Лейкози

7

Лекція 2 2-а частина

завідувач кафедри патофізіологія

Національного медичного університету

імені О.О. Богомольця,

професор Зябліцев С.В., 2025

Лейкози – це група пухлин, які розвиваються в результаті злоякісної трансформації гемопоетичних клітин, перш за все, - у кістковому мозку і лімфоідній ткані, де вони пригничують нормальний гемопоез та імунітет. Далі, лейкозні клітини попадають у кров та інфільтрують інші органи та ткані.

Визначення поняття «лейкоз»

9

Захворюваність на лейкози зростає, що зв’язано, у тому числі, із збільшенням концентрації у повітрі, воді та землі шкідливих для організму хімічних продуктів, а також із зміненням радіаційного фону Землі.

Оскільки зараз частота всіх видів лейкозів складає 13 випадків на 100 000 населення на рік, а на Земле мешкає біля семі мільярдів людей, можна підрахувати, що щорічно у світі нараховується біля 910 000 хворих на лейкози.

Лейкозами хворіє значна кількість дітей та дорослих відносно молодого віку, що має від'ємну дію на демографічні показники.

Значимість лейкозів

10

Відмінність лейкозів від інших

злоякісних пухлин

1. У випадку лейкозу неможливо встановити первинну локалізацію пухлини, а отже, радикально видалити її на ранніх етапах.

2. Лейкози - це пухлини, які з самого початку метастазують. Лейкозні клітини легко проникають у кров і розносяться нею по всьому організму. Вони заселяють все нові й нові ділянки, на яких виникають вторинні лейкозні інфільтрати.

3. Для лейкозів характерна системність ураження. У зв'язку з раннім метастазуванням уражується вся система крові: червоний кістковий мозок, лімфатичні вузли, селезінка, печінка.

4. При лейкозах пригнічується нормальне кровотворення. Це пов'язано з витісненням нормальної кровотворної тканини лейкозними клітинами (матаплазія) та токсичною дією продуктів лейкозних клітин на клітини гемопоезу.

5. Лейкози — це різновид пухлин, що вражають людину переважно в дитячому і молодому віці.

деполімерізація молекули ДНК

Етіологія і патогенез лейкозів

хімічні

сполуки

(канцерогени)

віруси

етіологічні фактори

іонізуюча

радіація

утворення вільних груп нуклеотидів (генів)

рекомбінація генів

самозбірка «нової» ДНК з новими властивостями

Виникнення здатності до нестриманого росту клітин

24

переписування

інформації з

ДНК віруса

на ДНК клітини

Вірус Т-клітинної лімфоми –

лейкемії людини є ретровірусом, належить до Т-лімфотропних вірусів (HTLV-вірусів).

Викликає розвиток Т-клітинного лейкозу в Японії, країнах басейну Карибського моря, у Південній Америці, на Алясці.

За своїми властивостями подібний до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), що викликає СНІД.

Класифікація лейкозів

Залежно від особливостей патогенезу і пов'язаної з ними гематологічної картини лейкози поділяють

на гострі (I-IV клас) та хронічні (IV клас).

Залежно від того, які кровотворні клітини втягуються в пухлинний процес, лейкози поділяють на:

лімфолейкози (уражується лімфоцитарний паросток), мієлолейкози (уражується гранулоцитарний паросток), еритромієлози та ін.

Залежно від вмісту лейкоцитів у периферичній крові лейкози бувають:

лейкемічними (кількість лейкоцитів більше від 50×10⁹/л),

сублейкемічними (лейкоцитів від 9 до 50 ×10⁹/л),

алейкемічними (лейкоцитів від 4 до 9 ×10⁹/л),

лейкопенічними (лейкоцитів менше від 4 ×10⁹/л ).

​

Основні патогенетичні відмінності між гострими і хронічними лейкозами

У своєму розвитку лейкоз проходить дві стадії - моноклонову (початкову) і поліклонову (злоякіснішу, термінальну), що також є показником пухлинної прогресії, та супроводжується утворенням лейкозних інфільтратів.

