Anatomie pathologique

Dr. HIMEUR M A

Institut de formation supérieure Paramédicale – H.Dey

PLAN:

I- La cellule cancéreuse

II- Le tissu cancéreux

III- Reconnaître la malignité d’une tumeur

IV- Nomenclature

V- Schéma évolutif des lésions anatomopathologiques : progression

VI- Métastases

VII- Prélèvements

VIII- Apport de l’anatomopathologie au diagnostic des tumeurs

I- La cellule cancéreuse:

1-Critères cytologiques de malignité (atypies �cytonucléaires)

Anomalies des noyaux:

• Taille : augmentation, inégalité (anisocaryose)

• Structure : chromatine irrégulièrement répartie (mottes) , hyperchromatisme

• Forme : contours irréguliers, membrane nucléaire épaissie

• Nombre : multinucléation

• Nucléole : augmentation de taille, multiplicité, anomalies de forme

• Mitoses : augmentation de nombre, anomalies de forme (mitoses tripolaires, asymétriques).

Anomalies des cytoplasmes:

• Diminution de taille : augmentation du rapport nucléocytoplasmique

• Basophilie

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2-Signification des atypies cytonucléaires :

Présentes au niveau de la plupart des tumeurs malignes.

Peuvent s’observer en dehors des tumeurs malignes : leïomyomes, viroses, après irradiation,

chimiothérapie, intoxication par la colchicine… nécrose

Les critères de malignité ne sont pas nécessaires au diagnostic de certaines tumeurs malignes.

Exemple 1: adénocarcinome de bas grade des sinus de la face.

Exemple 2: tumeurs musculaires lisses ⇒ augmentation du nombre de mitoses sans atypies (leïo-myome/leïomyosarcome).

Critères de malignité : contexte +++

Il y a des degrés ou grades dans les atypies :

— Marquées : grade nucléaire élevé

— Modérées : difficultés à les affirmer, à les rapporter à un processus cancéreux.

L’aspect des noyaux est influencé par les conditions techniques : délais de fixation, le type de fixation (congélation, type de fixateur, durée de fixation), etc.

3-Différenciation cellulaire

Cellules indifférenciées ⇒ cellules différenciées = acquisition de caractères distinctifs morphologiques et/ou fonctionnels

Différenciation cellulaire :

1. cultures cellulaires (agents différenciants)

2. embryogenèse

3. renouvellement tissulaire.

Processus physiologique étroitement contrôlé, qui peut cependant se modifier en dehors de tout processus tumoral (métaplasie).

Différenciation cellulaire tumorale : acquisition de caractères distinctifs par les cellules tumorales.

• microscopie standard :

1. limites cellulaires,

2. abondance, coloration, contenu, forme des cytoplasmes,

3. emplacement, densité et aspect des noyaux…

• marqueurs histochimiques, immunohistochimiques, ultrastructuraux.

La différenciation des cellules tumorales fait partie de la différenciation tumorale

II- Le tissu cancéreux:

Tumeur : tissu néoformé caractérisé par une prolifération cellulaire incontrôlée.

Notion de tissu :

1. hétérogénéité : cellules proliférantes et des cellules d’accompagnement (stroma)

2. aspect histopathologique particulier : à la base du diagnostic +++ des tumeurs = types tumoraux précis définis par des critères morphologiques (microscopiques).

Tissu tumoral :

— Aspect des cellules tumorales (microscopie standard et autres techniques)

• Atypies

• Différenciation cellulaire

— Les relations des cellules tumorales entre elles : cellules cohésives, glandes…

—Le stroma

— Les relations avec le tissu préexistant

1- Différenciation tumorale:

Ressemblance du tissu tumoral à un tissu normal adulte ou embryonnaire (tumeur embryonnaire).

Méthodes d’étude :

1. Microscopie standard : globes cornés d’un carcinome épidermoïde bien différencié

2. Histochimie : sécrétion alcianophile des adénocarcinomes mucosécrétants

3. Immunohistochimie : HMB45 dans les mélanomes

4. Microscopie électronique : grains de neurosécrétion dans un carcinome neuroendocrine.

Concerne :

1. Cellules tumorales

2. Architecture du tissu

3. Stroma

Cancers différencié, peu différencié, Cancer anaplasique, Carcinome indifférencié

2- Stroma:

Composition :

1. Fibroblastes

2. Capillaires néoformés

3. Fibres de callagène ou élastiques

4. Cellules inflammatoires

Aspects particuliers :

1. Riche en fibres (linite)

2. Adaptatif (endocrine)

3. Inflammatoire (UCNT, lymphome B riche en cellules T)

4. Métaplasie osseuse

5. Dépôt d’amylose (carcinomes médullaires de la thyroïde).

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Le stroma peut être un élément diagnostic : stroma myxoïde d’un adénome pléomorphe de la parotide. Il est parfois trompeur (UCNT). Influence pronostique possible dans certains cas.

