3 of 30

Thuốc lợi tiểu là điều trị nền tảng của suy tim cấp �khi có hiện diện của sung huyết - Khởi động lợi tiểu càng sớm càng tốt

GWTG-HF: Get With the Guidelines-Heart Failure risk score theo hướng dẫn của Hội TM Hoa Kỳ 2010

2.Yuya Matsue et al. JACC 2017;69:3042-3051

REALITY-AHF: Nghiên cứu đoàn hệ, đa trung tâm, tiến cứu, đánh giá mối liên quan giữa thời gian khởi động thuốc lợi tiểu quai và kết quả lâm sàng ở 1291 bệnh nhân suy tim cấp nhập viện tại khoa cấp cứu.

Early group (n=481): nhóm khởi động lợi tiểu sớm <60 phút
Nonearly group (n=810):nhóm không khởi động lợi tiểu sớm
Q1-Q4: nhóm tứ phân vị phân tầng theo điểm nguy cơ GWTG-HF cho nguy cơ tử vong nội viện ở BN nhập viện vì suy tim.

Bên phải: REALITY-AHF (Registry Focused on Very Early Presentation and Treatment in Emergency Department of Emergency Heart Failure) là một nghiên cứu đoàn hệ quan sát, đa trung tâm, tiến cứu, mục tiêu đánh giá mối liên quan giữa thời gian khởi động thuốc lợi tiểu quai và kết quả lâm sàng ở n= 1,291 bệnh nhân suy tim cấp nhập viện tại khoa cấp cứu (ED).

Thời gian từ khởi động lợi tiểu furosemide (door –to-furodemide: D2F) được định nghĩa là thời gian từ khi bệnh nhân đến phòng cấp cứu cho đến lần tiêm furosemide tĩnh mạch đầu tiên. Bệnh nhân có thời gian D2F <60 phút được xác định trước là nhóm điều trị sớm. 481 bệnh nhân (37,3%) được xếp vào nhóm khởi động LT sớm (early group) và 810 (62,7%) được xếp vào nhóm không khởi động LT sớm. Kết cục chính là tử vong do mọi nguyên nhân tại bệnh viện.

Thang điểm nguy cơ GWTG-HF đánh giá điểm nguy cơ tử vong nội viện ở bệnh nhân nhập viện vì suy tim theo hướng dẫn của Hội TM Hoa Kỳ được tính cho từng bệnh nhân như đã mô tả trước đây trong tài liệu tham khảo (10) bên dưới. Điểm nguy cơ GWTG-HF dựa trên chủng tộc, tuổi tác, huyết áp tâm thu, nhịp tim, nitơ urê (BUN) trong máu, nồng độ natri và sự hiện diện của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Các bệnh nhân được phân tầng theo các nhóm tứ phân vị (quartiles: Q1, 2, 3, 4) điểm nguy cơ GWTG-HF và các nhóm tứ phân vị này được đánh giá về sự khác biệt về tỷ lệ tử vong nội viện để kiểm tra mối quan hệ giữa điểm số GWTG-HF lúc ban đầu và tác động trên tiên lượng của việc khởi động lợi tiểu sớm.

Hình trên bên phải: cho thấy mối liên quan giữa thời gian khởi động lợi tiểu Furosemide (door-to-Furesemide) D2F và xác suất tử vong nội viện. Mô hình spline khối bị hạn chế với 4 nút thắt (Restricted cubic spline modeling with 4 knots) được sử dụng. Mối liên quan giữa thời gian khởi động lợi tiểu Furosemide và tỷ lệ tử vong nội viện tiên đoán là không tuyến tính và dự đoán tỷ lệ tử vong tăng mạnh trong khoảng 100 phút đầu tiên kể từ khi đến phòng cấp cứu và chững lại sau đó.
Hình dưới bên phải: Khởi động lợi tiểu sớm dẫn đến tỷ lệ tử vong chung thấp hơn và được phân tầng theo phần tư (Q) của thang điểm GWTG-HF (Get with the Guidelines-Heart Failure Score). Tỷ lệ tử vong nội viện ở nhóm khởi động lợi tiểu sớm thấp hơn đáng kể so với nhóm không khởi động LT sớm (2,3% so với 6%; p = 0,002).
Các nhóm điều trị sớm cho thấy tỷ lệ tử vong thấp hơn so với nhóm không khởi động LT sớm một cách nhất quán trên tất cả các nhóm, với sự chênh lệch rủi ro tuyệt đối tăng lên khi nhóm điểm nguy cơ GWTG-HF tăng.

��Reference:

2. Time-to-Furosemide Treatment and Mortality in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure. Yuya Matsue et al. JACC 2017;69:3042-3051

10. Peterson PN, Rumsfeld JS, Liang L, et al. A validated risk score for in-hospital mortality in patients with heart failure from the American Heart Association get with the guidelines program. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3:25–32

Right images:
The Get With the Guidelines-Heart Failure (GWTG-HF) risk score was calculated for each patient as previously described (10). The GWTG-HF risk score is based on race, age, systolic blood pressure, heart rate, blood urea nitrogen, sodium levels, and the presence of chronic obstructive pulmonary disease. The discrimination and calibration of this risk score have been well validated in Japanese patients with AHF (11); therefore, the GWTG-HF score was used as an adjustment variable in a multivariable prognostic model. Additionally, the patients were stratified according to GWTG-HF risk score quartiles and quartile groups were evaluated for differences in in-hospital mortality to examine the relationship between GWTG-HF scores at baseline and the prognostic impact of early treatment.
Upper Firgure: shows the association between D2F time and the probability of in-hospital mortality. Restricted cubic spline modeling with 4 knots was used because this model showed a better goodness of-fit compared with that for the linear model and restricted 3-knot cubic spline model (p = 0.003 and p = 0.002, respectively) and showed a comparable goodness-of-fit to the 5-knot model (p = 0.579). The association between D2F time and predicted in-hospital mortality was not linear, and predicted mortality steeply increased in the first approximately 100 min from ED arrival and leveled off afterwards.
Bottom Figure: Early treatment resulted in lower mortality overall and stratified by quartiles (Q) of Get with the Guidelines-Heart Failure Score. In-hospital mortality was significantly lower in early treatment group compared to nonearly treatment group (2.3% vs. 6%; p ¼ 0.002). Early treatment groups consistently showed a lower mortality rate compared with that for the nonearly treatment group across all quartiles, with the absolute risk difference increasing as the Get With the Guidelines-Heart Failure risk score quartile rose.

6 of 30

Figure 13¹: Diuretic therapy (furosemide) in acute heart failure. i.v.= intravenous. aThe maximal daily dose for i.v. loop diuretics is generally considered furosemide 400-600 mg though up to 1000 mg may be considered in patients with severely impaired kidney function. bCombination therapy is the addition to the loop diuretic of a diuretic with a different site of action, e.g. thiazides or metolazone or acetazolamide...¹

Figure 2²: Flow chart to the management for systemic congestion in acute heart failure.

Systemic congestion causes chronically elevated venous pressure, resulting in end-organ dysfunction, such as liver and/orkidney failure. Treating patients with systemic congestion is based on aggressive diuresis, which optimizes the preload condition and afterload adjustment to achieve adequate cardiac output, thereby promoting diuresis.

Chiến lược lợi tiểu tối ưu trong suy tim cấp/mất bù cấp trong 2 ngày đầu�Khởi động lợi tiểu quai sớm, đánh giá đáp ứng thường xuyên và tăng liều/phối hợp sớm lợi tiểu khác khi không đáp ứng

Liệu pháp lợi tiểu trong suy tim cấp – ESC 2021¹

European Heart Journal (2021) 00, 1-128 . 2. ESC Heart Failure 2021; 8: 204–221.

Như bác sĩ cũng biết, hiện nay lợi tiểu là điều trị nền tảng trong cải thiện sung huyết cho bệnh nhân suy tim cấp. Việc khởi động thuốc lợi tiểu càng sớm càng tốt, đánh giá thường xuyên, và cân nhắc tăng liều hoặc PHỐI HỢP lợi tiểu khác sớm, trong vòng 2 ngày đầu tiên nhập viện đã được nhiều Hội chuyên khoa đồng thuận và đưa ra hướng dẫn cụ thể. Em xin phép được trình bày lại với bác sĩ:

Biểu đồ trái: Theo khuyến cáo điều trị suy tim mới nhất của ESC 2021 Chiến lược SD Lợi tiểu trong suy tim cấp/ mất bù cấp nêu bật tầm quan trọng của sự đánh giá sớm, khởi động lợi tiểu sớm và đánh giá thường xuyên đáp ứng lợi tiểu trong vòng 2 ngày đầu nhập viện. Trong đó,
Lợi tiểu quai cần được khởi động càng sớm càng tốt và có đánh giá sớm, thường xuyên (sau 1-6 giờ) đề điều chỉnh phác đồ một cách hợp lý
Trường hợp đáp ứng kém với lợi tiểu quai, nên phối hợp với lợi tiểu khác hoặc tăng liều lợi tiểu quai từ sớm để cải thiện sớm tình trạng quá tải thể tích.

Biểu đồ phải: Lưu đồ quản lý sung huyết hệ thống trên BN suy tim cấp nhập viện, được đề xuất bởi các chuyên gia Nhật Bản – đăng trên tạp chí ESC heart failure đầu năm 2021, cũng khuyến cáo cần đánh giá sớm và thường xuyên đáp ứng lợi tiểu trong vòng 2 ngày đầu nhập viện.

Đặc biệt, trong lưu đồ này, khi đáp ứng kém với lợi tiểu quai trong vòng 24h đầu, nên cân nhắc (1) tăng liều lợi tiểu quai hoặc có thể (2) phối hợp các thuốc lợi tiểu khác, trong đó có tolvaptan, để cải thiện sớm tình trạng sung huyết.

Như vậy có thể thấy tầm quan trọng của việc đánh giá sớm, khởi động lợi tiểu sớm và đánh giá thường xuyên đáp ứng lợi tiểu.

