A.Nurdan Tözün,MD, FRCP, FESBGH, MWGO

Acıbadem MAA Üniversitesi Tıp Fakültesi

​

​

​

​

​

​

​

Şarap Vücuda girdiğinde

Sağduyu vücudu terkeder

Çin Atasözü

​

Alkolün ilk erittiği insanın kişiliğidir

Anonim

​

Keçi şarap içmiş, dağa

kurt aramaya gitmiş

​

​

​

​

​

​

​

��

Dionyzos/Bacchus:şarap,bağcılık, neşe ,doğurganlık ve tiyatro tanrısı

Efes

Kaynağı Antakya- ABD-Worcester müzesi

Kaynağı: İzmir-Hollanda arkeoloji müzesi

EFES antik kenti

Hatay Arkeoloji müzesi

Zeugma Mozaik müzesi-G.Antep

Bacchanales devant une statue de Pan –Nicolas Poussin 1634

Picasso nun gözüyle Poussin in şarap ayini tasviri 1944

• Alkol 200’ den fazla hastalığın nedenidir
• 2019 yılında tüm ölümlerin % 5.3’ü( 2.6 milyon kişi) alkole bağlı hastalıklardan kaybedilmiştir.
• Yaşı 15’ ten büyük kişilerin % 7’sinde (yaklaşık 400 milyon kişi) alkole bağlı hastalık mevcuttur..
• Toplumun % 3.7’ sinde ( 209 milyon kişide) alkol bağımlılığı söz konusudur.
• Alkole bağlı hastalık yükü (DALYs:disability- adjusted life years) % 5.1’ dir
• 20-39 yaş arasında olanların % 13.5’ünde ölüm nedeni alkoldür

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/alcohol

Alkolle ilgili gerçekler

DSÖ raporu 2024

Kişi başına yıllık alkol tüketimi UEG

Saf alkol tüketimi (L/kişi)

>10.8 L

> 9.3-10.8 L

>6.6-9.3 L

>4.2-6.6

>0.4-1.6L

< 0.4 L

World Health Organization; 2024.

La Jaconde-Mona Lisa’ yı da alkolik yaptılar

Alkol ve uyuşturucu kullanımına bağlı ölümler (yıllık )

​

DSÖ'nün raporuna göre, Avrupa ülkeleri içinde en yüksek alkolün tüketildiği ülkeler

• Çekya (14,3 litre),
• Letonya (13,2 litre),
• Moldova (12,9 litre),
• Almanya (12,8 litre),
• Litvanya (12,8 litre),
• İrlanda (12,7 litre),
• İspanya (12,7 litre),
• Bulgaristan (12,5 litre),
• Lüksemburg (12,54 litre)
• Romanya (12,3 litre).

​

​

En az alkol içilen bölge doğu akdeniz

TÜRKİYE DE

ALKOL

TÜKETİMİ

(15+ yaş)

( 2010-2022)

TÜİK raporu 2023

74.9

12.5

12.8

83.3

12.1

https://data.tuik.gov.tr/Bulten/Index?p=Turkiye-Health-Survey-2022-49747&dil=2

Türkiye 1.2L/(0.9-12.9Lper capita

​

https://gateway.euro.who.int/en/indicators/hfa_426-3050-pure-alcohol-consumption-litres-per-capita-age-15plus/#id=19443

EU <2015

EU 1971

EU<2020

WHO Avrupa

EU<2004

Küçük ülkeler

Kuzey ülkeleri

Orta Asya

Batı Balkan ülkeleri

Türkiye

Türkiye'de geçen yıl alkollü içki tüketimi yüzde 11, içkiden elde edilen ÖTV geliri yüzde 37 arttı

Rakı fiyatı 2002'den 2002'ye kadar olan dönemde yüzde 3 bin arttı

​

Sigara ve alkolde ÖTV zammı... Artış oranı yüzde 47 oldu

​

Evde üretilen alkol daha fazla tüketiliyor... "Kapağın altındaki katil" olarak nitelenen sahte içki, bağımlılık riskini yükseltiyor

​

Sahte içkiden 100 kişi vefat etti

Alkolİk Karacİğer Hastalığı - Rİskler

• Risk faktörleri
• Cinsiyet (Kadın> 20 -40 gr, erkek> 40-80g)
• Etnik köken (hispanikler )
• Yağdan zengin diyet, kötü beslenme
• Obezite
• Gen polimorfizmi
• Adh2 ve Aldh2
• Sigara
• İlaçlar

