う上で必要な情報と我々病理医が診断をする上で必要な情報というのは実は相違が見られることが多い
• 例えば最近どんどん見つかっている Ewing-like sarcoma なども治療自体は特に変わらない

顧客が本当に必要だったもの

臨床医が本当に必要だったもの

• 残念なことに，現在骨軟部腫瘍の領域で標準的な化学療法が確立しているものは「骨肉腫・Ewing 肉腫・横紋筋肉腫」に限られており，それ以外の腫瘍ではもちろん化学療法を行っているが，特異的な治療は確立していない
• 要するにこれら 3 種類の診断がつけば差別化した治療ができるが，そうでなければ，紡錐形腫瘍か円形細胞腫瘍か，そして良性・境界悪性・悪性の 6 つのカテゴリーのいずれかに入るかがわかれば治療開始できることが多い
• もちろん転移の除外は必要

どうしても困ったとき

• 見たことない組織像を見た時に，ectopic tumor/tissue, metastasis を常に考える（原発巣がすでにない可能性もある）
• どこに誰にできてもおかしくないもの，malignant melanoma, synovial sarcoma, （骨腫瘍）carcinoma metastasis, myeloma, histiocytic sarcoma は常に念頭に置く

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• 軟部腫瘍の攻め方

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• 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで

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• 分野別のさらっとしたみかた

Index

分野別のさらっとしたみかた

• これまで見てきたように，どのような分化方向を示しているのか，というのがとても大切
• じゃあその分化方向をどのように形態的に認識するのかというのも大事で，それが免疫染色その他の検索のための重要な第1歩になる
• 代表的なものについて，実際の症例を見ながら説明していこう

• 軟部腫瘍の範囲

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• 軟部腫瘍の攻め方

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• 軟部腫瘍の検索の仕方，なにをどこまで

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• 分野別のさらっとしたみかた

Index

おことわり

• これから出す症例は特に注釈がなければ PathPresenter に投稿された画像をキャプチャして引用しています
• PathPresenter は virtual slide をシェアできるサイトでとても便利です．典型例からちょっと珍しい症例まで大体揃っており非常におすすめです
• その他に自験例や論文からの引用などを適宜行いなるべく視覚的に理解しやすいような構成を心がけています
• ただの生活メモ的なサイトですが，なるべく引用文献をきちんと明示してみなさんが学習あるいは検証できるようなサイトにしています
• では行きましょう

脂肪性腫瘍 adipocytic tumor

​

• 脂肪性腫瘍の特徴はなんと言っても脂肪への分化 differentiation が見られる腫瘍ということになる
• この脂肪への分化というのは脂肪腫 lipoma を見て考えるのがとてもわかり易い

Lipoma

脂肪への分化とは

• 脂肪細胞は脂肪滴が含まれており（＊），脂肪細胞の核は圧排されている（＋）
• 形態学的な脂肪細胞への分化というのは脂肪滴を含んでいることを証明することが必要十分条件となる
• であればいかに証明するかということになるのだが，古典的には脂肪染色で，現在では EMA（特異度低い）, S100, adipophilin, SELENBP1, など新しいマーカーも登場してきており，混沌とし始めている模様
• 基本的には脂肪滴に矛盾しない明るく抜けた細胞質（難しい症例では粘液と区別するために Al-PAS 染色を行う）と圧排された核が特徴的でこれらが見られれば脂肪性腫瘍を前提に考える

＊

＊

＊

+

+

+

+

+

Lipoma

線維芽細胞・筋線維芽細胞系腫瘍

• Fibroblastic/myofibroblastic tumors
• この群の腫瘍を一言でいうのは実は難しい，というのも，線維芽細胞というもの自体がとらえどころがなくて，共通している形態的な特徴は「紡錐形細胞」であることのみで，それ以外は特に共通した特徴のない非常に多彩な像を呈している
• ​

Nodular fasciitis

線維芽細胞の特徴

• これらの群の特徴をあえて述べると
• 核が紡錐形をなしており，核小体は明瞭なことが多い（当然そうでないこともある）
• 膠原線維性基質を伴っていることが多い（膠原線維＝HE 染色でピンク色に見える）
• 言い換えると，紡錐形細胞を見たときには，これらの群を考える，ということになる