Cũng như sự đồng thuận trong khuyến cáo về việc nên cân nhắc khởi trị sớm Tolvaptan khi bệnh nhân có đáp ứng kém lợi tiểu trong vòng 1-2 ngày đầu nhập viện, nhằm cải thiện nhanh tình trạng sung huyết, bảo tồn chức năng thận, đồng thời giúp bệnh nhân xuất viện sớm hơn so với khởi trị muộn.

Điều này xuất phát từ những kết quả nghiên cứu cập nhật gần đây về tác động của việc khởi trị sớm tolvaptan trong 2 ngày đầu nhập viện và tình trạng lâm sàng của BN.

Em xin trình bày với BS như sau....

7 of 30

SƠ ĐỒ XỬ TRÍ PHÙ PHỔI CẤP – SUNG HUYẾT PHỔI DO SUY TIM

Hình 2: Lưu đồ quản lý sung huyết hệ thống trong suy tim cấp đề xuất bởi các chuyên gia Tim Mạch Nhật Bản – ESC heart failure 2021

Sung huyết hệ thống gây ra tăng áp lực tĩnh mạch mạn tính, kết quả làm suy giảm chức năng cơ quan, như suy gan và/hoặc thận. Điều trị bệnh nhân sung huyết hệ thống dựa trên sự lợi tiểu tích cực, điều này tối ưu hóa tiền tải và điều chỉnh hậu tải nhằm đạt được cung lượng tim thích hợp, nhờ đó thúc đẩy bài niệu.

đầu

+18h

từ 25h

trở đi

Sung huyết hệ thống

IV Lợi tiểu quai

Liều khởi đầu ≥20-40mg furosemide

(hoặc đương lượng)

Pha tối cấp

Pha cấp

Pha

tái đánh giá

Trong vòng 6h nhập viện

Trong vòng 24h đầu

sau xử trí ban đầu

Sau 24h xử trí ban đầu

Lặp lại liều cùng liều lợi tiểu IV mỗi 12 giờ hoặc tiêm truyền liên tục cùng hàm lượng

Chỉnh liều

Lợi tiểu quai IV

Gấp đôi liều

(tới liều trần)

Thiazides
Amiloride
Acetazolamide

Phối hợp lợi tiểu

(1)

(2)

Có (cải thiện)

Không

Đánh giá mỗi 1-2 giờ

Lượng nước tiểu >1-2ml/kg/phút
Cải thiện dấu hiệu và triệu chứng sung huyết

Không

Đánh giá trong 6 giờ

Nước tiểu > 1-2ml/kg/phút
Cải thiện dấu hiệu và triệu chứng sung huyết

Không đáp ứng

với thuốc lợi tiểu

Siêu lọc

Lưu ý đặc biệt

Lợi tiểu tích cực là rất quan trọng với sự tối ưu hóa tiền tải và hậu tải bằng các thuốc giãn mạch
Sử dụng lợi tiểu sớm có thể cải thiện kết cục, đặc biệt là ở các bệnh nhân nguy cơ cao (tức là, điểm nguy cơ cao hơn)
Phân tầng rủi ro sớm là quan trọng để tối ưu hóa điều trị.

Đánh giá song song

Tìm hiểu nguyên nhân tiềm ẩn;
Hội chứng vành cấp, rối loạn nhịp, thuyên tắc phổi, nguyên nhân cơ học cấp tính, v.v.

Tolvaptan

ESC Heart Failure 2021; 8: 204–221

Từ Lưu đồ quản lý sung huyết hệ thống trong suy tim cấp đề xuất bởi các chuyên gia Tim Mạch Nhật Bản, có thể thấy nên phối hợp Tolvaptan càng sớm càng tốt trong 24h đến 48h đầu khi đánh giá tình trạng kém đáp ứng Lợi Tiểu.

Lưu đồ này đề xuất chiến lược lợi tiểu tích cực hơn, theo dõi sát hơn nữa đáp ứng lợi tiểu sau mỗi 1-2 giờ của liều lợi tiểu quai tĩnh mạch. Nếu tốc độ bài xuất nước tiểu không đạt được mục tiêu 1-2ml/kg/phút và không có sự cải thiện dấu hiệu và triệu chứng sung huyết, có thể lựa chọn 1 trong 2 phương án sau ngay từ sớm:

Chiến lược truyền thống: Chỉnh liều Lợi tiểu quai IV lên Gấp đôi (tới liều trần)
Phối hợp sớm thuốc lợi tiểu khác, trong đó tolvaptan là 1 đề xuất.

8 of 30

Xu hướng giảm liều trần lợi tiểu quai hiện nay

2025

2024

2021

1. J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 24;84(13):1241-1267. 2. Eur J Heart Fail. 2025 Feb 27. doi: 10.1002/ejhf.3632. Online ahead of print. 3. Circulation Journal. doi:10.1253/circj.CJ-25-0002

9 of 30

Xu hướng dịch chuyển cách tiếp cận & điều trị giảm sung huyết trong suy tim cấp/mất bù cấp hiện nay

J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 24;84(13):1241-1267.
Eur J Heart Fail. 2025 Feb 27. doi: 10.1002/ejhf.3632. Online ahead of print.

Tăng cường phối hợp sớm thuốc lợi tiểu khác ngay từ đầu (0-2h đầu) trên những bệnh nhân đã sử dụng LT quai (uống) duy trì ngoại trú hoặc đáp ứng kém lợi tiểu.

Đánh giá đáp ứng lợi tiểu dựa trên nồng độ natri niệu sau 2h (spot urine sodium) ≥ 50 mmol/L (ACC) hoặc ≥ 70 mmol/L (ESC), hoặc thể tích nước tiểu(>150ml/h).

10 of 30

Có thể phối hợp sớm các thuốc lợi tiểu ngay từ đầu hoặc khi lợi tiểu kém/đề kháng trong ngày đầu nhập viện.

Eur J Heart Fail. 2025 Feb 27. doi: 10.1002/ejhf.3632. Online ahead of print.

2025 European Journal of Heart Failure expert consensus document

11 of 30

Càng sớm đạt tốc độ bài xuất nước tiểu mục tiêu (100ml/h) trong 24h đầu�🡪 tử vong nội viện càng thấp và kết cục dài hạn (1-năm) do suy tim càng tốt

Thiết kế: Nghiên cứu sổ bộ, hồi cứu, đa trung tâm trên n=1670 BN nhập viện vì suy tim mất bù cấp, trong đó n = 810 BN được khởi động lợi tiểu trong vòng 6 giờ đầu. Các liệu pháp lợi tiểu bao gồm: IV furosemide, torasemide uống, azosemide uống, Tolvaptan uống.
Mục tiêu:kiểm tra tác động của khái niệm “Thời gian tính từ khi nhập viện đến khi đạt được tốc độ bài xuất nước tiểu mục tiêu 100ml/h” (T2TUV= time-to-target rate of urine volume) đối với kết cục của BN suy tim mất bù cấp.

Day 1 = T2TUV <24h

Day 2-3 = T2TUV trong 24-72h

No target UV = không đặt mục tiêu nước tiểu

p = 0.0007

Day 1: 67.7%

Day 2: 54.1%

No target UV: 56.9%

Kết cục kép tử vong hoặc tái nhập viện do suy tim

International Journal of Cardiology 379 (2023) 89–95

Nghiên cứu sổ bộ, hồi cứu, đa trung tâm của Takimura và cộng sự trên n=1670 BN nhập viện vì suy tim mất bù cấp, trong đó n = 810 BN được khởi động lợi tiểu trong vòng 6 giờ đầu. Các liệu pháp lợi tiểu bao gồm: IV furosemide, torasemide uống, azosemide uống, Tolvaptan uống.
Mục tiêu: kiểm tra tác động của khái niệm “Thời gian tính từ khi nhập viện đến khi đạt được tốc độ bài xuất nước tiểu mục tiêu 100ml/h” (T2TUV= time-to-target rate of urine volume) đối với kết cục của BN suy tim mất bù cấp.
Bệnh nhân được phân tích theo 3 nhóm:

Day 1 = T2TUV <24h (tức là đạt được tốc độ bài tiết nước tiểu mục tiêu trong vòng <24h đầu)
Day 2-3 = T2TUV trong 24-72h (tức là đạt được tốc độ bài tiết nước tiểu mục tiêu trong vòng 24h -72 đầu)
No target UV = không đặt mục tiêu nước tiểu mục tiêu

Kết quả cho thấy: Đạt tốc độ bài xuất nước tiểu mục tiêu càng sớm (100/h) trong 24h đầu thì tử vong nội viện và kết cục dài hạn (1-năm) do suy tim càng thấp.
Những phát hiện chính của nghiên cứu này như sau:
Đầu tiên, Thời gian tính từ khi nhập viện đến khi đạt được tốc độ bài xuất nước tiểu mục tiêu 100ml/h càng dài (100 ml/h), tỷ lệ tử vong trong bệnh viện càng cao (HÌNH BÊN TRÁI)
Thứ hai, những bệnh nhân đạt tốc độ bài xuất nước tiểu mục tiêu (100 ml/h) <24 giờ sau khi bắt đầu điều trị có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ tái nhập viện sau 1 năm, tỉ lệ xấu dần chức năng thận và thời gian nằm viện thấp hơn. (HÌNH BÊN PHẢI)

Không có sự khác biệt đáng kể nào được ghi nhận trong tiêu chí kết hợp cho T2TUV (1 ml/kg/giờ), và do đó tốc độ bài tiết nước tiểu mục tiêu là 100 ml/giờ là phù hợp.

Thứ ba, (không thể hiện trong slide) nghiên cứu đã chứng minh rằng sử dụng carperitide và sử dụng tolvaptan sớm vẫn có liên quan đáng kể đến việc đạt được T2TUV (100 ml/giờ) trong <24 giờ. Tuổi, suy thận, nhập viện trước đó và NT-pro BNP là những yếu tố tiêu cực

Tham khảo chi tiết:

Tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là lần lượt là nhóm Ngày 1 (2,7%), Nhóm ngày 2–3 (5,9%) và không có nhóm UV mục tiêu (11,1%) (p = 0,0007)

🡪 T2TUV ngắn hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong trong bệnh viện thấp hơn (Hình bên trái).