• Komorbid Hastalıklar
• Viral hepatitler
• İnfeksiyonlar
• Diabet
• Otoimmun hastalıklar
• Uyku apnesi
• Demir metabolizması bozuklukları
• Şişmanlık, insülin direnci

Kİmlerde daha çok hasar oluyor

• Aşırı miktarda içenlerde
• Aç karnına içenlerde
• Karışık içki kullananlarda
• Düzenli kullananlarda
• Yağ ve CH dan zengin beslenenlerde
• Alkol derecesi yüksek içki içenlerde
• Kadınlarda,HP + gastritlerde (gastrik ADH az)

Alkolik karaciğer hastalığının spektrumu

ALKOLÜN KARACİĞER MORFOLOJİSİNE ETKİSİ

• Alkolik Karaciğer Yağlanması
• Alkolik Hepatit
• Alkolik Karaciğer Sirozu

Abstract

Background & aims: Only a minority of excess alcohol drinkers develop cirrhosis. We developed and evaluated risk stratification scores to identify those at highest risk.

​

Methods: Three cohorts (GenomALC-1: n = 1,690, GenomALC-2: n = 3,037, UK Biobank: relevant n = 6,898) with a history of heavy alcohol consumption (≥80 g/day (men), ≥50 g/day (women), for ≥10 years) were included. Cases were participants with alcohol-related cirrhosis. Controls had a history of similar alcohol consumption but no evidence of liver disease. Risk scores were computed from up to 8 genetic loci identified previously as associated with alcohol-related cirrhosis and 3 clinical risk factors. Score performance for the stratification of alcohol-related cirrhosis risk was assessed and compared across the alcohol-related liver disease spectrum, including hepatocellular carcinoma (HCC).

Conclusion :Our 3-SNP GRS stratified alcohol users at low-/high-risk of alcohol related cirrhosis.

High GRS increased the relative risk of cirrhosis more than 3-fold in alcohol users.

Presence of diabetes with high GRS further increased the risk more than 10-fold.

​

John B Whitfield 1, Tae-Hwi Schwantes-An 2, Rebecca Darlay 3, Guruprasad P Aithal 4, et al

J Hepatol. 2022 Feb;76(2):275-282.

A GENETIC RISK SCORE AND DIABETES PREDICTS DEVELOPMENT OF ALCOHOL-RELATED CIRRHOSIS IN DRINKERS

J Hepatol. 2022 February ; 76(2): 275–282.

1 ‘DRİNK’=Ölçü’ İçkiden ne anlamalıyız?

ALINAN ALKOL MİKTARI=İçilen miktar X İçilen içkideki alkol volümü X 0.8

15 gram alkol içeren içki miktarı

%40-45

%12

%5-6

• Erkek için günde 60-80 gr alkol ( 70-100 ml/gün) ≥20 yıl süre ile
• Kadın için ≥20 gr (25 ml/gün) ≥20 yıl süre ile alkol alımı karaciğer hasarı riskini arttırır.
• Kadınlar alkolün zararlı etkilerine daha fazla maruz kalırlar.
• Bir seferde 4 ölçü (Binge drinking ) risk fazla
• Aşırı alkol tüketenlerin ancak %15-20 ‘sinde ileri karaciğer hastalığı gelişir.
• Bu süreç mültifaktoryeldir.

Ne kadar alkol zararlı kabul edilir

Karaciğer kanseri

• Avrupa ‘da Karaciğer kanseri vakalarının % 40-50’si alkole bağlıdır
• 19 çalışmanın metaanalizine göre
• Günde 3 ya da daha fazla kadeh içki karaciğer kanseri riskini 16% ,
• Günde 6 ya da ya da daha fazla içki % 22 arttırmaktadır
• Fransada alınan yasal önlemlerle:

İşyerinde içki yasaklama

Alkol reklamı yasaklama

Alkollü içkilerin etiketlenmesi ( İrlanda örneği )

Alkol kullanımı ve SS kanseri riskini azaltmış

• 2,629,272 katılımcı ve 5,505 karaciğer sirozu incelenmiş
• Arasıra içenlerde siroz riski artmıyor
• Her gün bir içki alan kadınlarda erkeklere göre risk artmış
• > 5 içki alan erkek ve kadınlarda risk yüksek: Kadınlarda RR 12.44, >7 içki olursa RR:40.90, erkeklerde RR 3.80, > 7 içki RR:44.99
• Alkol siroz riskini katlanarak arttırır.
• Genetik faktörler, obezite,VKI ve içme şekli konusunda çalışma gerekli

