Tối ưu liều thuốc kháng nấm �trong điều trị Aspergillus xâm lấn �dựa trên dược động học - dược lực học

• Vũ Đình Hoà
• Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc;
• Khoa Dược lý - Dược lâm sàng; Trường Đại học Dược Hà Nội.
• Đơn vị Dược lâm sàng, Khoa Dược bệnh viện Nhi Trung Ương.

TPHCM, 2026

The presentation demonstrates speaker’s opinion and sponsored by MSD

VN-ECH-00819

VN-ECH-00819

Dược động học – Dược lực học điều trị nấm

Tương quan “vật chủ” - “vi sinh vật” – “thuốc” và vai trò trung tâm của Dược động học trong tối ưu hiệu quả điều trị kháng nấm

Seyedmousavi S et al. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2013; 9: 931-941

VN-ECH-00819

Dược lực học, phổ tác dụng của thuốc chống nấm

Jeanne Chatelon, Adv Ther (2019) 36:3308–3320

Fluconazol không có tác dụng trên aspegillus => lựa chọn azole phổ rộng, AmphoB hay echinocandin.

VN-ECH-00819

Biến đổi dược động học cần lưu ý

Sinnollareddy M et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2012; 39: 1-10

Lưu ý ở bệnh nhân:

​

+ Ứ dịch, giảm albumin, tăng thấm, thở máy, tăng cung lượng tim, xơ gan… => tăng thể tích phân bố (giảm nồng độ thuốc)

​

+ Tăng thanh thải => giảm nồng độ thuốc

​

+ Suy tạng => tăng nồng độ

VN-ECH-00819

Biến đổi dược động học cần lưu ý

Sinnollareddy M et al. Int. J. Antimicrob. Agents 2012; 39: 1-10

Lưu ý về thuốc:

​

+ Thuốc thân nước, thuốc gắn nhiều protein huyết tương => nguy cơ tăng Vd, giảm nồng độ thuốc.

​

+ Thuốc thân dầu, thải trừ nhiều qua gan, nguy cơ giảm thài trừ ở bệnh nhân suy gan.

VN-ECH-00819

Xác định liều dùng dựa trên nghiên cứu PK/PD

Liều dùng chuẩn theo hướng dẫn sử dụng cho các đối tượng bệnh nhân bình thường

Thử nghiệm lâm sàng

Thực tế bệnh nhân nặng

Tối ưu hoá liều dùng cho từng đối tượng đặc biệt

PK/PD

Thông tin tổng hợp dựa trên quan điểm của BCV

VN-ECH-00819

Dươc động học/dược lực học thuốc

chống nấm trên bệnh nhân nặng

VN-ECH-00819

Liều nạp trong sử dụng thuốc kháng nấm

Chen SC et al. Drugs 2011; 71: 11-41

Hầu hết các thuốc chống nấm đều thải trừ chậm (thời gian bán thải dài) => lâu đạt nồng độ điều trị

Caspofungin: Cần liều nạp 70 mg để nhanh chóng đạt nồng độ ổn định trong huyết tương

Stone JA et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 739-745.

Vai trò liều nạp với caspofungin

Liều nạp

Nồng độ hiệu quả

VN-ECH-00819

Liều nạp cần tối ưu hơn nữa trên các đối tượng ICU

Liều nạp càng trở nên quan trọng hơn (có thể lên đến 140 mg trên bệnh nhân ICU) để tăng nồng độ caspofungin trong máu trong vòng 24 h đầu tiên với xác suất đạt PK/PD mục tiêu > 90% với các chủng vi nấm nhạy cảm ở BN ICU.

VN-ECH-00819

Dược động học trên bệnh nhân nặng

Liều dùng caspofungin trên bệnh nhân nặng có thể phải tăng so với liều khuyến cáo; Lưu ý hai đối tượng có thể thiếu liều:

• Bệnh nhân thừa cân
• Bệnh nhân suy gan

Kim, Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jan 24;61(2)

VN-ECH-00819

Nghiên cứu so sánh dược lực học của các echinocandin trên A. fumigatus

Siopi, M., Perlin, D. S., Arendrup, M. C., Pournaras, S., & Meletiadis, J. (2021). Comparative Pharmacodynamics of Echinocandins against Aspergillus fumigatus Using an In Vitro Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model That Correlates with Clinical Response to Caspofungin Therapy: Is There a Place for Dose Optimization? Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 65(4). https://doi.org/10.1128/aac.01618-20

Caspofungin có khả năng đạt đích PK/PD trên các chủng A. fumigatus của CLSI.

Liều lên đến 100mg hoặc 150mg/ngày.

