Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina�(IECAs)

Dr. Ysrael J Centeno

Cardiólogo Clínico

Prof de Farmacología

Ciudad Bolívar, Febrero de 2021.

Antecedentes�

• 1898 Tiegerstedt y bergaman – Extractos salinos brutos del riñón contenían una sustancia presora = Renina.

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• 1934 Goldblatt y cols, mostraron que es posible producir HTA en perros mediante constricción de las arterias renales.

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• 1940 Braun-Méndez en Argentina y Page y Helmer en USA, renina era una enzima catalizaba una proteína y formaba una sustancia – peptídica : Hipertensina- Angiotensina

Antecedentes�

• 1950 se reconocieron 2 formas: angiotensina I (decapéptido) y angiotensina II (octapéptido), producidas por acción de la Enzima convertidora de angiotensina (ECA).

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• 1958 Gross sugirió que: SRA participa en la regulación de la Aldosterona.

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• A principios de los 70’ se descubrieron polipéptidos, que inhibieron la formación de angiotensina II (IECAs), o antagonizaron los receptores de la misma (ARA-2).

Antecedentes�

• 1977 se sintetizó el primer inhibidor de la ECA “Ondetti y Cushman”- Captopril.

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• 1982 Furakawa, desarrolló nuevos fármacos que antagonizan los receptores de Angiotensina II.

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• 1995 Antagonistas selectivos de los receptores originaron el Losartán.

Sistema Renina-Angiotensina�

• SRA: cuyas acciones principales incluyen la de regular la presión arterial, el tono vascular, y la volemia, y facilitar la transmisión simpática. El SRA participa en la remodelación ventricular del infartado y del hipertenso, así como en la remodelación vascular

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• La renina es una enzima de 340 aminoácidos y pesa 37 kilodaltons.

• Los estímulos principales de secreción de renina son:

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• 1) la disminución de flujo de la arteria aferente del glomérulo renal;

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• 2) la disminución de Na+ plasmático (censada por la mácula densa, que es parte del aparato yuxtaglomerular renal);

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• 3) estímulos simpáticos (estimulación beta-1-adrenérgica de las células yuxtaglomerulares);

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• 4) factores locales como las prostaglandinas, la dopamina, la adenosina, y el óxido nítrico

Sistema Renina-Angiotensina�

• Sobre la angiotensina I actúa una enzima dipeptidil-carboxipeptidasa ubicada en la membrana de las células endoteliales, llamada enzima de conversión de la Angiotensina (ECA), transformándolo en Angiotensina II (octapéptido), al hacerle perder dos aminoácidos terminales

• En el organismo (sobre todo en los glóbulos rojos) existen aminopeptidasas, que inactivan a la Angiotensina II (Ang II), la que tiene una corta vida de aproximadamente un minuto.

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• Estas peptidasas convierten a la Ang II en Ang III (heptapéptido con el 50% de la actividad presora de la primera, y en el hexapéptido Ang IV, considerado inactivo.

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• La Ang I puede también ser convertida en el hexapéptido Ang-(1-7) por ciertas endopeptidasas tisulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) 24.11, NEP 24.15 y NEP 24.26

La Ang II cumple diversas funciones:

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1. Es vasoconstrictora, Estimula la sed;
2. Estímula la liberación de la Hormona antidiurética o Vasopresina (VP) - de importante acción Vasoconstrictora - por el hipotálamo.
3. Estimula la corteza suprarrenal, activando la liberación de Aldosterona.
4. Facilita la neurotransmisión sináptica (mecanismo de retroalimentación positiva con el SNS.
5. Acción mitogénica.

SISTEMA CALICREINA-CININA Y BRADICININA

Angiotensinógeno

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Angiotensina I

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Angiotensina II

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Receptor

AT 1

Vasoconstricción ⇑ Aldosterona ⇑ Act.simpática Hipertrofia VI Apoptosis

y arterias

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Retención Na

Fibrosis VI,vasos

Enzima Convertidora

Bradiquinina

Péptidos inactivos

Antagonista Receptor AT1

Inhibidores ECA

Proteasa quimasa

Renina

Antialdosterónicos

Inhibidores ECA�Mecanismo de Acción

1. Inhiben la conversión de la Angiotensina I en Angiotensina II circulante.

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• Reducen la secreción de la Aldosterona.

