Комета C/2023 A3 (Tsuchinshan-ATLAS, , La Palma, Canary Islands, 1 October 2024

Біг-Сур, Каліфорнія, США, 12 жовтня 2024 р.

До 2020 року кількість уперше захворілих на злоякісне новоутворення в Україні перевищила 200 тисяч на рік.

За останні 10 років кількість хворих збільшилася на 25 % і продовжує �зростати на 2,6-3 % у рік, ця тенденція також супроводжується «омолодженням» злоякісних новоутворень.

Щороку в Україні виявляють понад 160 тисяч нових випадків злоякісних новоутворень, майже 100 тисяч жителів вмирають від них, причому 35 % померлих — особи працездатного віку.

Кожну годину реєструють більше 20 нових випадків захворювання, �а 10 мешканців України помирають від злоякісних пухлин.

Кожен другий-третій онкохворий в Україні вмирає в перший рік хвороби, �що в 2-10 разів перевищує аналогічний показник в розвинених країнах.

​

​

​

​

​

http://www.zbruc.eu

Великий внесок у вивченні складних механізмів впливу

пухлини на організм належить учневі О. О. Богомольця –

Р. Є. Кавецькому, ім'ям якого названо Київський

інститут онкології і радіобіології.

​

​

Злоякісні новоутворення є основною причиною інвалідизації, а в структурі

смертності посідають третє місце.

Пухлини - нерегульовані надлишки

клітинного розмноження - ексцеси росту (Петров).

​

​

Пухлини - плюс розмноження

клітин, мінус диференціювання

(Шабад).

у людини 90% всіх злоякісних

пухлин – рак

​

​

у собак – переважно саркоми

Доброякісні пухлини

складаються з добре диференційованих клітин;

порушена типова структура тканин (тканинний атипізм);

мають капсулу, ростуть експансивно (розсовуючи і відтісняючи навколишні тканини) і повільно;

НЕ метастазують;

рецидивують рідко;

добре піддаються лікуванню

​

​

Злоякісні пухлини

складаються з недиференційованих клітин;

характеризуються спрощенням і атипізмом будови (клітинним та тканинним), швидким зростанням;

ростуть інфільтративно (проростають у тканини);

дають метастази; характерні рецидиви;

лікуванню піддаються насилу, при відсутності лікування призводять до кахексії і смерті

Класифікація пухлин за стадіями росту

 Виділяють чотири стадії (1956 р.), які відображають розміри пухлини та її розповсюдженість у межах органу (за звичаєм – глибину проростання) або за його межами.

I стадія – обмежений пухлинний процес (до 2 см*) без ураження найближчих лімфатичних вузлів;

II стадія – рухлива пухлина (від 2 см*), поодинокий рухливий метастаз в найближчих лімфатичних вузлах;

III стадія – пухлина обмежена у рухливості, визначаються метастази у найближчих (реґіонарних) лімфатичних вузлах;

IV стадія – пухлини будь якого розміру з віддаленими метастазами або яка проростає в сусідні органи.

 * - для деяких локалізацій розміри пухлини визначаються по іншому

(око, язик, гортань, бронхи та ін.).

Крім того, для деяких локалізацій виділяють підгрупи: IIа, IIб, IIIa, IIIб.

Літери вказують на відсутність ("а") або наявність ("б") реґіонарних та віддалених метастазів.

Класифікація за системою TNM (2010)

T — tumor – описує та класифікує основне розташування пухлини.

T_is або T₀ — так звана пухлина «in situ» — тобто пухлина в межах однієї тканини.

T_1-4 — позначає різну ступінь розвитку основного вогнища; � для кожного з органів існує окрема розшифровка кожного з індексів.

T_x — практично не використовують. Виставляють тільки на час, коли виявлені � метастази, але не виявлено основне вогнище.

N — nodulus (лат. nodulus - вузлик) – описує і характеризує наявність метастазів � суто у лімфатичні вузли.

N_x — виявлення реґіонарних метастазів не проводили, їх наявність невідома.

N₀ — метастазів не виявили при проведенні дослідження (з метою виявлення метастазів).

N₁ — реґіонарні метастази у лімфатичні вузли виявлені.

N₂ — метастази виявлені у віддалених лімфатичних вузлах.

N₃ — метастази виявлені у реґіонарних та віддалених лімфатичних вузлах. Однак на практиці не використовують, так як у 99,99 % випадків N₂ означає, що у реґіонарних лімфовузлах теж є метастази.

M — metastasis – описує наявність метастазів (нових вогнищ, осередків пухлини) � у інших органах та системах.

M_x — наявні клінічні ознаки, але інші методи досліджень не підтверджують� наявність метастазів; виявлення віддалених метастазів не проводили, їх наявність � невідома.