Немає:

Промієлоцитів,

Мієлоцитів

Hiatus leucemicus

* Класіфікація

лейкозів

ЛЕЙКОЗИ

ГОСТРІ

ХРОНІЧНІ

недиференційовано-

клітинний лейкоз

лімфаденоз

лімфаденоз

мієло-моноцитарний лейкоз

мієлоз

еритромієлоз

мієлосклероз

мієлоз

поліцитемія

тромбоцитемія

остеомієлосклероз

- недиференційована поліпотентна клітина;

- лімфобласт;

- мієлобласт;

- монобласт;

- промієлоцит;

- еритробласт;

- клітина Клейн-Гумпрехта-Боткіна;

• склерозований

кістковий мозок;

- заміщення кісткового мозгу жировою тканиною.

11

Гострий недиференційовано-клітинний лейкоз

Основним патологічним елементом крові при цієї формі лейкозу є поліпотентна клітина одного з перших чотирьох класів сучасної схеми кровотворення. Ці клітини можна відрізнити одна від одної лише за допомогою складних цитохімічних реакцій, тоді як морфологічно вони виглядають практично однаково: середньої величини з ніжно блакитною протоплазмою, крупним, округлим ядром блідо-фіолетового кольору, яку вміщує два-три ядришка. Для цього лейкозу звичайно характерна лейкемічна форма; присутній hiatus leucemicus, як правило, з повною відсутністю проміжних форм.

Ця форма лейкозу складає біля 50% від всіх випадків захворювання на лейкози.

12

Основною патологичною клітиною в даному випадку є лімфобласт, дуже схо-жий на клітини начальних класів схеми кровоутворення.

Частіше це В-лімобласти (80-85%). Характерними особливостями лімфоблас-та, який за величиною відповідає зрілому лімфоциту, є темне ядро, що оточене вузьким кільцем блакитної протоплазми, у котрій часто й густо зустрічаються глибки глікогену.

Діференційно-діагностичним підтвер-дженням гострого лімфолейкозу, є наявність у мазку крові так званих клітин Клейн-Гумпрехта-Боткіна, які є зруйнова-ними при фіксації мазку лімфобластами.

Частіше хворіють хлопчики у віці від 1 до 6 років. Розвиток пов’язан із мутацією гену MLL ще внутрішньоутробно.

Гострий лімфобластний лейкоз

14

Гострий мієлобластний лейкоз

Ця форма лейкозу харак-теризується наявністю у крові мієлобластов (1), hiatus leucemicus та не різко вираже-ною анемією.

Частіше зустрічається у дорослих та без лікування приводе до смерті за кілька тижнів.

1

1

1

18

Пероксідазна реакція для діагностики форм гострого лейкозу

А

Б

За картиною крові іноді неможливо відрізнити гострий недиференційовано-клітинний лейкоз (А) від гострого мієлолейкозу, оскільки при звичайному забарвленні мазку крові патологічні клітини виглядають однаково. У цьому випадку використовується гістохімічна реакція на наявність пероксидази, яка міститься у гранулах мієлобластів (Б) та є відсутньою у повністю недиференційованих клітинах. Таким чином, вдається поставити диференціальний діагноз проміж цих форм лейкозів.

13

Гострий лімфобластний лейкоз.

Гострий мієлобластний лейкоз

Гострий мієло-моноцитарний лейкоз

Мієло-моноцитарний (моноцитар-ний) лейкоз характеризується наяв-ністю у крові мієлобластів (1) та монобластів (2). Мієлобласти уявляють собою клітини середньої величини, які містять несегментоване темне ядро та (іноді чітко видиму) рожеву або блідо фіолетову зернистість. У сумлінних випадках, коли трудно відрізнити мієлобласти від лімфобластів або недиференційованих клітин (при відсутності в мієлобластах чіткої зернистості) ставиться цитохімічна реакція на оксидазу.

Монобласти – це крупні клітини з блідо блакитною протоплазмою та темним фіолетовим округленим або овальним ядром (на відмінність від моноцитів (3), ядра яких, як правило, мають бобоподібну форму).