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• Aumentan la vasodilatación renal específica, aumentando la natriuresis.

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• Inhiben la formación local de Angiotensina II

Inhibidores ECA�Mecanismo de Acción

5. Mejoran la resistencia a la insulina.

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• Modulan y reducen la actividad adrenérgica.

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• Aumentan la formación de bradikininas y prostaglandinas vasodilatadoras facilitando así la liberación de óxido nítrico, mejorando la disfunción endotelial.

IECA

Remodelado vascular

Inhibe CininasaII

Inhibidores de la ECA

CLASIFICACIÓN

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• Grupo 1: Sulfidrilo: Captopril, Zofenopril, pivalopril, rentiapril

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• Grupo 2: Carboxilo: Enalapril, Quinapril, Ramipril, Benazepril, trandolapril, Cilazapril, Perindopril, Lisinopril, moexipril

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• Grupo 3: Fosforilo: Fosinopril

CLASE I

Captopril:

• Junto al Zofenopril poseen radical Sulfídrilo,

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• Biodisponibilidad 75%.

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• Semivida de eliminación 4-6h.

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• Excreción es renal 40-50%.

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• Dosis varía 6,25-150 mg.

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• Mayor gama de indicaciones, ideal para inicio de tratamiento por tener buen rango terapéutico

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CLASE II

CLASE II

Enalapril:

• Profármaco, debe sufrir hidrólisis por esterasas hepáticas.

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• Biodisponibilidad de 60%.

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• Vida media plasmática 11 hs.

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• Excreción renal 95%, semivida más prolongada, ausencia del grupo SH, disminuye los efectos adversos.

CLASE II

CLASE II

Ramipril:

• profármarco, esterasas hepáticas- ramiprilat,

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• Vía oral conc plasmática máx 3h.

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• Se excreta por vía renal.

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• IECA relativamente específico en los tejidos dosis de 1,25-20 mg od-bid, y cinética trifásica de eliminación, se debe a su extensa distribución por los tejidos. 18 h para disociación del ramiprilat desde ECA Tisular.

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Ramipril

• Aprobado en IC post IM

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• 27% disminución de la mortalidad AIRE

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• Beneficios en nefropatía REIN( FG)

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• HOPE disminución de la mortalidad por todas las causas

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• Aprobado en USA cardioprotector, disminución de IM, ictus, muertes cardiovasculares en paciente de alto riesgo

• Benazepril: más potente que Captopril, absorción incompleta 37%, eliminado en orina y bilis, media plasmática 11h, no se acumula en los tejidos.

• Quinapril : profármaco de metabolismo hepático, in Vitro igual potencia benazepril, absorción 60%, eliminado por orinas 61% y heces 37%, vida media 25h,alta afinidad IECA tisular. La dosis 10-80 mg/día.

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• Perindopril: biodisponibilidad de 75%, eliminado vía renal, concentraciones máximas 7h, eliminación bifásica, 30-120 horas por unión ECA tisular, dosis 4-8 mg/día.

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CLASE III

Fosinopril:

• Contiene un grupo fosforilo, in vitro más potente que captopril, pero menor que enalapril.
• Vida media plasmática 11h, y tiene buena afinidad tisular.
• Dosis de 10-20 mg/día, debe ajustarse a la función renal del paciente

Efectos Cardioprotectores

• No tienen efecto inotropo negativo

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• Favorecen la regresión de la HVI

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• Mejoran la función diastólica en pacientes con fallo biventricular
• Efectos anti-isquémicos
• Acción sobre la disfunción endotelial y el remodelado cardiovascular

Beneficios de los IECAs

• Metabólicamente neutros
• HVI
• Nefropatía diabética
• Insuficiencia cardíaca
• Hiperreninemia
• HTA complicada o refractaria
• HTA y Diabetes
• HTA e Hiperuricemia

IECAS

• HTA: leve - moderada, agentes de primera línea.