Alkole bağlı KC hasarının mekanizması

ALKOLE BAĞLI KC HASARININ PATOGENEZİ

Alkol

Alkol

Alkol

Alkol

ADH ile

metabolizma

CYP2E1 ile metabolizma

Antioksidanlarda azalma (GSH)

Öz.le mitokondride

​

Kanda endotoksinde

Asetaldehid yapımı

ROS

yapımı

Protein-adduct yapımı

Mitokondride ROS birikimi

Kupffer h.aktivasyonu

İmmun h.lerin Uyarımı

Mitokondriden Sitokrom C Salgılanması

TNF-alfa yapımı

IL1-IL2 IFN ϒ, TNFα

Kaspazlar, kemokinler IL-8 ve adhezyon moleküller yapımı

Stellat h uyarımı, TGF-β Kollajen yapımı

İnflamatuvar h göçü, İnflamasyon,fibrozis

Apoptoz,organ

hasarı

Diyetteki yağ miktarı

MicroRNA ler ,

Genetik deteminanlar

High-mobility

group box-1 (HMGB1)

Akut alkole bağlı hepatitte immün ve non immün h.ler arası ilişkiler

Barsak mİkrobiyomunun önemİ

• Steatoz aslında alkole bağlı lipid metabolizması bozukluğundan oluşur.
• Son zamanlarda İnce barsak bakteri aşırı gelişiminin önemi daha iyi anlaşılmıştır.
• Alkoliklerde barsak permeabilite artışı, uzamış transit ve antimikrobial direncin düşmesiyle oluşan bakteryel translokasyon oluşur.
• SIBO asetaldehid oluşumunu tetikler,
• Bakteryel flora progressif bir KC hasarına yol açar.

​

Siroz ve Mİkrobiyom

• Sirozda Bacteroidetes’ler azalır
• Protobacteria ve fusobacteria artar
• Enterobacteriae Veillonellaceae,Streptococcacea artar
• Lachnospiracea azalır
• Mikrobiota alkol alanlarda hasara yol açar:
• Gram negatif bakteriler artarak endotoksini uyarır
• Gram (-) bakteriler alkolu asetaldehide indirger bu da barsak permeabilitesini arttırır.
• Proinflammatuvar sitokin salınımı artar
• Endotoksin konağın immün yanıtlarını etkiler

​

ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞINDA KONAK-MİKROBİOTA ETKİLEŞİMİ

ALKOL ,MİKROBİYOTA VE KC HASARI

• Alkol kullananlarda disbiosis ve bakteryel aşırı gelişim meydana gelir
• 3 hafta süreyle etanol verilen sıçanlarda Lactobacillus ‘lar azalmış.

Yan AW Hepatology. 2011;53:96–105.

​

• ALKOLUN barsak mikrobiyotasına olan etkisi ile ilgili yeni bir çalışmada alkoliklerin mikrobiyotasının kolorektal kansere karşı koruyucu olduğu bilinen kısa zincirli yağ asitlerinden (SCFAs) fakir olduğı saptanmış.

Reg3γ, regenerating islet-derived 3 gammaAhR, aryl hydrocarbon receptor.

​

Probiotic supplementation is associated with a greater liver enzyme reduction in alcohol-induced liver injury

TANI yı Nasıl Koyalım

ALKOLE BAĞLI KARACİĞER HASTALIĞININ TANISI VE TARAMA

EASL CPG ALD. J Hepatol 2018;69:154–81

• ALD den ne zaman şüphelenmeli ?
• Kadınlarda >20 g/gün, erkeklerde >30 g/gün alkol kullanımı
• KC hasarına ait klinik ve/veya lab bulguları

​

• ALD’nin histolojik bulgularına sahip hastaların çoğunda klinik ya da laboratuvar bulgularında anormallik yoktur
• Önemli ölçüde alkol tüketen asemptomatik hastalar incelenmelidir

​

• Alkol bağımlılığına ait ekstrahepatik bulguları olan hastalar ALD yönünden incelenmeli
• Örn. Simetrik periferik nöropati, pankreatit, kardiyomiyopati

CAGE Soruları ile ALKOLİZM TARAMASI

• Alkolü azaltmak gerektiğini düşündüğünüz oldu mu?
• İçki içmenizi tenkit eden kişiler canınızı sıktı mı?
• İçki içmekten suçluluk duyduğunuz oldu mu?
• Sabah kalktığınızda gözünüzü açmak için ilk iş olarak içki içtiğiniz oldu mu?

2 pozitif Cevap=Pozitif Test!

C-cut down

A-annoyed

G-guilty

E-eye opener

LABORATUVAR BANA YARDIM EDER MI?