Theo đường cong tỷ lệ sống còn của Kaplan–Meier cho kết cục kép tỷ lệ sống còn không có biến cố trong1 năm bởi T2TUV (100 ml/h) cao hơn đáng kể ở nhóm ngày 1 (67,7%) (p = 0,004), tiếp theo là ngày 2 (54,1%) và không có nhóm UV mục tiêu (56,9%) (Hình bên phải
Sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu, kết cục kép cho thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê với thời gian T2TUV sớm hơn (100 ml/h).

Không thể hiện ở slide:

Một sự khác biệt đáng kể cũng được quan sát thấy trong tổng lượng nước tiểu trong 24 và 48 giờ, với thứ tự giảm dần như sau: nhóm ngày 1, nhóm ngày 2–3 và không có nhóm UV mục tiêu (p <0,0001).
Tần suất xấu dần CN thận (WRF) thấp nhất trong nhóm ngày 1, tiếp theo là ngày 2 và nhóm không có mục tiêu thê rtichs nước tiểu (p = 0,0002).
Đáng chú ý, nhóm ngày 1 có thời gian nằm viện ngắn hơn đáng kể (p = 0,0005) so với hai nhóm còn lại.

Reference: Impact of the time-to-target rate of urine volume concept on the outcome of acute decompensated heart failure. International Journal of Cardiology 379 (2023) 89–95

The rate of in-hospital mortality was 4.3% (34 patients). Day 1, 2–3, and no target UV groups had 7 (2.7%), 10 (5.9%), and 41 (11.1%) mortalities (p = 0.0007), respectively; a shorter T2TUV was associated with lower in-hospital mortality (Fig. 2). According to the Kaplan–Meier survival curve for the 1-year composite endpoint, event-free survival by T2TUV (100 ml/h) was significantly higher in the day 1 group (67.7%) (p = 0.004), followed by the day 2 (54.1%) and no target UV (56.9%) groups (Fig. 3-A).
After adjusting for confounding factors, the composite endpoint showed a statistically significant association with earlier T2TUV (100 ml/h). Mortality also showed a statistically significant association with earlier T2TUV (100 ml/h) after adjusting for confounding factors. Post-adjustment heart failure readmission rate was significantly different only in the day 2–3 group (Table 3-A)
A significant difference was also observed in 24 and 48-h total urine volumes, with the following decreasing order: day 1 group, day 2–3 group, and no target UV group (p < 0.0001). The WRF frequency was the lowest in the day 1 group, followed by day 2 and no target UV groups (p = 0.0002). Notably, the day 1 group had a significantly shorter hospitalization duration (p = 0.0005) compared with the other two groups.

The main findings of this study are as follows:
First, the longer the T2TUV (100 ml/h), the higher the inhospital mortality rate.
Second, patients with T2TUV (100 ml/h) <24 h after the start of treatment had lower all-cause mortality and readmission rates at 1 year, WRF, and length of hospital stay. No significant difference was observed in the composite endpoint for T2TUV (1 ml/kg/ h), and thus a target urine output rate of 100 ml/h was appropriate.
Third, the study demonstrated that carperitide administration and early administration of tolvaptan remained significantly associated with achieving T2TUV (100 ml/h) in <24 h. Age, previous hospitalized hear failure, and NT-pro BNP were negative factors

12 of 30

Furosemide kém hiệu quả ở nhiều tình huống lâm sàng điển hình

OAT=organic anion transporter – chất vận chuyển anion hữu cơ

Các cơ chế đề kháng LT quai Furosemide phổ biến

1. Lưu lượng máu thận 🡻
2. GFR 🡻
3. Albumin máu thấp
4. Protein niệu
5. Tổn thương kẽ ống thận
6. Nhiễm toan (acidosis)
7. Thuốc (acetazolamide, cimetidine, NSAIDs,…)
8. Phù ruột

T. Mori, et al. Hepatol Res. 2017 Jan;47(1):11-22.

Lợi tiểu quai furosemide liên kết với albumin trong máu và được đưa đến tuần hoàn thận.36 Khi phức hợp furosemide–albumin đến các mao mạch quanh ống thận của ống lượn gần, furosemide được vận chuyển đến lòng ống thận bằng các chất vận chuyển anion hữu cơ (Hình 4). 37 Trong quá trình vận chuyển này, albumin tách ra, để lại furosemide ở dạng tự do. Furosemide tự do này ngăn chặn chất đồng vận chuyển Na–K–2Cl ở đoạn dày nhánh lên của quai Henle. Như thể hiện trong Hình 4, kháng furosemide có thể xảy ra khi quá trình vận chuyển furosemide đến chất đồng vận chuyển Na–K–2Cl bị rối loạn, chẳng hạn như giảm tưới máu thận, giảm albumin niệu và rối loạn chức năng thận, thường thấy ở bệnh nhân xơ gan và suy tim.38
Giảm tưới máu do làm giảm đổ đầy động mạch trong trường hợp suy tim và xơ gan có thể làm giảm lưu lượng máu thận, dẫn đến giảm vận chuyển phức hợp furosemide - albumin.
Hạ albumin máu do giảm tình trạng dinh dưỡng, viêm và xơ gan có thể ức chế sự gắn kết của furosemide với albumin.
Hạ kali máu do cường aldosteron có thể gây ra tổn thương ống kẽ thận ở vùng tủy ngoài, nơi có vị trí hoạt động của chất đồng vận chuyển Na–K–2Cl nhạy cảm với furosemide.
Trong các trường hợp albumin niệu, chẳng hạn như trong hội chứng thận hư và bệnh thận do đái tháo đường, kháng furosemide cũng có thể rõ ràng do furosemide tự do liên kết lại với albumin trong ống thận, do đó cũng ức chế tác dụng của furosemide. Thuốc ức chế chất vận chuyển anion hữu cơ cũng có thể ức chế tác dụng của furosemide.
Ngoài ra, furosemide có thể làm tăng nồng độ các hormone thần kinh vận mạch như các thành phần của hệ thống renin–angiotensin, vasopressin và catecholamine.
Ngoài ra, có thể xảy ra rối loạn chuyển hóa như tích tụ amoniac và rối loạn điện giải, bao gồm hạ natri máu và hạ kali máu. Vì furosemide có tác dụng ngắn, nó không gây bài tiết Na trong hơn 24 giờ; thay vào đó, có thể quan sát thấy sự phục hồi (rebound) của sự hấp thu Na sau khi tác dụng của furosemide đã biến mất. Ngoài ra, furosemide làm tăng sản xuất ammonium ở thận, vì vậy cần chú ý cẩn thận ở những bệnh nhân xơ gan có nồng độ amoniac trong máu cao.6

13 of 30

Giảm đáp ứng lợi tiểu ở BN sử dụng lợi tiểu quai mãn tính chủ yếu do giảm đáp ứng ống thận, �hơn là giảm vận chuyển furosemide tới ống thận

Chronic furosemide users

Furosemide naive patients

Dose–response curves

Urine furosemide concentration

Chronic furosemide

users

Furosemide naive

patients

Chronic furosemide

users

Furosemide naive

patients

N=50 AHF patients,

28 furosemide naive vs 22 chronic furosemide users, received a protocol-derived, standard dized furosemide dose.

Eur J Heart Fail. 2023;25:1323–33. https://doi.org/10.1002/ejhf.2852.
Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1334-1336. doi: 10.1002/ejhf.2936.

Kết quả từ nghiên cứu này đã THÁCH THỨC chiến lược phổ biến hiện nay là

chuyển sang truyền tĩnh mạch liều cao hoặc tiêm dưới da furosemide để tăng nồng độ trong ống thận.

“Liều cao hơn LT quai không thể bù đắp cho sự giảm đáp ứng”^1,2

Nghiên cứu cơ chế học gần đây đã nghiên cứu hai cơ chế chính của tình trạng kháng thuốc lợi tiểu ở BN suy tim (giảm vận chuyển furosemide qua ống thận đến vị trí tác dụng và giảm khả năng đáp ứng của ống thận) và so sánh những người sử dụng furosemide mãn tính với những bệnh nhân chưa dùng furosemide (slide sau).

Đáp ứng lợi tiểu tốt hơn trên nhóm bệnh nhân chưa dùng lợi tiểu Furosemide (loop diuretic naive), không phải nhờ việc vận chuyển lợi tiểu quai tốt hơn tới nephron, vì cả hai nhóm đều có mức bài tiết furosemide tích lũy được điều chỉnh theo mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) tương đương nhau.
Thay vào đó, phản ứng lợi tiểu tốt hơn ở những bệnh nhân chưa từng dùng thuốc lợi tiểu (naive) là do ống thận đáp ứng tốt hơn với furosemide.

🡪 Những phát hiện này chỉ ra rằng tình trạng kháng thuốc lợi tiểu trong liệu pháp lợi tiểu quai mạn tính chủ yếu là do giảm đáp ứng ở ống thận hơn là do việc cung cấp furosemide qua ống thận không đủ.

Những phát hiện này góp phần đáng kể vào sự hiểu biết của chúng ta về tác dụng của thuốc lợi tiểu quai.