• Disminución de la presión intraglomelular.

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• Disminuye la RVS y presión arterial sistólica - diastólicas media

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• Efecto inicial relación concentración de Renina - Angiotensina II

• La producción tisular ANG II, hace efectivo los IECAS en grupo de hipertensos - valores normal Renina.
• Gran Utilidad clínica como Hipotensores
• Vaso dilatación de arterias de gran calibre
• Mantiene el flujo sanguíneo cerebral y coronario
• Control de TA en 50%

FASE TEMPRANA DEL IM DISFUNCIÓN VI POST-IM

• ECA son virtualmente obligados.

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• Se debe administrar ECA, DVI presente o no síntomas de IC

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• Retrasa la progresión IC.

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• Disminuye la incidencia de MS e IM

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• Mejora la calidad de vida

• Reducción de la postcarga y la tensión de pared.

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• Mejora la función ventricular : gasto cardiaco, volumen sistólico.

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• Aumento del flujo sanguíneo renal – natriuresis .

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• ECA disminuye la presión arterial pulmonar, volumen y presion llenado auricular y VI.

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• Precarga y tensión diastólica de pared

• Revertir remodelado ventricular por medio cambios en la pre /poscarga.

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• Al evitar efectos de la Angio II, sobre el crecimiento de miocitos o atenuar la fibrosis inducida por aldosterona

• ACE disfunción sistólica, mejoría de la estructura geométrica ventricular

IECAS EN IM

• Múltiples estudios, evidencia de la eficacia en etapas tempranas de IM
• Fase aguda, incluso con otras terapias ASA, BB,
• Reduce el remodelado, reduce riesgo de IM posterior
• AIRE ( 42-59m) reducción de la mortalidad 36%, beneficios a los 30 días
• TRACE mayor sobrevida

IECAS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA

• La Disfunción sistólica del VI, varía hasta el deterioro grave de la FS- IC.
• Aumento de la actividad SRA

- Hipotensión , barorreflejos aumentan descarga adrenérgica B1-^renales, RENINA

• Activación de quimio y barorreflejos.
• Disminución de la perfusión renal- isquemia renal : liberación RENINA

• Angiotensina II
• promueve liberación de aldosterona y vasopresina
• Retención de liquido alteración de la regulación de volumen en IC
• Vasoconstricción angiotensina II y norepinefrina:
• Poscarga , vasoconstricción por endotelina – alteración membrana capilar
• Escasa respuesta péptido natriurético auricular, cerebral y prostaglandinas vasculares.

• Angiotensina II
• Aumento de las tensiones sistólicas – diastólicas de la pared
• contractilidad deprimida – incapacidad del VI para vaciarse sístole- Aumenta precarga
• Remodelado – alteración del miocito-matriz = dilatación

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ACCIONES DE LOS IECAs

• Inhibición de la Angio II:
• Reducción pre/poscarga
• Disminuye el radio VI
• Mejoran la tensión de pared del VI
• Limitan el remodelado ventricular
• Aumentan vaciado ventricular
• Mejoran el equilibrio O2 del miocardio
• Reducen la dilatación del VI

EFECTOS NEUROHUMORALES DE LOS IECAS

• IECAS efecto constante con aumento de la renina plasmática.

• Disminuyendo Angiotensina II y Aldosterona.

• Disminuyen norepinefrina/epinefrina y vasopresina.

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• Mejora la respuesta parasimpática

Otros efectos IECAs

• Disminución desarrollo de DM.

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• DM reducen proteinuria y protegen contra la esclerosis glomelurar progresiva.

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• Nefroprotección disminución de la microalbuminuria “Micro HOPE”.