VN-ECH-00819

NGHIÊN CỨU SAFE-ICU: Các bệnh nhân ICU có sự thay đổi đáng kể mục tiêu PK/PD

Nghiên cứu quan sát, nhãn mở, đa trung tâm

​

339 bệnh nhân nặng thuộc 30 trung tâm ICU trên 12 quốc gia

​

Các thuốc kháng nấm được nghiên cứu:

• Azol: fluconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole
• Echinocandins: caspofungin, micafungin, anidulafungin
• Polyenes: amphotericin B

Roberts, J.A., Sime, F.B., Lipman, J. et al. Are contemporary antifungal doses sufficient for critically ill patients? Outcomes from an international, multicenter pharmacokinetic study for Screening Antifungal Exposure in Intensive Care Units—the SAFE-ICU study.

VN-ECH-00819

Hiệu ứng kì dị với echinocandin (Eagle’s Effect)

(Harry Eagle 1905 –1992, not the bird...)

Mô hình 4 pha phát triển của vi nấm tương ứng với nồng độ tăng dần của echinocandin

=> Việc tăng liều không phải lúc nào cũng hiệu quả

VN-ECH-00819

Tối ưu hoá chế độ liều trên bệnh nhân nặng: voriconazol

Wenying Chen, Biol. Pharm. Bull. 38, 996–1004 (2015)

Nồng độ (đáy) voriconazol trong khoảng từ 1,5 đến 4 cho đáp ứng điều trị tốt và độc tính tối thiểu.

Liều dùng 150mg – 200mg ngày 2 lần có thể là tối ưu cho bệnh nhân nặng (KHÔNG khác so với bệnh nhân thường).

=> Nói chung không cần tăng liều voriconazol với bệnh nhân ICU.

Tương quan nồng độ - tác dụng/độc tính

Dược động học trên bệnh nhân nặng

VN-ECH-00819

Tối ưu hoá chế độ liều trên bệnh nhân nặng: voriconazol

• Nồng độ voriconazol tăng trên các bệnh nhân có tăng CRP (Có thể do phản ứng viêm ức chế chuyển hoá thuốc tại gan), cần lưu ý theo dõi độc tính.
• Giảm liều voriconazol trên các bệnh nhân nhiễm aspergillus liên quan đến COVID-19.
• Giám sát nồng độ thuốc trong máu (nếu có điều kiện)

Liều dùng voriconazole trên bệnh nhân aspergillus liên quan COVID-19

Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec; 58(12): 7098–7101

Crit Care 25, 152 (2021). 

VN-ECH-00819

Kết quả sơ bộ từ 40 bệnh nhân sử dụng voriconazol iv và 118 mẫu nồng độ định lượng từ �Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

Dược động học voriconazol trên bệnh nhân nặng: dữ liệu TDM

Quần thể bệnh nhân nặng,

Tỷ lệ sốc nhiễm trùng cao (57,5%)

​

Mức độ viêm nặng, PCT cao cho thấy nguy cơ tích lũy nồng độ thuốc cao hơn.

(kết quả chưa công bố)

VN-ECH-00819

Tối ưu hoá liều trên bệnh nhân suy gan

VN-ECH-00819

Trên bệnh nhân suy gan

Chế độ liều phụ thuộc tình trạng xơ gan và giảm albumin máu

VN-ECH-00819

Sử dụng voriconazol với suy gan nặng

Xao Lin et al. / International Journal of Infectious Diseases 93 (2020) 345–352

Voriconazole thải trừ qua gan, bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình cần lưu ý hiệu chỉnh liều.

Với bệnh nhân suy gan nặng?

VN-ECH-00819

Sử dụng voriconazol với suy gan nặng

Takehiro Yamada, Biol. Pharm. Bull. 41, 1112–1118 (2018)

• Có thể dùng voriconazol trên bệnh nhân suy gan nặng. Liều duy trì cân nhắc giảm còn 1/3 so với bệnh nhân bình thường.
• Cần giám sát nồng độ thuốc trong máu nếu dùng thuốc trên bệnh nhân suy gan nặng.

VN-ECH-00819

Suy gan và chế độ liều của caspofungin

EMC 2022

Hepatic impairment

For adult patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), no dosage adjustment is needed. For adult patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), caspofungin 35 mg daily is recommended based upon pharmacokinetic data. An initial 70 mg loading dose should be administered on Day-1. There is no clinical experience in adult patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score greater than 9) and in paediatric patients with any degree of hepatic impairment

Thông tin nhãn thuốc của caspofungin (EMC 2022):

Không giảm liều với bệnh nhân suy gan nhẹ

Giảm liều từ 50 xuống 35mg/ngày được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan trung bình Child-Pugh B.