SIK KULLANILAN GÖSTERGELER

• AST/ALT :2’nin üzerinde
• Alkalen fosfataz:normal-çok yüksek
• Bilirubin:normal-çok yüksek
• PTZ:normal-çok yüksek
• Albumin:normal-düşük
• Hemogram:Hafif makrositer anemi,

bazen trombositopeni,bazen lökomoid

reaksiyon

• K,Mg:düşük olabilir
• Kan şekeri:Hiperglisemi sık
• Trigliserid:Çoğu kez yüksek

​

GİZLİ ALKOL ALIMINI ÖLÇENLER

• Nefes testi
• İdrarda Ethyl glucuronide: son 3 gün alkol alımını belirler
• Ethyl glucuronide saçta bakılması: son 1-2 ayda alkol alımını ölçebilir

sensitivite ve spesifite %92 ve 91

​

ALKOL KULLANIMI BİYOMARKER LAR

• Gama GT:4 hafta 4 ölçü/gün içki ile yükselir,aynı süre bırakınca düşer.
• MCV :MCV:4-8 haftada 4 ölçü/gün üzeri içki ile oluşur
• CDT:>60 gr/gün alkol alımı

FİBROZİSİN DEĞERLENDİRİLMESİ

ELASTOGRAFİ-FIBROSCAN

​

Mueller S, et al. World J Gastroenterol 2014;20:14626–41�

• Karaciğer sertliğinin ölçümü fibrozis derecesini verir (TE)

​

​

​

​

​

​

​

<6 kPa

6−8 kPa

8−12.5 kPa

>12.5 kPa

Yumuşak

Fibrotik

Normal

Gri zon

F3 fibrozis

F4 siroz

6

8

12.5

75

KC Sertliği (kPa)

​

• ALD de fibrozis viral hepatit ve diğerlerine göre daha fazladır
• AH sertliği daha da arttırır

​

ALKOLE BAĞLI KARACİĞER HASTALIĞINDA TEDAVİ UMUDU VAR MI ?

1. Lackner C, et al. J Hepatol. 2017;66:610−8;

EASL CPG ALD. J Hepatol 2018;69:154–81

• Abstinans (Alkolü bırakma) en kritik hedef/ Psikososyal Tedavi mutlaka olmalı
• NALTREXONE, NALMEFENE, DISULFIRAM ve ACAMPROSATE AUD de onaylı
• DISULFIRAM ciddi AUD de kullanılmamalı
• DISULFIRAM, NALTREXONE VE ACAMPROSATE abstinansta onaylı
• BACLOFEN alkol eksikliği sendromu

Alkolü bırakmanın takipte sağkalıma etkisi

Erken/kompanse ALD

Dekompanse ALD

• Van Gogh içkiye çok düşkündü.Arkadaşı Paul Gaugin in üzerine içki kadehini fırlatmıştı.

Henri Toulouse Lautrec –Absint içen Portrait Van Gogh portresi

Vincent van Gogh, parlak bir ressam ve

çılgın bir alkolik

HÜSEYİN AVNİ LİFİJ

(1886-1927)

​

Pipolu Otoportre

ALKOLE BAĞLI KARACİĞER HASTALIĞINDA BİZE NE DÜŞER

• Abstinans
• KC fonksiyonlarını stabilize etme
• Aşılama (HBV, HAV, Pnömokok ,Influenza, Varicella Zoster ,HPV ,Meningokok vs...)
• Beslenme desteği
• Total günlük enerji alımı 35 kcal/kg
• Total günlük protein alımı 1.2 -1.5 g/kg
• Sirozlu hastalarda varis kontrolu , HCC taraması
• Dekompanse hastalarda komplikasyonlarla mücadele (asit,HE,sarkopeni)
• Karaciğer nakil zamanını belirleme

​

TANISI TEDAVİSİ GÜÇ HASTALIK:ALKOLİK HEPATİT

• Yüksek doz (>100 gr/gün) alkol alan bir kişide ani gelişen ilerleyici sarılık, ateş,halsizlik, kilo kaybı,iştahsızlık ya da KC yetmezliği bulguları
• Lab bulgularında :Nötrofili,Hiperbilirubinaemia ,AST >2 x ULN ve AST/ALT oranı >1.5–2.0
• Uzamış PT, hipoalbuminemi, <PLT

​

Maddrey DF ,(PT &INR) Maddrey > 32 kötü prognoz

MELD score ,(CR,Bil,INR, Na ) MELD>18 kötü prognoz

Glasgow score (Yaş, WBC,Serum üre, bilirubin, ve PT ) Glasgow >8 kötü prognoz

Lille score : Kortikosteroid tedavisi sonrası yanıtı değerlendirme >0.45 CS e yanıtsız

​

PROGNOSTİK SKORLAR

ALKOLE BAĞLI HEPATİTTE TEDAVİ ALGORİTMASI

*Özellikle yanıtsızlarda (Lille score ≥0.56).