M₀ — віддалених метастазів не виявили при проведенні усіх можливих досліджень (з метою � виявлення метастазів).

M₁ — виявлені метастази в інші органи і системи.

​

​

Умови, що сприяють розвитку пухлин:

Вік: чим старше організм, тим більше ймовірність розвитку пухлини.

Стать: чоловіки - рак шлунку, легені; жінки - рак молочної залози, матки.

Харчування: об'єм їжі - надлишок харчування підвищує ризик захворіти; характер їжі - нестача вітамінів, білка; надлишок жиру - рак прямої кишки; копчені, консервовані продукти - рак стравоходу; кумаріни - протипухлинні фактори в овочах і фруктах.

Спадковість: велику спадкову схильність мають ретинобластома сітківки, саркома судинної оболонки ока, пігментна ксеродерма, нейрофіброматоз, поліпоз товстого кишечника.

Шкідливі звички: куріння - в 20 разів частіше рак легень, рак язика, глотки, стравоходу, кишечника, 30-40% пухлин пов'язані з курінням; алкоголь; засмага - збільшення раку шкіри у чоловіків на 20%, у жінок на 50% за останні роки; жування тютюну, бетеля (пейотля).

По відношенню до організму розрізняють

екзогенні (зовнішнього походження) та

ендогенні канцерогени.

​

Ендогенні канцерогени можуть утворюватися в організмі при порушенні обміну речовин

(наприклад, поліциклічні ароматичні вуглеводи - ПАВ, які утворюються з холестерину, жовчних кислот, стероїдних гормонів).

• ПОЛІЦИКЛІЧНІ АРОМАТИЧНІ ВУГЛЕВОДНІ (ПАВ) - 3,4-бензпірен, бензантрацен, метилхолантрен, які мають кілька сполучених бензольних ядер; є продуктами горіння вуглеводнів; володіють місцевою дією, тобто викликають пухлини в місці контакту з організмом (при втиранні в шкіру виникає рак шкіри, при підшкірному введенні - саркома, при вдиханні - рак легені, при прийомі всередину - рак ШКТ);

3,4-бензпірен

• АРОМАТИЧНІ АМІНИ ТА АМІДИ - анілін, 2-нафтиламін, диметиламіноазобензолу (ДАБ), ацетіламінофлуорен; містять бензольні кільця і ​​аміногруппи; використовуються при виготовленні барвників, у фармації, у виробництві вибухових речовин; володіють органотропністю (2-нафтиламін викликає рак сечового міхура, ДАБ - рак печінки);

• НІТРОЗОСПОЛУКИ - нітрозаміни і нітрозаміди; утворюються в шлунку людини з неканцерогенних попередників (нітритів, амінокислот, амідопірину) у присутності соляної кислоти; володіють органотропністю;

• АМІНОАЗОСПОЛУКИ - (ортоаміноазотолуол); епоксіди; гетероциклічні ароматичні вуглеводи; афлотоксин.

афлотоксин

• речовини, які підсилюють ріст пухлини називаються промоторами (наприклад, форболові ефіри, які активують протеїнкіназу С).
• промоторними властивостями володіють і самі канцерогени.

виживають найменш диференційовані клітини, які зберігають тільки власність до нестримного поділу

Аденопапіллярний вірус вражає приблизно

500 тис. жінок на рік.

Завдяки сучасній діагностиці (ПЛР-аналіз)

його можна розпізнати в 99,7% випадків.

5% ракових захворювань спровоковані саме цими вірусами,

зараження відбувається статевим шляхом.

50-80% населення Землі заражені аденопапіллярним вірусом.

Лауреат Нобелівської премії в області медицини 2008 року, німецький вчений

Харальд цур Хаузен.

Відкрив папілломавірус, що викликає рак шийки матки, завдяки чому була розроблена вакцина.

Папілломавірус людини

У 1964 році в матеріалі з біопсії, взятої у африканця, хворого на лімфому Беркітта, канадськими вченими M. Epstein і Y. Barr був виявлений невідомий раніше вірусний агент, названий пізніше на честь першовідкривачів вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ).

This electron microscopic image of

two Epstein Barr Virus virions (viral particles) shows round capsids—protein-encased genetic material—loosely surrounded by the membrane envelope.

http://www.10.1371/journal.pbio.0030430.g001

ВЕБ визиває інфекційний мононуклеоз, назофарінгеальну карциному,

лімфому Беркітта, Т-клітинну лімфому, хворобу Ходжкіна.

Це є ДНК-вірус з довжиною 172.000 п.н.,

має форму сфери з діаметром 180 нм.

​

ВЕБ відноситься до підродини

Gamma Herpesviridae роду Gymphocryptovirus і

є вірусом герпесу людини 4 типу.

