Бузян Лидия Олеговна, терапевт-гемостазиолог
ООО «Балчуг Клиник», г. Москва
ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОКСИХЛОРОХИНА ПРИ НЕУДАЧАХ ИМПЛАНТАЦИИ:
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И СЕРИЯ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ. Гидроксихлорохин, посредством снижения концентраций провоспалительных цитокинов и количества комплексов антиген-главный комплекс гистосовместимости на поверхности клетки, способствует снижению аутоиммунного ответа. Такой спектр эффектов может быть полезен в комплексном лечении пациенток с репродуктивными неудачами при подтверждении у них циркуляции антифосфолипидных антител, которые обладают способностью снижать рецептивность эндометрия (нарушение образования пиноподий), а также при выявлении признаков аутоиммунной активности в эндометрии методом иммуногистохимического исследования.
Exploring the Immunological Aspects and Treatments of
Recurrent Pregnancy Loss and Recurrent Implantation FailureInt. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 1295
Гидроскихлорохин (ГХ) рекомендован к применению у пациенток с рефрактерным акушерским АФС (EULAR-2019, ACR-2020). Систематический обзор и мета-анализ Hooper, Bacal, Bedaiwy (2023), n=1041: при назначении ГХ выше частота живорождений (89,9% vs 73,9%), ниже частота акушерских осложнений (19,5% vs 55%). Препарат имеет накопительный эффект (целевая концентрация достигается через 2-3 месяца); не выявлено значимого повышения рисков развития ВПР плода (n=1867, Krista, Huybrechts et al., 2021).
Метаанализ 3 ретроспективных исследований добавления ГХ к преднизолону у женщин с бесплодием (n=151) показал противоречивые результаты: от значимого повышения частоты клинической беременности до отсутствия различий в сравнении с монотерапией преднизолоном (Mirzaei, Amirajam et al., 2023).
ВЫВОДЫ. Если отсутствуют иные объективные факторы, объясняющие отсутствие спонтанной беременности или повторные неудачи имплантации в протоколах ВРТ, и при этом у пациентки обнаруживаются циркулирующие антифосфолипидные и(ли) антинуклеарные антитела, назначение гидроксихлорохина с прегравидарного этапа может способствовать снижению аутоиммунного ответа, в том числе на уровне эндометрия, и улучшению условий для имплантации. Как следствие, возможно наступление самостоятельной беременности, а также мы наблюдаем улучшение результативности исходов программ ВРТ (на данном этапе осуществляется сбор и накопление данных). Обращает на себя внимание, что возраст самостоятельно забеременевших пациенток не превышал 36 лет. Также назначение гидроксихлорохина может быть перспективным при выявлении экспрессии CD-56 лимфоцитов и CD-138 плазматических клеток по данным иммуногистохимического исследования эндометрия.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В 2025-2026 г.г. мы наблюдали серию из 7 случаев наступления спонтанной беременности у женщин с бесплодием в анамнезе. Все пациентки обратились в связи с неудачами имплантации в анамнезе, и имели выявленное при обследовании повышение титров различных аутоантител (антифосфолипидных критериальных, некритериальных, антинуклеарных). Всем пациенткам на этапе подготовки к очередному эмбриотрансферу был назначен гидроксихлорохин с целью достижения локального иммуномодулирующего эффекта и предположительно связанного с ним позитивного влияния на рецептивность эндометрия. Отмечалось наступление самостоятельной беременности в различные сроки приема гидроксихлорохина (от 1 до 9 месяцев). Всем пациенткам также в 1 триместре были назначены профилактические дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ). Одна пациентка с сопутствующим ожирением и генетической тромбофилией (гетерозиготное носительство мутации F2 (20210)) получала НМГ до родов, аспирин с 12 недель, ГХ до 30 недели; остальные пациентки со 2 триместра были переведены с НМГ на низкие дозы аспирина. Гидроксихлорохин был отменен у 6 из 7 пациенток не позднее 18 недель гестации. С 17-18 недели проводилось динамическое наблюдение за показателями допплерографии и фетометрии.
Данные анамнеза, обследования, особенности течения и известные исходы беременности у наблюдаемых пациенток изложены в таблице.
| Возраст | Стаж бесплодия | Фактор бесплодия | Количество переносов эмбрионов в анамнезе без имплантации | Иные факторы риска и особенности анамнеза | Выявленные антитела | Длительность приема ГХ (до и во время берем-ти) | Течение и исходы беременности |
Б. | 28 | 2 (первый брак), 7 мес. (второй) | Мужской | Всего 3: 2 в цикле ЭКО, 1 после ПГТ | Артериальная гипертензия Гипергомоцистеинемия | Антитела к ХГЧ, к кардиолипину (в низком титре), АНФ | 1 месяц / 14 неделя | Текущий срок 37 недель, протекает без осложнений |
Ч. | 35 | 1 | Снижение резерва | 1 в цикле ЭКО | Избыточная масса тела | АНФ, антитела к аннексину | 1 месяц / 6 неделя | Высокий риск ПЭ. Срок 32 недели |
Ш. | 28 | 4 | Трубный | 1 криоперенос | Ожирение, генетическая Тромбофилия | Волчаночный АК, антитела к аннексину, к ХГЧ | 1 месяц / 30 неделя | ИЦН, симфизит. Плановое КС Мальчик 54 см, 3930 г |
Т. | 35 | 3 | Мужской | 1 в цикле ЭКО | Варикозная болезнь | АНФ CD-138 по данным ИГХ | 1 месяц / 14 неделя | Высокий риск ПЭ на 1 скрининге. Текущий срок 32 недели |
З. | 32 | Более 5 | Эндокринный | 3 переноса: 1 без имплантации, 1 биохимическая беременность; 1 - беременность двойней, роды. Получала НМГ в 1 триместре, аспирин с 13 недель. Преэклампсия, холестаз, ГСД. Дети 2750 и 2800 | Преэклампсия у сестры Выкидыши у матери | К кардиолипину, Бета-2-гликопротеину (слабо+) | 3 месяца / 18 неделя | ГСД; НМПК 1Б ст. на 22 неделе; Гепатоз; ПКС, девочка 3070 г. |
Г. | 28 | 1,5 (вторичное) | Снижение резерва | 2024 - замершая самостоятельная; Далее 2 переноса в циклах ЭКО | гипертензия; бронхиальная астма | АНФ | 9 месяцев / 6 неделя | Высокий риск ПЭ на 1 скрининге Роды в срок, 3690 г, 56 см, 9/9 |
Т. | 36 | Более 5 (вторичное) | Мужской | 2015 – самостоятельная, роды. Далее 5 переносов: 4 без имплантации, 1 замершая (на фоне назначения НМГ) | Пациентка из двойни (рождена на сроке 36 недель с массой 2600 г) | Антитела к ХГЧ | 8 месяцев / 14 неделя | Текущий срок 18 недель протекает без осложнений |