Ở những bệnh nhân suy tim, đặc biệt khi có sung huyết nặng, niềm tin phổ biến là việc cung cấp thuốc qua ống thận không đủ sẽ cản trở hiệu quả của thuốc lợi tiểu quai do các vấn đề về hấp thu và giảm bài tiết qua thận. Giảm lưu lượng máu qua thận, ảnh hưởng đến sự phân phối qua ống thận, được cho là một yếu tố đóng góp (3).
Hơn nữa, sự giảm số lượng hoặc giảm hiệu quả của các chất vận chuyển furosemide, chẳng hạn như Organic Anion Transporter-1 hoặc 2, ở những người sử dụng thuốc lợi tiểu quai mãn tính có thể hạn chế hơn nữa việc phân phối qua ống thận.
Cách tiếp cận phổ biến để giải quyết tình trạng sung huyết đáng kể bao gồm chuyển sang truyền tĩnh mạch liều cao hoặc tiêm dưới da furosemide để tăng nồng độ trong ống thận. Tuy nhiên, nghiên cứu của Biegus và các đồng nghiệp thách thức chiến lược này, tiết lộ rằng chính sự giảm đáp ứng của ống thận với thuốc lợi tiểu quai, chứ không phải là việc cung cấp thuốc qua ống thận không đầy đủ, đóng một vai trò quan trọng.
Đường cong đáp ứng-liều (Dose-response) được các tác giả báo cáo chứng minh rõ ràng rằng việc tăng liều lợi tiểu quai sẽ đạt đến mức ổn định về lượng nước tiểu và bài xuất natri, cho thấy liều cao hơn không thể bù đắp cho sự giảm đáp ứng. Hơn nữa, thuốc lợi tiểu quai liều cao có nguy cơ gây ra tác dụng phụ trực tiếp, chẳng hạn như độc tính trên tai, phụ thuộc vào nồng độ. 🡪 Vì vậy, chỉ dựa vào việc tăng liều furosemide không thể giải quyết được vấn đề.

In this sense, a recent mechanistic study investigated the two main mechanisms of diuretic resistance in HF (decreased tubular delivery of furosemide to its site of action and decreased tubular responsiveness) and compared chronic furosemide users vs. furosemide naïve patients [14•]. The greater diuretic response in loop diuretic naïve patients was not due to better loop diuretic delivery to the nephron, as both groups had similar estimated glomerular filtration rate (eGFR)-adjusted cumulative furosemide urinary excretion. Instead, the greater diuretic response in diuretic naïve patients was due to a better tubular response to furosemide [14•]. These findings indicate that diuretic resistance in chronic loop diuretic therapy is mainly driven by decreased tubular responsiveness rather than insufficient furosemide tubular delivery. Further studies aiming to better elucidate the pathophysiology of diuretic resistance would be necessary to personalize diuretic strategies by adapting them to nephron remodelling.

These findings significantly contribute to our understanding of the effects of loop diuretics. In patients with HF, particularly in the presence of significant congestion, the prevailing belief has been that insufficient tubular delivery hampers the effectiveness of loop diuretics due to absorption issues and reduced renal excretion. Decreased renal blood flow, impacting tubular delivery, has been suggested as a contributing factor (3). Moreover, the lower number or efficacy of furosemide transporters, such as Organic Anion Transporter-1 or 2, in chronic loop diuretic users may further limit tubular delivery. The common approach to address significant congestion involves switching to highdose intravenous or SC infusions of furosemide to increase tubular concentration. However, the study by Biegus and colleagues challenges this strategy, revealing that it is the reduced tubular responsiveness to loop diuretics, rather than inadequate tubular delivery, that plays a significant role.

Dose-response curves reported by the authors clearly demonstrate that increasing loop diuretic doses reach a plateau in terms of urine volume and sodium excretion, indicating that higher doses cannot compensate for the diminished responsiveness. Moreover, high-dose loop diuretics pose the risk of direct adverse effects, such as ototoxicity, which are concentration-dependent. Thus, relying solely on increased furosemide doses cannot resolve the issue.

Reference:

1. Eur J Heart Fail. 2023 Aug;25(8):1323-1333. doi: 10.1002/ejhf.2852.

2. Nicolas Girerd. Beyond loop diuretics: Unlocking the potential of co-diuretics in heart failure management. European Journal of Heart Failure, 2023, 25 (8), pp.1334-1336. ff10.1002/ejhf.2936ff.

�

14 of 30

Dự đoán đáp ứng lợi tiểu �ở giai đoạn đầu nhập viện?

15 of 30

Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm này, n = 1670 bệnh nhân được nhập viện vì suy tim mất bù và được tiêm furosemide tĩnh mạch trong vòng 1 giờ sau khi nhập viện trong tình huống lâm sàng 1 hoặc 2 được xác định dựa trên huyết áp tâm thu ban đầu ≥100 mmHg với khó thở và / hoặc sung huyết (NHYA loại III hoặc IV (n = 830). Điểm số cho các yếu tố đáp ứng lợi tiểu kém trong giai đoạn tối cấp tính được tính ở những bệnh nhân được chỉ điều trị bằng thuốc lợi tiểu furosemide (n = 439).

Mục tiêu: nhằm xác định các yếu tố dự đoán ảnh hưởng đến đáp ứng lợi tiểu kém ở giai đoạn tối cấp 6 giờ đầu nhập viện và đánh giá đáp ứng lợi tiểu sau khi dùng tolvaptan sớm.

*Thang PDR score 3-điểm được tạo từ các OR (tỉ số nguy cơ) ở bảng 3.

Bảng 3. Các yếu tố dự đoán đơn biến và đa biến của đáp ứng lợi tiểu kém (PDR) trong 6 giờ đầu nhập viện¹
Các yếu tố	Phân tích đơn biến			Phân tích đa biến
	OR	95% CI	p value	OR	95% CI	p value
Nam giới	1.55	1.04–2.32	0.03
Thời gian kể từ khi xuất viện (điều trị suy tim) trước đó đến lần nhập viện này <3 tháng	2.44	1.42–4.22	0.001	2.78	1.34–5.83	0.006
Lợi tiểu quai lúc nhập viện	2.4	1.58–3.66	< 0.0001	3.05	1.74–5.36	< 0.0001
Tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ	1.66	1.00–2.74	0.05
Albumin < 3.0 g/dL	1.74	1.03–2.92	0.04
Uric acid > 8.0 mg/dL	2.11	1.20–3.72	0.01	1.83	0.93–3.62	0.08
Urea nitrogen > 23.0 mg/dL	1.59	1.06–2.39	0.02	0.77	0.39–1.49	0.44
Creatinine > 1.2 mg/dL	1.58	1.05–2.37	0.03
eGFR < 45 mL/min/1.73 m2	2.44	1.62–3.70	< 0.0001	2.99	1.58–5.74	0.0007
NT-pro BNP > 7000 pg/mL	1.88	1.21–2.92	0.005	1.15	0.64–2.05	0.63
CI confidence interval, eGFR estimated glomerular filtration rate, NT-pro BNP N-terminal pro-brain natriuretic peptide, OR odds ratio, PDR poor diuretic response

1 point

Dự đoán

điểm đáp ứng lợi tiểu kém (PDR score)^*

1 point

point

Nguy cơ thấp

point

Nguy cơ trung bình

2-3

points

Nguy cơ

cao

Nhóm NGUY CƠ

đáp ứng lợi tiểu kém

Đáp ứng lợi tiểu kém (poor response) được định nghĩa là lượng nước tiểu < 1 ml/kg/h sau 6 giờ dùng furosemide.

Đáp ứng lợi tiểu tốt (good response) được định nghĩa là lượng nước tiểu ≥ 1 ml/kg/h sau 6 giờ dùng furosemide.

American Journal of Cardiovascular Drugs (2023) 23:185–196.

Dự đoán sớm đáp ứng lợi tiểu trong 6h đầu nhập viện �vì suy tim cấp mất bù với thang điểm PDR score đơn giản

Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm này, n = 1670 bệnh nhân được nhập viện vì suy tim mất bù và được tiêm furosemide tĩnh mạch trong vòng 1 giờ sau khi nhập viện trong tình huống lâm sàng 1 hoặc 2 được xác định dựa trên huyết áp tâm thu ban đầu ≥100 mmHg với khó thở và / hoặc sung huyết (NHYA loại III hoặc IV (n = 830). Điểm số cho các yếu tố đáp ứng lợi tiểu kém trong giai đoạn tối cấp tính được tính ở những bệnh nhân được chỉ điều trị bằng thuốc lợi tiểu furosemide (n = 439).

Mục tiêu: tiên đoán đáp ứng lợi tiểu sớm khi bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng lợi tiểu sớm khi khởi trị sớm tolvaptan ở pha tối cấp (trong vòng 6h) ở bệnh nhân đáp ứng kém với lợi tiểu (không đạt được đủ lợi tiểu (1–2 mL/kg/h) trong vòng 1 giờ sau khi sử dụng furosemide.
Early TLV: khởi động sớm tolvaptan ở pha tối cấp (6h đầu); Loop: lợi tiểu quai
Low – middle – high risk: nhóm nguy cơ đáp ứng kém lợi tiểu phân tầng theo các yếu tố nguy cơ bao gồm: Thời gian kể từ khi xuất viện (điều trị suy tim) trước đó đến lần nhập viện này <3 tháng; Lợi tiểu quai lúc nhập viện; Mức lọc cầu thận ước tính < 45 mL/phút/1,73 m2.

Nghiên cứu này đã kiểm tra các yếu tố đề kháng thuốc lợi tiểu quai và phát triển thang điểm 'Ngăn ngừa đáp ứng lợi tiểu kém trong giai đoạn tối cấp' có thể dự đoán sự đề kháng thuốc lợi tiểu quai khi bắt đầu điều trị suy tim.
Sau khi phân tích đơn biến, một số yếu tố có thể dự đoán đáp ứng lợi tiểu kém (với p<0.05).
và sau khi phân tích Đa biến, 3 yếu tố độc lập đơn giản dự đoán rất sớm nguy cơ đáp ứng lợi tiểu kém trong giai đoạn tối cấp (6 giờ đầu nhập viện) vì suy tim cấp mất bù là:

Thời gian kể từ khi xuất viện (điều trị suy tim) trước đó đến lần nhập viện này <3 tháng
Lợi tiểu quai lúc nhập viện
Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 45 mL/min/1.73 m²da

*Thang PDR score 3-điểm được tạo từ các OR (tỉ số nguy cơ) ở bảng 3.

Theo điểm PDR, bệnh nhân được phân loại là nguy cơ thấp (điểm 0 [39,9%]), nguy cơ trung bình (điểm 1 [30,3%]) và nguy cơ cao (điểm 2-3 [29,8%]).
Tần suất đáp ứng lợi tiểu kém ở các nhóm nguy cơ lần lượt là 18,9%, 33,1% và 58,0% (p < 0,0001).
Tần suất đáp ứng lợi tiểu kém tăng theo mức độ nhóm nguy cơ.