EASL CPG ALD. J Hepatol 2018;69:154–81

Tedaviyi kes * ve seçilmiş hastada erken KC Nakli düşün

Tedaviyi 28 güne tamamla

Lille score ≥0.45

Lille score <0.45

mDF <32 ve GAHS <9

Tedavi yanıtını değerLendir�7 gün (Lille score)

Prednisolone 40 mg/gün ± NAC

Özel bir tedavi yok

mDF ≥32 veya GAHS ≥9

Hastalık evresini belirle (prognostik skorlar)

• Beslenme durumu ve enerji alımı
• Günlük hedefi (35–40 kcal/kg vücut ağırlığı)
• Ağız yolunu tercih et
• B-complex vitaminlerini uygula

Tanı kuşkulu ise KC Bx

Enfeksiyon odağı araştırma

Bağımlılık tedavisi

Klinik olarak AH tanısı

Şiddetli alkolik Hepatitte NAC + KS tedavi tek başına KS tedaviye göre 1 aylık yaşam süresini artırmaktadır

Nguyen-Khac E et al.

N Engl J Med, 2011;365

p=0,006

Pentoksifilin

• Fosfodiesteraz inhibitörü, Antioksidan ve zayıf bir anti TNF ajandır.
• Şiddetli AH olup (DF>32) pentoksifilin tedavisi alanlarda 6 aylık yaşam süresi plasebo alanlara göre daha yüksek bulunmuştur.
• Bu olumlu etki hepatorenal sendromun önlenmesi ile ortaya çıkmaktadır.

Acrividiais E Gastroenterology 2000;

• Kortikosteroid+ Pentoksifilin kullanımı tek başına kortikosteroid tedaviden etkili değildir.
• Pentoksifilin, metanalizde de (5RCT) plasebodan farklı bulunmamıştır.

Thursz M, N Engl J Med 2015

Whitfield K, Cochrane Database Syst Rev 2009;

�Yeni ve araştırılan tedaviler �

• 25-hydroxycholesterol 3-sulfate ((larsucosterol), bir epigenetik düzenleyici
• Interlökin-1 reseptor blokeri-Anakinra ( İnnate immün yanıtın tetiklediği inflamasyonu kontrol eden ilaç)
• .Probiotikler ve fekal mikrobiota nakli :Lactobacillus plantarum ve Bifidobacterium bifidum çalışılmış.
• Granulocyte colony-stimulating factor :GCSF ile karaciğer rejenerasyonunu uyarma
• Inek Colostrum’u –Bakteryel translokasyonu önleme
• Obetikolik Asit –FXR aktivasyonu:Anti-inflamatuvar etki
• Metadoxine : Antioksidan ve abstinans a yardımcı oluyor

HAYAT KURTARICI KARACİĞER NAKLİ

• Son evre KC hastalığında hayat kurtarıcı
• Survi oranları diğer etyolojilerden kötü değildir. 1-yıllık greft sağkalımı is ~80–85%
• Vakaların dikkatle seçilmesi gerekli (CHILD- C-MELD MELD ≥15
• 6 ay abstinans kuralı geçerli değil ama hastalar Alkol bağımlılığı açısından iyi izlenmeli
• Mültidisipliner yaklaşım gerekli
• Tedaviye yanıtsız Akut Alkole bağlı Hepatitte erken davranmalı

​

EASL CPG 2018

Üzüm yiyen çocuk

«L’enfant à la grappe», 1837

David D’Angers ,Louvre Müzesi

Eve götürülecek mesaj

• Aşırı ve uzun süre alınan alkol sadece karaciğere değil tüm organlara zararlı
• Nakil listelerinin en önemli hastalığı
• Sosyal degradasyon nedeni
• Avrupa da önlem almada mesafe katedildi ve kullanımı % 20 azaldı
• Karaciğeri iflasa götürecek nedenler mültifaktoryel
• Genetik yatkınlık , proteomik ve mikrobiyota çalışmaları hız kazandı
• Alkol üretimi yapanlar hız kesmiyor

“I would not put a thief in my mouth to steal my brains.”

Ağzıma aklımı çalacak bir hırsız koymam

William Shakespeare ,Othello

Ömer Hayyam