ВЕБ виявляється у населення всієї земної кулі. Він вражає епітеліальні клітини слизових оболонок (дихальних шляхів, травного тракту, статевих органів), персистує у слинних залозах.

Вірус гепатиту С

цироз

гепатоцелюлярна карцинома

фіброз

Харви Альтер (США),

Майкл Хоутон (Великобритания) и Чарльз Райс (США).

Існує дві основні форми гепатиту: гостра (вірус гепатиту А, яке передається забрудненою водою або їжею) та хронічна (вірус гепатиту С, що передається через кров, та може перерости в цироз та гепатоцелюлярну карциному.

Залежно від онкогенності,

ретровіруси поділяються на:

Гостротрансформуючі ретровіруси - дуже онкогенні; мають у своєму складі онкоген, тому в основі трансформації клітин лежить епігеномний механізм (віруси гострих лейкозів, саркоми Рауса);

Повільнотрансформуючі ретровіруси - мають тривалий латентний період; не мають онкогену, тому основний механізм їх трансформуючої дії - мутаційний (віруси лімфолейкозу, у людини - вірус Т-клітинної лімфоми-лейкемії, який передається, як і ВІЛ, при статевих контактах).

Вірус Т-клітинної лімфоми –

лейкемії людини, є ретровірусом, належить до Т-лімфотропних вірусів (HTLV-вірус).

Викликає розвиток Т-клітинного лейкозу в Японії, країнах басейну Карибського моря, у Південній Америці, на Алясці.

За своїми властивостями подібний до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ),

що викликає СНІД.

Етапи вірусного онкогенезу:

http://www.molecancereview.wordpress.com

3. Спрощення структурно-хімічної організації клітин (анаплазія): морфологічна анаплазія, біологічна, енергетична, функціональна, імунологічна - придбання пухлинними клітинами властивостей, характерних для ембріонального етапу розвитку організму.

а) морфологічна тканинна - співвідношення

строми і паренхіми порушені; клітини

різних розмірів, неправильної форми,

міграція ядерця, порушення структури

поверхні клітин;

б) біохімічна анаплазія - набір ізоферментів зменшений, активність ферментів знижена, ізоферментні спрощення (“монотонізація” ферментів);

- порушується біосинтез білків;

- пухлина поглинає з крові дуже багато амінокислот («пастка» азоту, глюкози, ліпопротеїдів низької щільності, комплексів альбумінів з жирними кислотами);

https://www.ua.wikipedia.org

в) енергетична анаплазія - енергія за рахунок гліколізу, в основному анаеробного; виражена гіпоксія з активацією HIF-1;

г) функціональна анаплазія - функція або знижена, або підвищена, наприклад, гіпо- або гіпертиреоз;

Ультраструктурний атипізм пухлинної клітини. Аномальна мітохондріія X 20 000 (за Sandritter). 

Клітинний атипізм та поліморфізм пухлини

Макрофаги після опромінення через активацію iNOS визивають незалежну від гіпоксії активацію HIF-1α:

NO нітрозілює залишок Cys533 в кисень-залежному домені HIF-1α, що захищає його від деградації у vHL-комплексі.

Це відкриває можливість використання інгібітору іNOS для гальмування HIF-1α і пригнічення росту пухлин.

HIF-1α є ключовим фактором, що грає центральну роль в ангіогенезі і проліферації пухлини при гіпоксії.

Крім того, HIF-α може бути активований незалежно від гіпоксії радіотерапією: опромінення призводе до посилення трансляції HIF-1α.

прямі – червоні стрілки:

a – інгібування дімерізації HIF-1

або рекрутування коактиватора;

b - інгібування транскрипционной

активності HRE;

с - активація деградації HIF-1a (активатори PHD);

опосередковані – зелені лінії:

d - інгібування сигнальних шляхів вище HIF (PI3K –AKT– mTOR / HDM2 і Ras – MAPK);

е - інгібування білків-шаперонів (наприклад, HSP90);

f - активація пухлинного супресора p53.

AKT – AKT/протеїнкіназа B;

HDM2 – людський гомолог MDM2 (убіквітин-

лігаза Е3; р53-зв'язуючий білок);

HRE – ядерний елемент відповіді на гіпоксію;

HSP90 – білок теплового шоку 90;

MAPK – мітоген-активуєма протеїнкіназа;

MEK – MAPK-кіназа;

mTOR – мішень рапаміцину для ссавців;

P300/CBP – p300/CREB-зв'язуючий білок;

PHD – білок пролілгідроксилазного домену;

PI3K – фосфоінозитид-3-кіназа;

pVHL – білок-супресор пухлин

фон Гиппеля-Ліндау;

RTK – рецепторна тирозинкіназа;

SIAH1a/2 – Е3 убіквітин-протеїн-лігаза;

Ub – убіквітинування.