• Early administration of Tolvaptan in the high-risk patient group (based on the PDR score ≥2 which was developed from the above three factors) exerted a significant diuretic response in the hyperacute phase and prevented the worsening of renal function.

• This study identified a patient population in need of earlier Tolvaptan administration and demonstrated that early administration of Tolvaptan improves DR, even in patients with poor DR in the hyperacute phase.

16 of 30

Nguy cơ đáp ứng kém lợi tiểu càng cao, kết cục càng xấu

Poor response	33	44	76
Good response	142	89	55
Total	175 (39.9%)	133 (30.3%)	131 (29.8%)

20%

40%

60%

80%

100%

Nguy cơ thấp

Nguy cơ

trung bình

Nguy cơ cao

81.1%

18.9%

66.9%

33.1%

58.0%

42.0%

P <0.0001

Tỉ lệ đáp ứng kém lợi tiểu cao hơn

ở nhóm bệnh nhân có điểm nguy cơ cao hơn

Điểm nguy cơ càng cao, tỷ lệ tái nhập viện

và tử vong do mọi nguyên nhân càng cao

Đáp ứng lợi tiểu kém (poor response) được định nghĩa là lượng nước tiểu < 1 ml/kg/h sau 6 giờ dùng furosemide.

Đáp ứng lợi tiểu tốt (good response) được định nghĩa là lượng nước tiểu ≥ 1 ml/kg/h sau 6 giờ dùng furosemide.

American Journal of Cardiovascular Drugs (2023) 23:185–196.

17 of 30

Lựa chọn phối hợp lợi tiểu?

18 of 30

Có thể phối hợp sớm các thuốc lợi tiểu ngay từ đầu �hoặc khi lợi tiểu kém/đề kháng trong ngày đầu nhập viện

2025 Japan Circulation Society/ JHFS

Heart failure guidelines

Chiến lược điều trị thuốc lợi tiểu cho Suy tim cấp mất bù: - Khuyến cáo điều trị Suy tim Nhật Bản 2025

Sau khi xác định được các dấu hiệu sung huyết, cần dùng liều đầu tiên của thuốc lợi tiểu quai ngay lập tức (trong vòng 1 giờ sau khi đến khoa cấp cứu; Hình 14). Sau đó, lượng nước tiểu nên được đánh giá trong vòng 1–2 giờ nếu có thể (hoặc muộn nhất là 6 giờ) để đánh giá đáp ứng với liều lợi tiểu quai ban đầu. Nếu đáp ứng không đầy đủ, cần tăng cường phác đồ lợi tiểu (ví dụ: tăng gấp đôi liều lợi tiểu quai hoặc thêm một loại thuốc lợi tiểu khác với cơ chế khác), đồng thời kiểm tra và điều trị thích hợp bất kỳ nguyên nhân nào ngoài thận gây đề kháng thuốc lợi tiểu (ví dụ: cung lượng tim thấp/giảm tưới máu mô, hạ huyết áp, thiếu máu, nhiễm trùng, hạ albumin máu hoặc hạ natri máu).

Gần đây, nồng độ natri trong nước tiểu đã được đề xuất như một dấu chỉ cho khả năng đáp ứng của thuốc lợi tiểu quai trong giai đoạn cấp tính, nhưng tiện ích của nó ở Nhật Bản, nơi sử dụng tolvaptan là phổ biến, vẫn chưa được xác nhận đầy đủ.

c. Tăng cường thuốc lợi tiểu khi đáp ứng ban đầu với thuốc lợi tiểu quai không đủ:

Ở bệnh nhân suy tim cấp mất bù, ngưỡng lợi tiểu natri tăng lên do kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), đòi hỏi liều cao hơn của thuốc lợi tiểu quai.

Tăng liều của thuốc lợi tiểu quai có thể có hiệu quả; tuy nhiên, cũng có báo cáo rằng một khi vượt quá ngưỡng natri niệu, sự gia tăng bổ sung của thuốc lợi tiểu quai sẽ mang lại hiệu quả giảm dần (ceiling” effect"). Hơn nữa, bệnh nhân cần dùng thuốc lợi tiểu quai tiêm tĩnh mạch liều cao trong thời gian nhập viện có xu hướng tiên lượng kém hơn. Do đó, nếu tăng liều lợi tiểu quai ban đầu lên 2 đến 4 lần vẫn không đạt được đủ lượng nước tiểu, cần điều tra nguyên nhân kháng thuốc lợi tiểu và xem xét liệu pháp lợi tiểu kết hợp hoặc lọc máu. Đáng chú ý, không có sự khác biệt đáng kể trong việc cải thiện khó thở hoặc chức năng thận được quan sát thấy giữa chế độ bolus và truyền liên tục của thuốc lợi tiểu vòng. Do đó, phương pháp sử dụng tối ưu nên được lựa chọn tùy theo đặc điểm của từng bệnh nhân và quy trình của từng cơ sở.
Tolvaptan rất hữu ích trong việc quản lý quá tải dịch ở những bệnh nhân có biểu hiện đáp ứng không đầy đủ với thuốc lợi tiểu quai và việc sử dụng nó trong thực hành lâm sàng ở Nhật Bản ngày càng gia tăng. Sau khi đạt được bình thể tích, cần xem xét cẩn thận nhu cầu tiếp tục tolvaptan sau khi xuất viện. Từ góc độ an toàn (theo dõi huyết áp tâm thu, chức năng thận và natri huyết thanh), tolvaptan thường được coi là an toàn hơn so với việc tăng liều hoặc kết hợp các thuốc natri lợi tiêu chuẩn. Tuy nhiên, ở người lớn tuổi (≥75 tuổi) đã giảm nhận thức về cơn khát, nên bắt đầu dùng tolvaptan với liều thấp hơn, do nguy cơ tăng natri máu.
Thiazide và thiazide-like: Trong thử nghiệm CLOROTIC được công bố gần đây, thêm hydrochlorothiazide vào thuốc lợi tiểu quai tiêm tĩnh mạch dẫn đến giảm cân đáng kể so với giả dược. Tuy nhiên, tỷ lệ rối loạn chức năng thận và hạ kali máu cao hơn ở nhóm kết hợp.
Acetazolamide tiêm tĩnh mạch: Trong thử nghiệm ADVOR, thêm 500mg acetazolamide tiêm tĩnh mạch vào furosemide tiêm tĩnh mạch làm tăng lượng nước tiểu, cải thiện sung huyết lâm sàng trong 3 ngày, và rút ngắn đáng kể thời gian nằm viện so với giả dược. Tuy nhiên, nhóm acetazolamide cho thấy xu hướng các biến cố thận kết hợp thường xuyên hơn. Mặc dù acetazolamide tiêm tĩnh mạch có thể là một lựa chọn khả thi để kiểm soát sung huyết trong STCMB, nhưng nó không được chấp thuận cho các chỉ định suy tim ở Nhật Bản.

b. Diuretic Treatment Strategy for ADHF:

Once signs of congestion are identified, the first dose of a loop diuretic should be administered promptly (within 1h of arrival in the emergency department; Figure 14). Urine

output should then be evaluated within 1–2h if possible (or by 6h at the latest) to assess the response to the initial loop diuretic dose. If the response is inadequate, the diuretic regimen should be intensified (e.g., doubling the loop diuretic dose or adding another diuretic with a different mechanism), while simultaneously investigating and appropriately treating any non-renal causes of diuretic resistance (e.g., low cardiac output/tissue hypoperfusion, hypotension, anemia, infection, hypoalbuminemia, or hyponatremia). Recently, urinary sodium concentration has been proposed as an acute-phase indicator of loop diuretic responsiveness, but its utility in Japan, where tolvaptan use is common, has not been fully validated.

c. Intensification of Diuretics When the Initial Response to Loop Diuretics Is Insufficient

In patients with ADHF, the natriuretic threshold is increased due to activation of the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS), requiring higher doses of loop

diuretics.

Increasing the Dose of Loop Diuretics

In the Diuretic Optimization Strategies Evaluation(DOSE) trial, which evaluated patients over 72h in the acute phase of ADHF, those receiving high-dose intravenous furosemide had greater reductions in fluid volume and body weight than those in the low-dose group (secondary endpoints). However, the high-dose group had a higher incidence of serum creatinine elevation >0.3mg/dL. Although there was a tendency for patient-reported symptoms to improve in the high-dose group, the difference did not reach statistical significance for the primary endpoint.

These findings suggest that dose escalation of loop diuretics can be effective; however, it has also been reported that once the natriuretic threshold is exceeded, additional increases in loop diuretics confer diminishing returns (approaching a “ceiling” effect). Furthermore, patients requiring high-dose intravenous loop diuretics during hospitalization tend to have poorer prognoses. Consequently, if increasing the initial loop diuretic dose by 2- to 4-fold still fails to achieve sufficient urine output, the causes of diuretic resistance should be investigated and combination diuretic therapy or blood purification considered.

Notably, no significant difference in improvements in dyspnea or renal function was observed between bolus and continuous infusion regimens of loop diuretics. Hence, the optimal administration method should be chosen according to individual patient characteristics and each facility’s protocols.

Tolvaptan is useful for fluid management in patients who exhibit an inadequate response to loop diuretics, and its use in clinical practice in Japan is increasing. After achieving euvolemia, the need to continue tolvaptan after discharge should be carefully considered. From a safety perspective (monitoring SBP, renal function, and serum sodium), tolvaptan is generally considered safer than uptitration or combination of standard natriuretic agents. Nevertheless, in older adults (age ≥75 years) who have diminished thirst perception, tolvaptan should be initiated at a lower dose, given the risk of hypernatremia.
Thiazide and Thiazide-Like Diuretics In the recently published CLOROTIC trial, adding hydrochlorothiazide to intravenous loop diuretics led to significantly greater weight reduction than placebo.536 However, rates of renal dysfunction and hypokalemia were higher in the combination group.536
Intravenous Acetazolamide: In the ADVOR trial, adding 500mg intravenous acetazolamide to intravenous furosemide increased urine output, improved clinical congestion over 3 days, and significantly shortened the length of hospital stay compared with placebo. However, the acetazolamide group exhibited a trend towards more frequent combined renal events. Although intravenous acetazolamide could be a viable option for managing congestion in ADHF, it is not approved for HF indications in Japan.