Cible de traitements adjuvants.

• Eprouvés : BCG thérapie

• En cours d’expérimentation : anti-angiogènes

3- Malignité:

Une tumeur maligne :

1. Détruit le tissu préexistant

2. Récidive

3. Donne des métastases

Donc, malignité = comportement évolutif +++

Malignité ⇒ traitements lourds souvent combinés :

• Local : chirurgie et/ou radiothérapie

• Général (maladie systémique) : traitements adjuvants (chimiothérapie le plus souvent).

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Nuances dans l’opposition tumeurs bénignes/tumeurs malignes :

1. Tumeur à malignité potentielle

2. Tumeur bénigne agressive et récidivante

3. Tumeur à malignité locale

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Degrés dans la malignité :

1. Circonstances de découverte

2. Type tumoral

3. Différenciation/histopronostic

4. Extension tumorale

III- Reconnaître la malignité d’une tumeur:

A. Tumeur plus ou moins différenciée :

• Malignité :

1. Moins bonne différenciation

2. Critères cytologiques de malignité (atypies)

3. Relations avec le tissu préexistant :

— Dépassement de la basale

— Franchissement d’une capsule

— Dispersion désordonnée des cellules tumorales

— Foyers secondaires

— Atteintes péri nerveuses

— Embols néoplasiques

• Mais lésions trompeuses pseudo tumorales ( pseudotumeurs). Exemple : hyperplasie

malphighienne sur les berges d’une perte de substance.

B. Tumeur d’un type particulier ne présentant pas de signes de malignité, mais dont on sait qu’il s’agit d’une tumeur maligne. Exemple : certains carcinomes des glandes salivaires.

C. Métastase : seul critère parfois. Seules les tumeurs malignes donnent des métastases.

Exemple : tumeur de la corticosurrénale.

IV- Nomenclature:

Classification histopathologique ⇒ entités anatomocliniques >100 types de tumeurs différents.

Classification OMS pour chaque appareil ou organe. Exemples : tumeurs des voies biliaires, de la vessie, etc.

Racine : différenciation. Exemples : adéno = glande ⇒ adéno- = tumeur glandulaire ; angio = vaisseau ⇒ angio- = tumeur vasculaire ; etc.

Suffixes :

— ome : tumeur bénigne. Exemple : adénome.

— matose : tumeurs multiples ou diffuses. Exemple : angiomatose.

— carcinome : tumeur maligne épithéliale. Exemple : adénocarcinome.

— sarcome : tumeur maligne conjonctive. Exemple : angiosarcome.

— blastome : tumeur de blastème. Exemple : néphroblastome.

Lymphome et mélanome sont toujours malins.

Tératome, gliome : pas de signification pronostique en soi.

V- Schéma évolutif des lésions �anatomopathologiques : progression

1. Absence de lésion visible

2. Lésion précancéreuse et cancer au stade non invasif

3. Stade d’invasion locale

4. Dissémination métastatique

1- Etats et lésions précancéreux:

Condition (état) précancéreuse. Exemple : gastrite chronique.

Lésions précancéreuses :

• Tissu caractérisé par un ensemble lésionnel (+/- bien codifié selon le tissu) traduisant un processus cancéreux plus ou moins manifeste mais sans envahissement ou à un stade limité

— Atypies : degrés

— Mitoses/apoptose

— Troubles de la différenciation

— Différents marqueurs (+/-).

• Terminologie :

— Dysplasies précancéreuses épithéliales ou non épithéliales

— Cancer in situ :

Carcinome in situ (CIS)

Néoplasies germinales testiculaires intratubulaires

— Néoplasies intra-épithéliales

— Hyperplasie atypique

2- Angiogenèse:

1. Indispensable dès qu’une tumeur (primitive ou secondaire) atteint 2 mm (greffe de cellules tumorales chez la souris)

2. Densité de néovascularisation : corrélée à l’agressivité tumorale (sein, prostate, mélanome, ovaire, estomac, colon)

3. Débute dès le stade de lésion précancéreuse avant l’invasion

• Modèles expérimentaux

• Cancers humains : néoplasies intra-épithéliales du col utérin

Balance entre des facteurs angiogènes et anti-angiogènes :

— Cellules tumorales

— Macrophages

— Molécules enrobées dans la matrice extracellulaire

Les capillaires tumoraux sont différents des capillaires normaux et ressemblent aux capillaires du bourgeon charnu.