​

16

Хронічний лімфолейкоз (хронічний лімфаденоз) составляє до 25% від усіх форм лейкозів. Цей лейкоз, як правило, поражає людей зрілого та похилого віку, переважно чоловіків, наявні делеції локусів у 13, 11, 17, 16 хромосомах, трисомія 12 хромосоми.

Головною патологічною клітиною є лімфобласт (CD5+/CD19+/CD23+), яких у мазку крові більш, ніж 5×10⁹/л (80-90%). Присутні пролімфоцити (однак, відрізнити їх від лімфоцитів досить трудно – лише за більшою величиною). У значній кількості зустрічаються клітини Клейн-Гумпрехта-Боткіна (позначені зірочками).

Ніколи не переходе у гострий.

Хронічний лімфолейкоз

(хронічний лімфаденоз)

15

Хронічний мієлоцитарний лейкоз �(хронічний мієлоз)

Хронічний мієлоз зустріча-ється приблизно у 25% випадків всіх лейкозів та найбільш часто уражає осіб у віці від 30 до 60 років. Цей від лейкозу протікає звичайно у вираженій лейкемічній формі: число лейкоцитів в периферичній крові може коливатися у межах від 50 000 до 300 000 у одиниці обсягу крові.

У мазку, як правило, наявний повний «набір» клетин мієлоідного ряду: від мієлобластів до зрілих сегменто-ядерних лейкоцитів.

Характерна базофільно-еозинофільная асоціація.

​

20

Хронічний мієлоцитарний лейкоз.

Мієлобласт

Промієлоцит

Мієлоцит

Метамієлоцит

Паличкоядерний

Сегментоядерний

Фрагмент гена BCR та ген ABL утворюють єдину рамку зчитування на якій продукується тирозинкіназа – білок BCR-ABL, який активує рецептор до Il-3, що, у свою чергу, активує сигнальний каскад та прискорює клітинну проліферацію.

Активність білка BCR-ABL – патофізіологічна причина хронічного мієлолейкозу.

Специфічні інгібітори тирозинкінази BCR-ABL складають таргетну (цільову) терапію даного виду лейкозу.

FISH in situ,

Ph-хромосома

Еритромієлоз (синдром ди Гульєльмо)

За цією формою лейкозу відмічається проліферація еритроід-ного та мієлоїдного паростків крові. Основними патологічними клітинами крові є еритробласти (1): ядровмісні, бідні на гемоглобін еритроцити та мієлобласти (2). Відмічаються також мегалобласти.

(Пунктат кісткового мозку)

17

Гострий мієлосклероз

Гострий мієлосклероз харак-теризується вкрай тяжкою та швидкою течією. Характерним є наявність в крові мієлобластів та виражена лейкопенія. Внаслідок склерозу кісткового мозку його пункційні біопсії є такими, що важко виконати (так звані «сухі пункції», які майже не містять кістковомозкової тканини).

Стернальна пункція:

А. Нормальний кістковий мозок.

Б. Кістковий мозок при гострому

мієлосклерозі.

Різке зменшення кількості кістково-мозкової тканини, утворення нової кісткової балки (відмічено стрілкою).

19

Policetemia vera rubra

(істинна червона поліцитемія; хвороба Вакеза)

При поліцитемії ведучою ознакою є різке збільшення кількості еритроцитів – до 10 млн. у одному кубічному мілі-метрі.

Також значно підвищується й показник гематокриту, який сягає 90%.

Кількість лейкоцитів та тромбоцитів може бути нормальною, але часто – підвищена:

лейкоцити – до 20 000 і

тромбоцити – до 1 млн. у кубічному міліметрі крові, а іноді – й значно більше.

При збільшенні кількості всіх формених елементів крові кажуть о панцитозі.

Вязкість крові є значно підвищеною.