19 of 30

CLOROTIC trial: Phối hợp hydrochlorothiazide uống & furosemide TM �cải thiện đáp ứng lợi tiểu với cái giá là chức năng thận xấu đi

Eur Heart J, Volume 44, Issue 5, 1 February 2023, Pages 411–421, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac689

230 bệnh nhân nhập viện vì suy tim mất bù cấp, được điều trị bằng furosemide uống 80-240 mg/ngày.

Phân ngẫu nhiên cho dùng HCTZ uống (25-100 mg/ngày) hoặc placebo trong 5 ngày.

*Mức độ khó thở do người bệnh báo cáo của 2 nhóm không khác biệt.

RLCN thận: creatinine/HT↑ >26,5 μmol/l hoặc eGFR↓ >50%

20 of 30

IV Acetazolamide+ IV Furosemide �🡻 sung huyết nhưng 🡹 xấu dần chức năng thận đáng kể

Tiêu chí loại trừ chính:

Bệnh nhân đang uống SGLT2i,
eGFR<20 ml/ph/1,73 m2
HA Tâm Thu <90 mmHg
Đang điều trị > 80mg Furosemide IV

IV acetazolamide hiện không lưu hành tại VN

ADVOR trial. N Engl J Med 2022;387:1185-95. 2. European Heart Journal (2023) 44, 3672–3682
ADVOR TRIAL - Can the addition of a little buddy make a big difference ?http://www.nephjc.com/news/advo.

^{(WRF; rise in creatinine ≥0.3 mg/dL)}

Kết cục phụ

HR 1.07�(0.78–1.48)

Quản lý tác dụng phụ (toan chuyển hóa và hạ kali máu)

Để giảm thiểu các tác dụng phụ trong quá trình thử nghiệm, nghiên cứu viên của ADVOR trial đã truyền 100 ml natri bicarbonate khi bicarbonate huyết thanh < 20 meq/L, bổ sung 40 meq kali tĩnh mạch khi kali huyết thanh < 4 meq/L và truyền magie hàng ngày)

🡪 phức tạp và không dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày

Hiệu quả cải thiện sung huyết

% Cải thiện sung huyết thành công

trong 3 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên

ADVOR trial

Tăng nguy cơ

xấu dần chức năng thận

OR 2.91

95% CI 1.96–4.33;

18.9%

40.5%

Placebo

Acetazolamide

Internal use only

Gần đây, có sự quan tâm trở lại với acetazolamide từ khi công bố nghiên cứu ADVOR.
Việc phối hợp sớm IV acetazolamide 500mg đã cho có sự cải thiện sung huyết tốt hơn đáng kể so với placebo,
tuy nhiên một phân tích dưới nhóm định trước (pre-specified analysis ) của NC ADVOR cho thấy acetazolamide làm gia tăng nguy cơ xấu dần chức năng thận gấp gần 3 lần (OR 2.91) so với placebo. Đồng thời nhưng không thay đổi kết cục tử vong trong 3 tháng.
Trong NC ADVOR, dân số nghiên cứu đã loại trừ các bệnh nhân:

Bệnh nhân đang uống SGLT2i,
eGFR<20 ml/ph/1,73 m2
HAThu <90 mmHg
Đang điều trị > 80mg Furosemide IV (nghĩa là nhóm BN nguy cơ đề kháng lợi tiểu cao)

Và sử dụng acetazolamid dạng tiêm tĩnh mạch IV – hiện không lưu hành tại VN
Đồng thời, các nghiên cứu viên cũng có những liệu pháp để hạn chế các biến cố bất lợi thường gặp với acetazolamide như toan chuyển hóa và hạ kali máu, đó là:

truyền 100 ml natri bicarbonate khi bicarbonate huyết thanh < 20 meq/L, bổ sung 40 meq kali tĩnh mạch khi kali huyết thanh < 4 meq/L và truyền magie hàng ngày)

🡪 Theo e hiểu thì điều này tương đối phức tạp và không dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày có phải không ạ?

21 of 30

So sánh 3 liệu pháp phối hợp lợi tiểu:�Furosemide TM + Metolazone/ Chlorothiazide/ Tolvaptan

3T trial: RCT mù đôi, giả đôi (double-dummy) trên 60 bệnh nhân suy tim cấp nhập viện đề kháng LT quai, phân ngẫu nhiên 3 nhóm tỉ lệ 1:1:1

IV Furosemide liều cao phối hợp với: Metolazone 5mg x 2/ngày (n=20) hoặc IV Chlorothiazide 500mg x2/ngày (n=20) hoặc Tolvaptan (n=20)

JACC Heart Fail. 2020 Mar;8(3):157-168

Không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả lợi tiểu 48h và giảm cân nặng giữa các nhóm
Tolvaptan: ít gây giảm Na⁺ và Cl^- máu hơn
Tolvaptan ít thay đổi creatinine và BUN máu so với ban đầu hơn.

3T trial

(RCT, n=60)

4±5

-1±3

0.3±0.3

0.5±0.5

0.03±0.3

9±12

12±13

2±11

2±9

-9±9

-6±7

Thay đổi ở thời điểm 48h so với ban đầu

_*P<0.05 for tolvaptan vs metolazone

P>0.05 for all comparison between chlorothiazide vs metolazone

Giảm Cân nặng 48h

V nước tiểu 48h

Cân nặng

Bài tiết nước tiểu

Nghiên cứu 3T trial: là NC tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, thiết kế giả đôi (double-dummy) trên 60 bệnh nhân suy tim cấp quá tải thể tích nhập viện và có sử dụng LT quai (IV). Trên nền IV Furosemide liều cao, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm tỉ lệ 1:1:1 : Metolazone 5mg x 2/ngày (n=20) hoặc IV Chlorothiazide 500mg x2/ngày (n=20) hoặc Tolvaptan (n=20)
Trong 24h trước khi đưa vào phân nhóm ngẫu nhiên: Lợi tiểu quai tiêm truyền được khởi đầu với mức liều đương lượng Furosemide (furosemide equivalent) 100 mg IV bolus và 20 mg/h (580 mg/ngày) ở người bệnh đề kháng với tổng liều IV furosemide 240 -479 mg/ngày và 100-mg IV bolus và 30 mg/h (820 mg/ngày) ở những người bệnh đề kháng với in 480 mg/ngày.
Mục tiêu tổng lượng nước tiểu sau 24 giờ điều trị là từ 3 đến 5 lít. Sau 24 giờ, có thể tăng hoặc giảm lượng thuốc lợi tiểu quai tùy theo tổng lượng nước tiểu.
Thuốc tăng co bóp và thuốc giãn mạch IV có thể được bắt đầu theo lưu đồ (lưu đồ chỉnh liều lợi tiểu tương tự nghiên cứu CARRESS-HF) sau 24 giờ nếu bệnh nhân không dùng các liệu pháp này lúc ban đầu. Tất cả các bệnh nhân đều được hạn chế 2.000 ml chất lỏng và chế độ ăn 2.000 mg natri/ngày.
Kết cục chính: Giảm cân nặng 48h.
Kết quả:

Trước khi phân nhóm ngẫu nhiên: Nhóm thuần tập biểu hiện sự đề kháng lợi tiểu quai nặng, với trung bình1.188 ± 476 ml nước tiểu trong 12 giờ, mặc dù đã nhận được 612 ± 439 mg/ngày IV đương lượng Furosemide.
Cả 3 nhóm can thiệp đều cải thiện đáng kể hiệu quả lợi tiểu (p < 0.001).
Không có sự khác biệt đáng kể về kết quả giảm cân nặng 48h khi so sánh với metolazone (4.6 ± 2.7 kg) ở cả nhóm IV chlorothiazide (5.8 ± 2.7 kg; 1.2 kg [95% [CI]: 2.9-0.6; p =0.292) hay tolvaptan (4.1 ± 3.3 kg; 0.5 kg [95% CI: 1.5-2.4; p =0.456).
Thể tích nước tiểu tích lũy trung vị tăng đáng kể so với ban đầu và không có sự khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu:

metolazone (7.78 [IQR: 6.59 to 10.10] l)
IV chlorothiazide (8.77 [IQR: 7.37 to 10.86] l; p = 0.245)
tolvaptan (9.70 [IQR: 6.36 to 13.81] l; p = 0.160).

Mặc dù tất cả các nhóm đều tăng hiệu quả lợi tiểu, chỉ duy nhất Tolvaptan liên quan đến sự tăng đáng kể hiệu quả lợi tiểu dựa trên bài xuất nước tiểu so với ban đầu khi so sánh với metolazone (urine output-based diuretic efficiency (ml/40 mg IV furosemide)

Tolvaptan: 151 ± 207
Metolazone 18 ± 133 (p = 0.035)

Natri máu giảm ít hơn ở nhóm tolvaptan so với metolazone (+4±5 vs. 1±3 mEq/l; p =0.001).
So với nhóm metolazone: Nhóm tolvaptan cũng ít giảm Cl- máu hơn, và ít thay đổi creatinine và BUN máu so với ban đầu hơn.
Trong khi đó, nhóm IV chlorothiazide giảm Natri máu, eGFR và tăng creatinine máu, tăng BUN không khác biệt so với metolazone.

22 of 30

FUR + Tolvaptan

Tăng liều FUR

66% nguy cơ tổn thương thận cấp (AKI)

và 🡻 nhu cầu điều trị thay thế thận (KRT)

Clin Exp Nephrol. 2022 Sep;26(9):851-858.