VN-ECH-00819

Suy gan và chế độ liều của caspofungin

Gustot et al. J Antimicrob Chemother 2018

Kết quả trên bệnh nhân: giảm liều 35 mg/ngày trên bệnh nhân suy gan có thể không đạt nồng độ điều trị => Do giảm albumin?

VN-ECH-00819

Trên bệnh nhân suy gan/suy thận: Caspofungin dung nạp tốt và không làm suy giảm chức năng gan và thận

Ran et al. BMC Infectious Diseases (2022) 22:560

200 bệnh nhân (Child–Pugh A: 66 bệnh nhân, nhóm Child–Pugh B: 83 bệnh nhân, nhóm Child–Pugh C: 51 bệnh nhân) được điều trị bằng caspofungin từ tháng 5 năm 2018 đến tháng 3 năm 2021. Bệnh nhân được chia thành ba nhóm theo thời gian điều trị bằng caspofungin: nhóm 1 tuần, nhóm 2 tuần và nhóm 3 tuần. Các chỉ số xét nghiệm chức năng gan, thận và hiệu quả trong quá trình điều trị bằng caspofungin được đánh giá.

Ở ba nhóm, albumin, nồng độ men gan, bilirubin toàn phần và creatinin huyết thanh, tốc độ lọc cầu thận ước tính không có sự khác biệt đáng kể (P > 0,05).

​

VN-ECH-00819

Undre N et al. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2015; 40: 285-293

Bệnh nhân suy gan: Nồng độ (Cmax, AUC) micafungin thấp hơn, thanh thải cao hơn. Tuy nhiên mức độ chênh lệch ít có YNLS

Suy gan và chế độ liều của micafungin

VN-ECH-00819

Setia S et al. Infect Drug Res 2018; 11: 805-809

Dược động học của echinocandin trên bệnh nhân suy gan

Không cần chỉnh liều với caspofungin và micafungin trên bệnh nhân suy gan!

VN-ECH-00819

Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu

VN-ECH-00819

Naka T, Kidney and Dialysis. 2000;48:617-21.

Khả năng lọc thuốc qua màng lọc với các phân tử lượng khác nhau:

Echinocadin có phân tử lượng khoảng >1000 nên dễ qua màng lọc với cơ chế siêu lọc.

Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu

Siêu lọc

Thẩm tách

VN-ECH-00819

Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu

Pistolesi V, 2019 Antimicrob AgentsChemother 63:e00583-19.

• Hầu hết các thuốc chống nấm đa số KHÔNG bị ảnh hưởng bởi quá trình lọc máu do:
• tỉ lệ gắn huyết tương cao itraconazol (99,8%), amphotericin B (90%), caspofungin (97%), micafungin (99%), isavuconazol (99%)
• thể tích phân bố lớn voriconazol, isavuconazol (200 – 300L)
• Fluconazole có tỉ lệ gắn protein thấp (12%), phân tử lượng nhỏ (306 Dalton) nên dễ qua màng lọc => Mất thuốc qua lọc máu

VN-ECH-00819

Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu

Lu Li., Front. Pharmacol. 11:786. 2020

• Không cần hiệu chỉnh liều với hầu hết các thuốc chống nấm.
• Hiệu chỉnh liều với fluconazole, cần lưu ý loại lọc, tốc độ dịch thay thế để đảm bảo nồng độ thuốc

VN-ECH-00819

Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân lọc máu

Lưu ý màng lọc polyacrylonitril tăng hấp phụ caspofungin.

Safety information - Caspofungine: the ANSM recommends n ANSM (sante.fr)

VN-ECH-00819

Micafungin là echinocandin được cảnh báo bị mất đáng kể trong ECMO, nồng độ tìm lại sau 24 h giảm có liên quan đến màng lọc trong vòng ECMO: kết quả nghiên cứu in vitro.

Watt KM et al. J. Extra Corpor. Technol. 2017; 49: 150-159.

Tối ưu liều micafungin trên bệnh nhân ECMO: nghiên cứu PK/PD

VN-ECH-00819

Ước tính AUC giảm 23% ở bệnh nhân ECMO

Mouvillier B et al. 27^th ECCMID Vienna April 22-25; 207 (abstract EP0632)

Có nên cân nhắc chế độ liều 150 - 200 mg/ngày thay vì liều chuẩn 100mg/ngày?

ECMO làm giảm lượng thuốc tại thời điểm 24h ước tính chỉ còn khoảng 67%

Tối ưu liều micafungin trên bệnh nhân ECMO: nghiên cứu PK/PD

VN-ECH-00819

Khác với CRRT, PEX thải trừ cả các phân tử lượng lớn như albumin.