3- Place des lésions précancéreuses dans la maladie �cancéreuse:

1. Précèdent le cancer invasif et/ou disséminé Exemple : néoplasies intraépithéliales du col utérin

2. Parfois fortement associés au cancer invasif Exemple : néoplasies intraépithéliales prostatiques (haut grade)

3. Parfois deux maladies apparemment différentes :

— Cancer invasif d’emblée

— CIS d’autre part :

— Glande mammaire :

• Carcinome canalaire in situ = s’étendant dans le quadrant, progression lente

• Carcinome lobulaire in situ (souvent diffus) = facteur de risque d’apparition

d’un carcinome canalaire invasif dans le sein controlatéral

— Urothélium vésical : très mauvais pronostic, indépendant d’une tumeur papillaire associée.

Tissu Lésion précancéreuse

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Col utérin Néoplasies intraépithéliales

Col utérin (endocol) Adénocarcinome in situ

Urothélium CIS

Glande mammaire CCIS et CLIS, hyperplasie atypique

Bronches CIS

Larynx Dysplasies/CIS

Foie (cirrhose) Dysplasie hépatocellulaire

Moelle hématopoiétique Dysplasie hématopoiétique

Estomac, colon (adénome) Dysplasies

Prostate Néoplasies intra épithéliales

Ovaire Tumeur à limite de la malignité

4- Invasion:

1. Tissu limité par une membrane basale

2. Tissu non limité par une membrane basale : d’emblée invasif, mais peut être confiné au tissu d’origine.

Carcinome intramuqueux, Carcinome micro-invasif, Microcarcinome

Etapes de l’invasion :

— franchissement de la membrane basale (+++) ou dépassement du tissu d’origine

— dispersion des cellules tumorales

— élaboration d’un stroma avec angiogenése (2 mm)

— envahissement de proche en proche des structures tissulaires préexistantes

— accès au réseau vasculaire (embols tumoraux) d’où la possibilité de métastases

— extension à un autre organe par contiguïté

5- Mode de développement tumoral:

1. Organe plein :

— nodule plus ou moins limité

— infiltration (suit les zones de moindre résistance)

⇒ destruction, refoulement, compression ⇒ symptomatologie

2. Organe creux :

— végétation (exophytique) = polype sessile/pédiculé + tumeur villeuse

— infiltration

⇒ sténose, perforation ⇒ symptomatologie Exemple = adénocarcinome colique.

L’extension locale initiale est particulièrement importante pour le traitement :

— chirurgical : la tumeur est-elle résécable ?

— radiothérapie : ciblage de la radiothérapie ; extension à une région faiblement vascularisée

(exemple : loge hyo-thyro-épiglottique) ⇒ inefficacité de la radiothérapie.

VI- Métastases:

1- Voies de dissémination:

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1. Lymphatique : carcinomes +++ (sarcomes)

2. Sanguine : sarcomes +++ et carcinomes

3. Cavitaire : cavités pleurale, péritonéale, méningée, articulaire

Exemples : adénocarcinome ovarien, gastrique ⇒ cavité intrapéritonéale

4. Iatrogène : trajets de ponction. Exemples : mésothéliome, ostéosarcome.

2- Sièges et facteurs de survenue:

— Siège (de la tumeur primitive) : drainage lymphatique et sanguin.

• Connaissance de la voie de drainage lymphatique :

— Curage ganglionnaire adapté

— Ganglion sentinelle

— Métastase dans un ganglion : blocage lymphatique

— Richesse en lymphatiques : métastases ganglionnaires +++

• Circulation porte ⇒ siège hépatique (adénocarcinome colique)

• Circulation générale : foie, reins, poumons, cerveau (carcinome bronchique)

• Veines prostatiques : rachis lombaire (adénocarcinome prostatique).

— Type histologique : cancers lymphophiles (exemple sein, thyroïde) ou non lymphophiles

(exemple carcinome adénoïde kystique des glandes salivaires) : dépend de facteurs plus ou

moins connus (molécules de surface ⇒ « homing »)

— Degré de différenciation : exemple = carcinome neuroendocrine bien différencié (peu métastatique) versus moyennement ou peu différencié (très métastatique)

— Extension locale : profondeur de l’infiltration (exemple mélanome) = indice de Breslow, taille de la tumeur (exemple carcinome canalaire invasif du sein).

3- Aspects anatomo-pathologiques:

Macroscopie : unique/multiples, nodule/infiltration (exemple : lymphangite carcinomateuse pulmonaire).