2. Am J Nephrol. 2023 Jun 29. doi: 10.1159/000531692.

Phối hợp Tolvaptan là lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân�suy tim sung huyết kèm bệnh thận mạn (G3-G5)

Tagaya

et al. 2023

OR: 0.34

95% CI: 0.13 to 0.86;

P = 0.023

P = 0.03

NƯỚC TIỂU đáng kể trên người bệnh suy tim kèm bệnh thận mạn tiến triển đề kháng LT

Komiya

et al. 2022

²RCT, nhãn mở, N=33 BN suy tim có bệnh thận mạn G4-5 (eGFR=13.7±8.44 ml/ph/1.73m2) + ít nhất 1 dấu hiệu quá tải thể tích

dù đã uống Furosemide 20–100 mg/ngày

²hồi cứu, N=163 BN suy tim cấp mất bù có bệnh

thận mạn tiến triển G4-5, eGFR=15.7 ± 9.3 ml/ph/1.73m²

Bên trái: gần đây trong nghiên cứu của Komiya và cộng sự công bố năm 2022, cho thấy tolvaptan giúp tăng đáng kể nước tiểu trên nhóm bệnh nhân suy tim kèm bệnh thận mạn tiến triển giai đoạn 4,5, với eGFR trung bình =13.7±8.44 ml/ph/1.73m2) - là đối tượng nguy cơ đề kháng lợi tiểu cao.

Tham khảo:

NC Komiya và cộng sự, tiến hành đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên đối chứng, đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tolvaptan trên 33 bệnh nhân suy tim có bệnh thận mạn G4- G5 với ít nhất 1 dấu hiệu quá tải thể tích dù đã uống Furosemide 20–100 mg/ngày. Trong đó có 100% bệnh nhân nhóm tolvaptan là CKD 4-5, eGFR 13.7±8.44 ml/ph/1.73m2.
BN chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm

TLV group: Tolvaptan 15mg/ ngày + Furosemide liều ban đầu trong 7 ngày.
FUR group: Furosemide 120–200 mg/ngày (nghĩa là tăng liều Furosemide so với ban đầu)

Bên phải:

Nghiên cứu hồi cứu của Tagaya và cộng sự mới công bố năm 2023, đánh giá về lợi ích – an toàn của việc phối hợp tolvaptan so với việc tăng liều lợi tiểu quai trên n=163 bệnh nhân suy tim cấp mất bù trên nền bệnh thận mạn tiến triển G3b-G5, trung bình eGFR = 15.7 ± 9.3 ml/phút/1,73 m2 và có 61.9% bệnh nhân bệnh thận mạn G5.

Bệnh nhân chia làm 2 nhóm:

TLV group (n=79) là nhóm phối hợp tolvaptan trên nền lợi tiểu quai

FUR group (n=84) là nhóm tăng liều lợi tiểu quai

Kết cục chính: Tỷ lệ mắc AKI, được định nghĩa là mức tăng creatinine huyết thanh ≥0,3 mg/dl trong vòng 48 giờ hoặc mức tăng creatinine huyết thanh ≥ 50% trong vòng 7 ngày kể từ ngày ban đầu theo KDIGO

Kết cục phụ: Tỉ lệ AKI thoáng qua (transient) hoặc kéo dài.

AKI thoáng qua được định nghĩa là giá trị creatinine huyết thanh trở về mức không có AKI 14 ngày sau khi tăng cường điều trị, trong khi AKI dai dẳng được định nghĩa là giảm creatinine huyết thanh không hoàn toàn và vẫn được phân loại là AKI 14 ngày sau khi tăng cường điều trị.

Kết quả: Phối hợp Tolvaptan so với tăng liều LT quai: giảm đáng kể tổn thương thận cấp (AKI) và nhu cầu khởi động liệu pháp thay thế thận trên BN suy tim cấp mất bù và bệnh thận mạn tiến triển
Tỷ lệ mắc AKI là 17,7% ở nhóm tolvaptan và 42,9% ở nhóm furosemide (OR [95% CI]: 0,34 [0,13 đến 0,86], P = 0,023 trong phân tích hồi quy logistic đa biến).
Tỷ lệ mắc AKI thoáng qua là 6.6% ở nhóm tolvaptan và 9.2% ở nhóm furosemide (OR [95% CI]: 0,57 [0,11 đến 2.91], P = 0,558 trong phân tích hồi quy logistic đa biến).
Tỷ lệ mắc AKI dai dẳng là 11,8% ở nhóm tolvaptan và 32,9% ở nhóm furosemide (OR [95% CI: 0,34 [0,10 đến 1,06], P = 0,066 trong phân tích logit đa thức).
Ít bệnh nhân hơn trong nhóm tolvaptan cần điều trị thay thế thận (KRT) trong nội viện so với nhóm furosemide: (4 [5.0%] vs. 13 [15.4%], P = 0.03).
Tỷ lệ KRT sau 180 ngày là 35,8% ở nhóm furosemide và 20,8% ở nhóm tolvaptan.
Đường cong Kaplan–Meier về sống còn không khởi động điều trị thay thế thận (KRT) được thể hiện trong Hình bên phải cho thấy có xu hướng tiên lượng tốt hơn ở nhóm tolvaptan trong việc giảm tỉ lệ khởi động liệu pháp thay thế thận (KRT) so với nhóm furosemide (p=0.129)
Liều thuốc trung bình sử dụng:

TLV group: Liều trung bình: Tolvaptan 13.0 ± 3.3 mg/ngày + Furosemide 65.6 ± 56.4 mg/ngày.

FUR group: Furosemide 148.8 ± 175.7 mg/ngày

Liều lượng furosemide được biểu thị bằng tổng liều uống hàng ngày; trong trường hợp tiêm tĩnh mạch, liều được chuyển thành và biểu thị gấp đôi liều hàng ngày

23 of 30

Tolvaptan có thể chỉ định trên phổ rộng BN suy tim quá tải thể tích,�có suy giảm CN thận (WRF/CKD), bất kể mức albumin máu

CKD: chronic kidney disease – bệnh thận mạn

ClCr<10 ml/min : còn thiếu dữ liệu nghiên cứu lâm sàng với tolvaptan

1. Kidney Int Rep (2022) 7, 1463–1476; 2. Thông tin kê toa Samsca (tolvaptan 15mg tablets) tại Việt Nam. 3. Sica, D. A. Nat. Rev. Nephrol. 8, 100–109 (2012); published online 20 December 2011; doi:10.1038/nrneph.2011.175. 4. European Heart Journal (2023) 00, 1–13. 5. European Heart Journal (2021) 00, 142

eGFR

(ml/min per 1.73 m²)

Finerenone⁴

SGLT2i¹

Spironolactone/ Eleprenone^3,5

Tolvaptan²

(eGFR ≥20 đối với empagliflozin,

eGFR ≥25 đối với dapagliflozin)

Thiazides^4,5

Thuốc

CKD G5	CKD G4	CKD G3a-3b	CKD G2	CKD G1

24 of 30

Khởi trị sớm tolvaptan �trong pha tối cấp?

25 of 30

Phối hợp sớm tolvaptan trong pha tối cấp (trong 6h đầu nhập viện)�🡹 đáp ứng lợi tiểu và 🡻 xấu dần CN thận

Thể tích nước tiểu 48h

Nguy cơ

thấp

Nguy cơ

trung bình

Nguy cơ

cao

P<0.0001

P=0.0003

(%) Đáp ứng kém lợi tiểu

Nguy cơ

thấp

Nguy cơ

trung bình

Nguy cơ

cao

P=0.009

P<0.0001

P=0.01

11%

(9)

19%

(33)

18%

(20)

33%

(44)

20%

(40)

58%

(76)

Xấu dần CN thận (WRF)

Nguy cơ

thấp

Nguy cơ

trung bình

Nguy cơ

cao

P<0.0001

P=0.001

10%

(8)

45%

(79)

30%

(33)

54%

(72)

23%

(46)

50%

(66)

American Journal of Cardiovascular Drugs (2023) 23:185–196.

Early TLV: nhóm khởi động sớm tolvaptan ở pha tối cấp (6h đầu); Loop: nhóm lợi tiểu quai
Nguy cơ thấp – trung bình – cao: các nhóm nguy cơ đáp ứng kém lợi tiểu phân tầng theo các yếu tố nguy cơ của thang điểm PDR score bao gồm:

(1) Thời gian kể từ khi xuất viện (điều trị suy tim) trước đó đến lần nhập viện này <3 tháng; (2) Lợi tiểu quai lúc nhập viện; (3) Mức lọc cầu thận ước tính < 45 mL/phút/1,73 m2.

26 of 30

Khởi trị sớm tolvaptan trong 12h đầu nhập viện �ngăn ngừa Tổn thương thận cấp tiến triển cần thay thế thận & Cải thiện tiên lượng tử vong 180 ngày

Shirakabe et al. Circ J 2014; 78: 911–921

The RIFLE classification of patients who received renal replacement therapy (RRT) was Class F. AKI= acute kidney infury.

Initial data, n=183 AHF patients admitted ICU. Data shown in charts is data after propensity matching.

P =0.028

Tỉ lệ tổn thương thận cấp tiến triển

(worsening-AKI)

trong vòng 5 ngày đầu

(n=37)

TỈ LỆ (%) BỆNH NHÂN AKI

THEO PHÂN LOẠI RIFLE SAU 5 NGÀY

(^†p=0.24)

(^‡p=0.109)

(*p=0.028)

(1/37)

(8/37)

†

‡

Phân tích hồi quy logistic đa biến đối với tình trạng AKI tiến triển:

Tolvaptan là thuốc duy nhất liên quan đến giảm nguy cơ AKI tiến triển

(OR 0,050, 95%CI 0,004–0,582)

Tỉ lệ tử vong 6 tháng do mọi nguyên nhân (sau hiệu chỉnh)

Phân tích hồi quy logistic đa biến Cox:

Tolvaptan là một yếu tố tiên đoán độc lập cải thiện tỷ lệ

tử vong sau 180 ngày (HR 0,057, 95% CI 0,003–0,932)

Nghiên cứu của Shirakabe và cộng sự, hồi cứu tại Nhật, trên n= 183 Bệnh nhân suy tim cấp, NYHA III hoặc IV, nhập viện khoa ICU (nhóm BN nặng). Bệnh nhân chia làm 2 nhóm:

Nhóm Lợi tiểu truyền thống: BN được tiêm TM liên tục (civ) Furosemide (40-80mg), sau khi cải thiện tình trạng mất bù, chuyển sang Furosemide (20-80mg) đường uống.
Nhóm phối hợp tolvaptan: Khởi trị tolvaptan (7.5mg) cùng lúc với Furosemide civ trong vòng 12h sau khi nhập viện và mỗi 12h cho tới khi cải thiện mất bù. (Tolvaptan có thể dùng qua ống xông mũi-dạ dày nếu cần).