21

Тромбоцитемія

Тромбоцитемія зустречається врай рідко. Спостерігається значне зростання кількості тромбоцитів – до 5 млн. у одиниці обсягу крові. В крові з’являються мегакаріобласти (1), промегакарі-оцити (2), мегакаріоцити (3).

Кількість лейкоцитів є помір-но збільшеною; досить часто розвивається анемія.

Кістковий мозок гіпер-плазирований.

22

Остеомієлосклероз

При остеомієлосклерозі (мієло-склерозі з мієлоїдною метаплазією) спочатку відмічається збільшення кількості лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів, а пізніше – їх значне зменшення. Відмічається розвиток нормо- або гіперхромної анемії з вираженим анізо- та пойкіло-цитозом.

У мазку крові також відміча-ється різна кількість мало діферен-ційованих попередників еритро- та лейкопоетичних рядів. При пато-логоанатомічному дослідженні у кістковому мозку відмічається вира-жений мієлофіброз (що обумовлює «сухі пункції»), заміщення кісткової тканини жировою.

23

Лімфогрануломатоз (хвороба Ходжкіна)- гемобластоз, що має первинну локалізацію поза червоним кістковим мозком – у лімфатичних вузлах.

​

​

​

​

​

​

Клітини Березовського-Штернберга

клітини Ходжкіна

Мієломна хвороба (Рустицького-Калєра)- лейкоз з групи пара-протеїнемічних гемоцитобластозів.

​

1. Збільшення кількості гама-глобулі-нів за рахунок утворення трансфор-мованими В-лімфоцитами неповно-цінних парапротеїнів.

2. Абсолютна гіперпротеїнемія 120 г/л.

3. Прискорення ШОЕ – 90 мм/год.

4. Гіперкальціємія.

5. У сечі білок Бенс-Джонса (фрагмети важких і легких ланцюгів імуноглобулінів).

6. Розсмоктування кісткової тканини за рахунок росту мієломи.

Клінічні синдроми при лейкозах

І. Гематологічні синдроми, пов'язані із заміщенням нормальної кровотворної тканини лейкозною і пригніченням у зв'язку з цим нормального кровотворення.

Панцитопенія Анемія Геморагічний синдром

Порушення неспецифічного протимікробного захисту та Імунологічна недостатність

​

II. Синдроми, пов'язані з особливостями функціонування лейкозних клітин.

Гарячка. Інтоксикація Аутоімунні процеси

​

IІI. Синдроми, пов'язані з метастазуванням лейкозних клітин і розвитком лейкозних проліфератів (лейкемідів) у різних органах і тканинах.

Збільшення лімфатичних вузлів, печінки й селезінки

Шкірний синдром Кістково-суглобовий синдром

Виразково-некротичні ураження слизових оболонок (виразково-некротичні стоматит, ангіна, ентеропатіі).

Синдром нейролейкозу Лейкозний пневмоніт

Серцева недостатність

Причини смерті від лейкозів

ПРИЧИНИ СМЕРТІ

масивні кровотечії

та крововиливи

тромбоемболічні

ускладнання

доєднання

інфекції

кахексія

тяжка анемія

25

* Принципи патогенетичної терапії лейкозів

26

впливи, що

пригничують

проліферацію

клітин кісткового

мозку

рентгенівське

опромінення

цітостатики

антіанаболічні

кортікостероїди

вітамінна

терапія

(вітамін В12,

фолієва

кислота)

трансплантація

кісткового мозку

допоміжна

терапія

переливання

крові

купирування

інфекцій

терапія

кровотечиї

ЕФЕКТ

Критерії ефективності терапії лейкозів

КРИТЕРІЇ

кістково-мозковий

​

​

в пунктаті кісткового мозку кількість «бластних» форм не повинно перевищувати 5%

кровяний

відсутність «бластних» форм, кількість лейкоцитів 15 000 –

20 000, гранулоцитів – більш 1500, тромбоцитів – більш 100 000, еритроцитів – більш 3 млн., гемоглобіну – більш 104 г/л

клінічний

​

зникнення всіх об’єктивних симптомів хвороби

Суб’єктивний

​

зникнення скарг

27