— avec modification de l’organe cible (exemple os = lytique ou condensant : poumon, prostate, rein, sein, thyroïde)

— sans modification de l’organe cible

Microscopie :

— Aspect identique à la tumeur primitive

— Différenciation

— Dédifférenciation

— Contingent particulier d’une tumeur complexe.

4- Métastases ganglionnaires:

1. facteur de gravité = dépassement de la capsule ganglionnaire +++

2. seul l’examen microscopique peut déterminer la staging ganglionnaire réel (pN) : nombre, taille, siège des métastases

3. une métastase ganglionnaire peut provoquer une adénopathie ou non (métastase partielle)

4. une adénopathie n’est pas synonyme de métastase (blocage lymphatique, hyperplasie, granulome tuberculoïde).

5- Les métastases dans la maladie cancéreuse:

— Synchrone ou métachrone

— Micrométastase :

• cellules tumorales détectées par des méthodes anatomopathologiques = coupes sériées

(standard ou immunohistochimie)

• ou autres méthodes

Signification ? Exemple : cellules d’adénocarcinomes mammaires dans la moelle hémato-poiétique.

— Métastase révélatrice : cancer primitif ? Exemple : métastase d’un adénocarcinome

• Orientation : siège mais métastases éloignées (exemple métastase dans un ganglion sus-claviculaire d’un cancer sous diaphragmatique).

• Aspect microscopique : cellules claires ? ⇒ rein.

• Mucosécrétion (histochimie) ⇒ exclut l’origine rénale.

• Recherche systématique d’une origine prostatique, thyroïdienne car traitements spéci-fiques ⇒ immunohistochimie : PSA (antigène spécifique de prostate), thyroglobuline.

• A défaut : adénocarcinome d’origine indéterminée.

Parfois pas de tuméfaction décelable au niveau de la tumeur primitive (exemples : carcinome lobulaire du sein, carcinomes épidermoïdes de l’amygdale).

6- Influence sur le pronostic:

En général, mauvais pronostic ; conception actuelle = micrométastases dormantes ⇒ traitement prophylactique.

Exemples :

1. chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein

2. curage ganglionnaire prophylactique dans des mélanomes de profondeur intermédiaire.

Le pronostic de certains cancers est lié principalement :

— à la récidive locale et aux métastases ganglionnaires régionales. Exemple : carcinome épidermoïdes ORL

— d’autres aux métastases viscérales. Exemples: adénocarcinomes thyroïdiens bien différenciés, carcinomes mammaires.

Parfois accessibles au traitement chirurgical : métastase hépatique unique d’un adénocarcinome colique.

VII- Prélèvements:

Interaction entre anatomopathologiste et clinicien (chirurgien, oncologue, généraliste ou spécialiste).

Il est indispensable d’avoir :

— Renseignements cliniques : c’est une faute de ne pas les transmettre de façon complète et précise sur la feuille de demande d’examen anatomopathologique

— Orientation des pièces opératoires.

1- Prélèvements cellulaires:

Recueil en suspension dans un milieu liquide :

— Naturel (urine, LCR, sécrétions bronchiques)

— Ecoulement (fistule)

— Epanchement (pleurésie, ascite)

Isolement à partir de leur contexte tissulaire

— Recueil mécanique à la surface d’une muqueuse (frottis cervical, brossage de la muqueuse bronchique)

— Ponction-aspiration (cytoponction d’un nodule mammaire)

— Apposition (ganglion lymphatique, tumeur, biopsie).

Impératifs techniques :

1. Lames propres, dégraissées

2. Eviter les écrasements et les entassements

3. Rapidité de fixation (dessiccation ou laque)

2- Prélèvements Tissulaires:

Biopsies

— à l’aiguille ou au trocard (différents diamètres exprimés en G)

— pinces (endoscopies)

— chirugicales :

1. partielles

2. biopsie-exérèse

Impératifs

1. Eviter écrasements, cautérisation

2. Fixation immédiate dans le fixateur adéquat ou à l’état frais ⇒ laboratoire dans les meilleurs délais

3. Renseignements cliniques suffisants.

Pièces opératoires (> biopsie-exérèse). Exemple (sein) : quadrantectomie, mastectomie

Impératifs

1. Elle doit parvenir entière, non ouverte

2. Renseignements adéquats :

— Identification détaillée de la pièce

— But de l’intervention : diagnostic, curative (site primaire ou métastase) ou palliative, reconstructive, réduction de la masse tumorale

— Siège de la tumeur

— Diagnostic suspecté ou démontré (histologies antérieures)

— Traitements antérieurs (actes chirurgicaux, radiothérapie, chimiothérapie, autres protocoles)

— Contexte général : condition précancéreuse, facteurs de risque de cancer (tabac)