Kết quả: (After propensity matching)

Tỉ lệ tổn thương thận cấp tiến triển (Class I – injury và Class F- failure) trong 5 ngày đầu thấp hơn đáng kể ở nhóm tolvaptan ở nhóm điều trị truyền thống (2.7% vs 21.6%, p=0.028)
Nhóm tolvaptan có tỉ lệ thấp hơn đáng kể bệnh nhân có AKI class F (failure) sau 5 ngày. Cụ thể như sau:

Class F (failure): chỉ 2.7% (1/37) bệnh nhân ở nhóm tolvaptan, thấp hơn đáng kể so với 21,6% (8/37) bệnh nhân có AKI tiến triển lên class F ở nhóm LT truyền thống, p=0.028.
Class I (injury): không có bệnh nhân nào ở nhóm tolvaptan (0%) so với 8.1% (3/37) bệnh nhân ở nhóm LT truyền thống, p=0.240.
Class R (risk): có 35.1% (13/37) bệnh nhân ở nhóm tolvaptan và 16,2% (6/37) bệnh nhân ở nhóm LT truyền thống, khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0.109.

Kết quả của mô hình hồi quy logistic đa biến đối với tình trạng AKI tiến triển cho thấy: loại thuốc cụ thể duy nhất liên quan đến giảm nguy cơ tổn thương thận cấp tiến triển là tolvaptan (OR 0,050, KTC 95% 0,004–0,582)

Đường cong Kaplan-Meier cho thấy tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 6 tháng sau khi nhập viện ở nhóm Samsca thấp hơn đáng kể so với nhóm điều trị truyền thống (P=0.030) (cả dữ liệu initial data và sau khi hiệu chỉnh)
Phân tích hồi quy logistic đa biến Cox cũng cho thấy: Tolvaptan là một yếu tố tiên đoán độc lập cải thiện tỷ lệ tử vong sau 180 ngày (HR 0,057, 95% CI 0,003–0,932)

Hình không minh họa trong slide: Đường cong Kaplan-Meier cho thấy tỉ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân trong 6 tháng sau khi nhập viện ở nhóm tolvaptan thấp hơn đáng kể so với nhóm điều trị truyền thống (P=0.032).

Tham khảo: nghiên cứu sử dụng phân loại Tổn thương thận cấp RIFFLE theo khuyến cáo của ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group năm 2004.

Class R (risk): tăng Creatinine máu x 1.5 lần hoặc GFR giảm >25%; nước tiểu <0.5 ml/kg/giờ trong 6 giờ.
Class I (injury): tăng Creatinine máu x 2 lần hoặc GFR giảm >50%; nước tiểu <0.5 ml/kg/giờ trong 12 giờ.
Class F (failure): tăng Creatinine máu x 3 lần hoặc GFR giảm >75% hoặc Creatinine máu ≥ 4mg/dl (tăng cấp ≥0.5 mg/dl); nước tiểu <0.3 ml/kg/giờ trong 24 giờ hoặc vô niệu trong 12 giờ.

Class F là nhóm BN được nhận điều trị thay thế thận.

Class L (loss): Suy thận cấp kéo dài = hoàn toàn mất chức năng thận > 4 tuần
Class E (ESKD): bệnh thận giai đoạn cuối (> 3 tháng)

27 of 30

Tolvaptan giảm đáng kể tỷ lệ tử vong nội viện �trên BN suy tim cấp thể Ướt-lạnh (sung huyết + giảm tưới máu )

Một nghiên cứu phân tích dữ liệu trong thế giới thực từ nghiên cứu sổ bộ Tokyo CCU Network (73 bệnh viện), bao gồm 1073 bệnh nhân (BN) (19%) suy tim sung huyết có giảm tưới máu (ướt-lạnh) và 4438 BN (81%) suy tim sung huyết mà không giảm tưới máu (ướt-ấm).
Sung huyết và giảm tưới máu được xác định theo phân loại Nohria-Stevenson tại thời điểm nhập viện.
Kết cục chính: tỷ lệ tử vong nội viện trong 30 ngày đầu.

Bảng 3. Tác động của tolvaptan đối với tỷ lệ tử vong nội viện ở bệnh nhân suy tim sung huyết có giảm tưới máu
	HR (95% CI)	Giá trị P
Toàn bộ đoàn hệ (trước hiệu chỉnh), n = 1073
Tolvaptan	0.3432 (0.1305 – 0.7485)	0.0054
Đoàn hệ sau hiệu chỉnh, n = 304
Tolvaptan	0.2795 (0.0996 – 0.6858)	0.0048

Tolvaptan (+)

Tolvaptan (-)

(n=152)

Đường cong Kaplan–Meier cho thấy tỷ lệ tử vong nội viện trên BN suy tim sung huyết có giảm tưới máu

72%

The propensity-matched cohorts (n=304).

Suy tim sung huyết có giảm tưới máu

Sống còn tích lũy

Thời gian (ngày)

HR:hazard ratio; Data in the propensity-matched cohorts.

Eur J Clin Pharmacol. 2024 Nov;80(11):1795-1805. doi: 10.1007/s00228-024-03745-y.

Một nghiên cứu phân tích dữ liệu trong thế giới thực từ nghiên cứu sổ bộ Tokyo CCU Network (73 bệnh viện), bao gồm 1073 bệnh nhân (BN) (19%) suy tim sung huyết có giảm tưới máu (ướt-lạnh) và 4438 BN (81%) suy tim sung huyết mà không giảm tưới máu (ướt-ấm).
Sung huyết và giảm tưới máu được xác định theo phân loại Nohria-Stevenson tại thời điểm nhập viện.
Sung huyết (+): có khó thở khi nằm, tĩnh mạch cổ nổi, rales, phản hồi gan-tĩnh mạch cảnh, báng bụng, phù ngoại biên,...
Giảm tưới máu (+): chi lạnh, mạch luân chuyển, huyết áp thấp có triệu chứng (không tụt huyết áp thế đứng), huyết áp kẹp (vd: HA tâm thu/HA tâm trương <25%), và giảm chức năng thận,và hoặc thay đổi tri giác (ngủ gà) hoa mắt.

Kết cục chính: tỷ lệ tử vong nội viện trong 30 ngày đầu.

KẾT QUẢ:

Trong phân tích đoàn hệ sau khi hiệu chỉnh (propensity-matched cohort), tử vong nội viện thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân nhận tolvaptan so với nhóm BN không nhận tolvaptan (Fig. 1B; log-rank, P=0.0052). Mô hình Cox Proportional Hazards sau hiệu chỉnh đã chứng minh rằng có mối liên quan đáng kể giữa việc sử dụng tolvaptan và giảm tỷ lệ tử vong nội viện (hazard ratio [HR] 0,2795; 95% CI 0,0996–0,6858; P = 0,0048; Bảng 3).
Hơn nữa, những phát hiện của phân tích phù hợp xu hướng (propensity-matched analysis) đã được xác nhận trong toàn bộ đoàn hệ bệnh nhân suy tim sung huyết có giảm tưới máu. Trong nhóm này, sau khi điều chỉnh điểm xu hướng, mô hình nguy cơ tỷ lệ của Cox cho thấy việc sử dụng tolvaptan có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong nội viện (HR 0,3432; CI 95% 0,1305–0,7485; P = 0,0054; Bảng 3)

🡪 Như vậy, điều trị với Tolvaptan giảm đáng kể tỷ lệ tử vong nội viện trên BN suy tim cấp thể Ướt-lạnh (sung huyết + giảm tưới máu )

28 of 30

1. Matsukawa R, et al. Heart Vessels. 2015 DOI 10.1007/s00380-015-0780-z, 2. Kiuchi, S. et al. Heart Vessels. 2018 Apr;33(4):367-373, 3. Uemura Y, et al. Cir J. 2017; 81(11): 1736 – 1738

Sung huyết

Rút ngắn thời gian nằm giường

Khởi động sớm GDMT

Xuất viện sớm

Chiến lược lợi tiểu đề xuất ở BN suy tim sung huyết nhập viện

IV Furosemide

40 - 80 mg/ngày

+ IV Furosemide

Truyền thống

Tolvaptan 7.5 – 15 mg/ngày (tăng liều nếu cần)

0-2h

IV Furosemide 40 - 80 mg/ngày

WRF: worsening renal function – xấu dần chức năng thận

CKD: chronic kidney disease - bệnh thận mạn

Cho ai?

Nhóm BN

lý tưởng

Có hạ natri máu do pha loãng

✔

Suy giảm CN thận (WRF/CKD)

Kể cả CKD G4,5 với ClCr ≥10 ml/ph)

✔

Tiền sử nhập viện nhiều lần

hoặc kháng thuốc lợi tiểu trước đó

✔

Huyết áp thấp, bordeline

✔

Albumin máu thấp

Sung huyết nặng – trung bình

✔

GDMT: guideline-directed medical therapy – liệu pháp điều trị theo khuyến cáo

1 of 30

2 of 30

3 of 30

4 of 30

5 of 30

6 of 30

7 of 30

8 of 30

9 of 30

10 of 30

11 of 30

12 of 30

13 of 30

14 of 30

15 of 30

16 of 30

17 of 30

18 of 30

19 of 30

20 of 30

21 of 30

22 of 30

23 of 30

24 of 30

25 of 30

26 of 30

27 of 30

28 of 30

29 of 30

30 of 30