Nodular fasciitis

いわゆる線維組織球系腫瘍

• So-called fibrohistiocytic tumors
• このいわゆると書いてあるところが若干のくせもので，この群には組織球への分化というか，一応は組織球系のマーカーへ陽性となる腫瘍が分類されている
• ちなみに昔は悪性線維性組織球腫 malignant fibrous histiocytoma という疾患があったとされており，現在は未分化多形肉腫 undifferentiated pleomorphic sarcoma という名称になっている
• 何がいいたいかというと，線維芽細胞と組織球へ両方ともの分化を呈する腫瘍というのは現在の医学的には考えられないわけだが，そう見えるのでそう分類している，という感覚に近い（だから so called となっている）

Tenosynovial giant cell tumor (diffuse type)

いわゆる線維組織球系腫瘍

• これらの群を形態的に特徴づけるならば，核が比較的大きめだけど，細胞質も広い腫瘍で，N/C 比はそんなに高くない，ということになる
• ほぼ組織球の特徴で，それに加えて核がやや紡錐形を呈しているのも特徴

Tenosynovial giant cell tumor (diffuse type)

骨格筋 vs 平滑筋 形態学的な特徴

• ここからは組織学の復習を兼ねている
• 結構いろいろなレジデントを教えてきた経験からすると，骨格筋と平滑筋の特徴があいまい，というかはっきりと分かっていない先生が意外と多い
• まぁ別にこれは仕方ないことで，比較や区別をする前提で学習する機会が少ない
• 細かいことは成書を見ることにしてとりあえず見分けるための特徴を述べる

とりあえずは次の２つの特徴を理解していれば区別は大方つく

• 核の位置：骨格筋は辺縁に位置するが，平滑筋は真ん中に位置する
• 黄紋：骨格筋は見えるが，平滑筋は見えない

骨格筋 skeletal m.

平滑筋 smooth m.

Libre Pathology

Libre Pathology

血管系腫瘍 Vascular tumors

• 血管系腫瘍は一見簡単そうに見えて実は難しい
• 左の例に提示したのは epithelioid hemangioendothelioma でこれを見て血管系の腫瘍だと認識するのは結構難しい
• 他にも myogenic hemangioendothelioma なんかはそもそも血管と認識することすら難しい
• もちろん原則的には血管腔あるいはそれを模したよな構造を作ることが大前提になるのだけれども，そのように見えないような病変も多い
• だから免疫染色をある程度網羅的に行うことが必要となる（後述）

Epithelioid hemangioendothelioma

血管周皮系腫瘍 Pericytic tumors

• 血管性腫瘍と異なり，血管周皮系腫瘍では内皮細胞ではなく，周皮細胞 pericyte が増殖する
• よってよく見ると血管腔は何となく見えるが，増殖する本体は血管の周りをぐるぐる巻くように増えているのが分かる
• ちなみに周皮細胞は何をしているのか，一応血流をコントロールしているようだが，実はよくわかっていない部分も多い模様（検索をかけるとなぜか脳血流との関連で述べられている文献が多い）

Myopericytoma

血管周皮系腫瘍 Pericytic tumors

• ある程度見慣れると，ああこれは血管周囲性腫瘍なのかなとわかることが多いけど，初見で的確に言い当てるのはまず無理と言っても過言ではない
• 難しい理由の一つが，この myopericytoma を見てて，おそらく多くの人は線維芽細胞・筋線維芽細胞系腫瘍に分類してしまう可能性がある
• 確かに線維芽細胞のように見えるが，よく見ると血管が多くて血管壁から移行するように増えている紡錐形細胞と認識できれば血管周皮系腫瘍までたどり着きやすい

Myopericytoma

末梢神経系腫瘍 Nerve sheath tumors

• 慣例に習って末梢神経系腫瘍と書いたが，英語で書いてあるのが本質で nerve sheath tumor であり，神経鞘腫瘍である
• つまり末梢神経そのものの腫瘍ではなく，末梢神経の取り巻きたちの腫瘍（具体的には Schwann 細胞など）である
• Schwann 細胞を始めとする，末梢神経系腫瘍の細胞の核には特徴があって紡錐形なんだけれども核が辺縁が丸くて，かつ少しくびれている
• このくびれた核を見ると末梢神経系腫瘍なのかなと考えるきっかけになる

Schwannoma

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Thank you for your attention.