— Points d’intérêt à rechercher

3. Repérage : épinglage sur la pièce, encrage, clip, hameçon, documents radiographiques (mammographie : calcifications)

4. Fixation : volume suffisant, en général formol,

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3- Tissu frais:

Avantages :

1. Photographies réalistes

2. Choix du fixateur ⇒ différents fixateurs : aspect des cellules, histochimie, immunohistochimie, microscopie électronique

3. Prélèvements pour congélation : histochimie, immunohistochimie, biologie moléculaire, recherche

4. Appositions (très utile pour le diagnostic des lymphomes).

Inconvénients :

1. Délais d’acheminement

2. Risque d’abîmer la pièce quand elle est prélevée à l’état frais

3. Risque d’épuiser ou de consommer le matériel tumoral : si congélation ⇒ anomalies des

noyaux. Problème = petites tumeurs +++

4. Conditions éthiques (cadre légal, accord des patients).

Donc, réflexion antérieure au prélèvement et contact du service d’anatomie pathologique : quelle pathologie ?

Exemple : tumeur testiculaire après 50 ans (50 % = lymphomes)

4- Macroscopie:

Temps majeur de l’analyse des pièces opératoires = examen minutieux, orienté, standardisé

— Buts : (taille, siège, nombre, rapports, extension)

— effectuer un nombre suffisant de prélèvements repérés pour l’examen microscopique.

En pratique la taille d’un prélèvement ne peut excéder 2,5 sur 2 cm.

En pathologie tumorale, un temps très important de l’examen macroscopique est l’examen des marges d’exérèse après encrage de la tranche de section opératoire :

• soit perpendiculairement à cette marge : distance précise

• soit par rasage de la pièce ou au pourtour de la cicatrice d’intervention : à plat (dans ce cas toute tumeur dans le prélèvement est considérée comme marge positive)

5- Immunohistochimie:

Principe :

— réactivité spécifique d’un antigène ou épitope présent dans le tissu avec un anticorps de réactivité connue

— révélation par marquage fluorescent ou colorimétrique

— présence ou absence de telle molécule au niveau :

1. des cellules tumorales

2. du stroma

3. ou de cellules du tissu préexistant.

Cette technique a eu un impact majeur sur le diagnostic des tumeurs

1. De nombreux types de tumeurs expriment des molécules plus ou moins spécifiques

2. Les épitopes sont très souvent conservés dans le matériel tumoral inclus en paraffine.

3. La sensibilité et la spécificité de la technique est généralement bonne

4. De nouveaux marqueurs sont analysés

Avantages :

1. Peu de matériel tissulaire ou cellulaire

2. Analyse à l’échelle cellulaire

Inconvénients : pas quantitative, faux négatifs, positivités aberrantes, …

Utilité :

1. Malignité : monoclonalité (chaîne légère kappa ou lambda)

2. Type tumoral : carcinome indifférencié de type nasopharyngien (cytokératine +, vimentine -,

ALC -, EBV +) ; calrétinine : mésothéliome.

3. Origine d’une métastase d’un adénocarcinome : thyroïde (thyroglobuline), prostate (PSA)

4. Extension :

• Cellules endothéliales (CD31) autour d’un nodule tumoral : embol.

• Cellules tumorales d’un mélanome (HMB45) noyées dans des cellules inflammatoires :

profondeur de l’infiltration.

• Cellules basales (cytokératine de haut poids moléculaire) autour de cellules atypiques

dans la prostate : néoplasie intra-épithéliale prostatique.

• Détection de micrométastases d’un carcinome (cytokératine) ou d’un mélanome

(HMB45) sur coupes sériées de ganglion.

5. Pronostic et réponse au traitement (récepteur aux œstrogènes pour les adénocarcinomes

mammaires + recherche).

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VIII- Apport de l’anatomopathologie au �diagnostic des tumeurs:

Tumeur maligne ⇒ traitement lourd, pronostic péjoratif… Donc nécessité d’une preuve.

Actuellement la preuve est toujours histopathologique (sauf leucémies) : tissu cancéreux d’un type déterminé examiné sur coupes de prélèvement(s) tissulaire(s) techniqués( s) de manière conventionnelle (coupes après inclusion en paraffine) par un médecin anatomopathologiste dans un laboratoire agréé.

Cette preuve est conservée pendant au moins 10 ans au laboratoire

« Tumeur maligne » n’est pas un diagnostic anatomopathologique : nécessité d’un diagnostic précis = type tumoral répondant à des critères histopathologiques reconnus (OMS)

⇒ mise en place d’une stratégie pour acquérir le tissu pour le diagnostic +++