Echinocandin gắn nhiều với protein huyết tương trong máu (99%) nên khả năng mất thuốc qua PEX là rất cao

Dược động học echinocandin ở bệnh nhân PEX

Konishi H et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2010; 14: 358-363

VN-ECH-00819

PEX đẩy nhanh quá trình thải trừ micafungin (Cl tăng từ 0,37 lên 0,93 L/h) (Vd nhỏ, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao): dữ liệu nồng độ trong máu (chấm trắng) và trong huyết tương phân tách (chấm đen) trong thời gian PEX (8 h)

​

Gợi ý cần tăng liều cho lần đưa thuốc tiếp theo sau PEX để bù cho lượng thuốc bị mất.

Tối ưu liều echinocandin ở bệnh nhân có PEX: dữ liệu PK

Konishi H et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2010; 14: 358-363

VN-ECH-00819

Cá thể hoá điều trị dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu

VN-ECH-00819

Chuyển hóa chậm trên bệnh Châu Á – voriconazol

Khả năng chuyển hoá thuốc giữa các bệnh nhân là rất khác nhau.

Cộng đồng châu Á có tỉ lệ cao chuyển hoá thuốc chậm = > nguy cơ gặp độc tính

Đa hình chuyển hoá liên quan đến gen CYP2C19

VN-ECH-00819

Clin Ther. 2022 Dec;44(12):1604-1623.

Giảm liều duy trì 3mg/kg mỗi 12 giờ; Cần TDM để giảm nguy cơ độc tính

Liều dùng voriconazole trên người châu Á: Khuyến cáo từ Hội TDM Nhật Bản (JSTDM)

Chuyển hóa chậm trên bệnh Châu Á – voriconazol

VN-ECH-00819

Tương tác thuốc - voriconazol

Biến thiên dược động học lớn: Tương tác thuốc

Khoảng nồng độ điều trị

VN-ECH-00819

Tại sao nên áp dụng TDM với voriconazol

Nồng độ thuốc biến thiên rất lớn giữa các bệnh nhân.

Kết quả chưa công bố

Nguy cơ độc tính

Đạt

Thất bại ĐT

Chế độ liều:

Liều nạp 6,2 (4,8 – 7,1) mg/kg

Liều duy trì 3,6 (3,3 – 4,2) mg/kg

C1: 0.5h sau khi kết thúc truyền

C2: 2-3h sau khi kết thúc truyền

C3: 0.5h trước khi truyền liều tiếp theo

Kết quả sơ bộ từ 40 bệnh nhân sử dụng voriconazol i.v. và 118 mẫu nồng độ định lượng từ �Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

VN-ECH-00819

Giám sát nồng độ thuốc trong máu với thuốc chống nấm

VN-ECH-00819

Alastruey-Izquierdo A et al. Respiration 2018; 96: 159-170.

Giám sát nồng độ thuốc trong máu với thuốc chống nấm

VN-ECH-00819

Giám sát nồng độ thuốc trong máu - voriconazole

VN-ECH-00819

Ngưỡng đích nồng độ trong TDM voriconazol

Ngưỡng dưới của Ctrough (1mg/L) để đảm bảo hiệu quả điều trị

Ctrough > 1 tăng gấp đôi khả năng điều trị thành công so với nhóm có Ctrough < 1

OR = 2,3

VN-ECH-00819

Clin Ther. 2022 Dec;44(12):1604-1623.

Ngưỡng đảm bảo hạn chế độc tính là Ctrough < 4mg/L với người châu Á

Ngưỡng đích nồng độ trong TDM voriconazol

VN-ECH-00819

Hiệu quả của TDM voriconazole

Tăng đạt đích nồng độ

Tăng tỉ lệ điều trị thành công

Giảm khả năng phải ngừng thuốc do độc tính

VN-ECH-00819

Kết luận

• Cần lưu ý thay đổi dược động học của thuốc chống nấm ở các bệnh nhân nặng, bệnh nhân suy thận, can thiệp ECMO, PEX. Lọc máu ít ảnh hưởng đến dược động học của các thuốc chống nấm (trừ caspofungin và màng lọc polyacrylonitril). Chế độ liều có thể cần hiệu chỉnh tương ứng.
• TDM giúp nâng cao hiệu quả và giảm thiểu độc tính. Voriconazol, posaconazol, itraconazole, 5-FC là những thuốc được khuyến cáo cần TDM. Các echinocandin, amphotericin B, fluconazole không TDM.

VN-ECH-00819

Xin cảm ơn

VN-ECH-00819