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• IECAS en IR, mejoran función renal por disminución del daño glomelurar a mejorando la FG “ REIN”

CARDIOPROTECCIÓN

• Protección de IECAS, de IM “SOLVD y SAVE”
• HOPE y EUROPA; - Aumentar la fibrinolisis, reduciendo inhibidor 1 del activador del plasminógeno.

- Aumenta la formación de ON, mejorando la disfunción endotelial

• HOPE reducción de IM, ICTUS y muertes por todas las causas
• EUROPA reducción de IM no fatales

Se ha pensado que la inhibición de la ECA aumenta la vasodilatación dependiente del flujo y mediada por el endotelio (shear stress) por un mecanismo dependiente de la BK

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En el HOPE “RAMIPRIL”:

se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de enfermedades vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, Estos comprendieron una reducción de riesgo del 32 % para el stroke, 20% para el IAM y 26% para la muerte cardiovascular,

aparte de reducciones en puntos finales secundarios, como revascularización y aparición de IC.

Grupo que recibió enalapril mostró una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31% respectivamente. En pacientes con IC progresiva la reducción de mortalidad fue del 50%. No se observaron diferencias con respecto a Muerte Súbita (MS).

Se observó mejoría significativa de clase funcional con enalapril, así como disminución de la cardiomegalia radiológica y de medicaciones.

V- HeFT II (Second Vasodilator Heart-Failure Trial)[56]- en el que se comparó el enalapril versus hidralazina mas dinitrato de isosorbide - se demostró que se logra menor mortalidad con enalapril. La reducción de la mortalidad fue del 33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 a tres años, y 10,3% a 4 años. Se observó mayor beneficio en los pacientes con miocardiopatía dilatada

EFECTOS ADVERSOS

• Reacciones adversas graves a los IECAS, son poco frecuentes:

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• Hipotensión: después de la primera dosis, recomendación dosis bajas al inicio, aumentar la ingesta de sal o suspender uso de diuréticos antes de comenzar la terapéutica

Efectos Adversos IECAs

EFECTOS ADVERSOS

• TOS: 5-20%, Tos seca y molesta, llegar a suspender el fármaco, se debe a acumulación de Bradicinina, sustancia P, la TOS desaparece al suspender el fármaco ( 4 ^to día).

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• HIPERPOTASEMIA: Rara vez se encuentra, a pesar de la reducción de aldosterona, pueden causar hiperpotasemia en px con ER, o que toman diuréticos ahorradores de K+

EFECTOS ADVERSOS

• Insuficiencia Renal Aguda; Angiotensina II al constreñir arteriolas eferentes, ayuda a conservar la FG, cuando el riego renal es reducido, IECAS pueden favorecer la aparición IRA, estenosis de Arteria renal bilateral, riñón unico, IC o deshidratación
• Los ancianos son especialmente susceptibles
• Se recupera función renal

EFECTOS ADVERSOS

• EXANTEMA CUTÁNEO; exantema maculopapular, desaparece al suspender y eliminar el fármaco.

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• EDEMA ANGIOEURÓTICO: 0,1 a 0,2%, y 0,6-1,6% raza negra, inflamación rápida, de nariz, boca, garganta, aparece tras las primeras dosis, puede ocasionar la muerte. Se desconoce el mecanismo, relacionado con acumulación de bradicinina, inducción de autoanticuerpos. Suspender el medicamentos y medidas de emergencia

EFECTOS ADVERSOS

• DISGEUSIA: alteración del gusto.

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• NEUTROPENIA: Es poco frecuente, pero grave, se cree grupo SH^captopril, sobre todo en IR.

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• HEPATOXICIDAD: Es muy rara y reversible

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Interacciones farmacológicas

• Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los IECAs.

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• Los AINEs disminuyen la respuesta antihipertensora de los IECAs.

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• Los diuréticos ahorradores de K, así como los complementos de K exacerban la hiperkalemia inducida por los IECAs.

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• Los IECAs incrementan las concentraciones plasmáticas de digoxina y litio y aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

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GRACIAS!!!