д) імунологічна анаплазія – органоспецифічні та поліорганні антигени;

Антигенне спрощення - різко зменшена

кількість органоспецифічних антигенів (Вейлер);

Антигенна дивергенція - синтез в пухлинних

клітинах гетерогенних антигенів

(іншого органу; Вейлер і Оленов);

Антигенна реверсія - синтез в пухлинних

клітинах ембріональних антигенів

(Абеленов і Татаринов - в гепатомі

знайдений альфа-фетопротеїн;

ембріональний преальбумин -

в гепатомі миші).

1. транслокація реципрокна
2. Робертсонівські транслокація (злиття акроцентріческіх хромосом в двухплечеву хромосому)
3. делеція
4. інверсія періцентрічна
5. інверсія парацентрічна
6. інсерція
7. поділ з кільцюванням
8. дублікація (ди- + ацентрічна)
9. дуплікація ізохромосомна

4. Поява великої кількості хромосомних аберацій - транслокація, делеція, інверсія, дуплікація.

Фрагмент гена BCR та ген ABL утворюють єдину рамку зчитування на якій продукується тирозинкіназа – білок BCR-ABL, який активує рецептор до Il-3, що, у свою чергу, активує сигнальний каскад та прискорює клітинну проліферацію.

Активність білка BCR-ABL – патофізіологічна причина хронічного мієлолейкозу.

Специфічні інгібітори тирозинкінази BCR-ABL складають таргетну (цільову) терапію цього виду лейкозу.

FISH in situ,

Ph-хромосома

Філадельфійська хромосома

5. Здатність до метастазування - утворення далеко від первинного пухлинного вузла вторинного пухлинного зачатка (метастазу).

Етапи метастазування:

1. Відрив пухлинних клітин від тканин пухлини і вихід їх у кровоносне русло (інтравазація);

2. Транспортування клітин по кровоносному або лімфатичному руслу (десиминація); 9-11% переходить в 3 стадію.

3. Фіксація до стінки судини і вихід пухлинних клітин з судин у тканини (екстравазація). Якщо викликати пошкодження стінки судини, то фіксується 85-90% клітин (атеросклеротичне; дистрофічне ураження стінки судини). Дрімаючі клітини не виявляють своєї активності до впливу певних агентів.

4. Проліферація при дії факторів: гормональні порушення, нейродистрофічні зміни, хірургічні втручання.

Шляхи метастазування:

• гематогенний
• лімфогенний
• тканинний

Правило незалежності пухлинної прогресії - різні властивості пухлинної клітини (анаплазія, здатність до інвазії і метастазування, нерегульованість зростання, біохімічний атипізм та ін.) змінюються з різною швидкістю і незалежно один від одного.

​

Ступінь пухлинної прогресії характеризує ступінь злоякісності пухлини.

Л. Фулдс, 1969

Прогресія пухлин відображає многостадійність процесу розвитку злоякісної пухлини

(L. Foulds, 1969).

1. Незалежна прогресія множинних пухлин. За наявності множинних пухлин у однієї тварини кожна з них веде себе незалежно від інших. Стосовно до людини це може означати незалежний розвиток кожного з множинних метастатичних вузлів.

2. Прогресія не залежить від росту пухлини. Прогресія без явного зростання пухлини є, можливо, причиною віддалених за часом рецидивів і метастазів після хірургічного або променевого «вилікування» первинного вузла або після тривалого пригнічення росту пухлини в результаті гормоно- чи хіміотерапії.

3. Прогресія може бути поступовою або переривчастою. Неясно, чи є поступова, плавна еволюція пухлини результатом багатьох дрібних послідовних ступінчастих змін або, навпаки, різка зміна в поведінці пухлини є кульмінацією тривалих повільних поступових змін.

4 Прогресія не завжди досягає кінцевої стадії протягом життя організму. Безперервна прогресія, що веде до смерті, аж ніяк не є обов’язковою, іноді навіть для злоякісних пухлин. Тільки деякі з багатьох проміжних стадій піддаються подальшої прогресії з утворенням злоякісної пухлини, інші залишаються без змін, треті піддаються лише кількісним змінам.

5. Прогресія є одним з альтернативних шляхів розвитку. Пухлини одного і того ж типу не досягають кінцевого стану одним і тим же шляхом. При вивченні пухлин молочних залоз у мишей було відмічено, що одні з них набувають свої остаточні властивості як би відразу (так званий прямий шлях), тоді як інші досягають того ж стану, проходячи через ряд проміжних стадій (непрямий шлях).

6. Незалежна прогресія різних ознак пухлини. Згідно з цим правилом структура і поведінка пухлини визначаються численними ознаками, що можуть поєднуватися в самих різних комбінаціях і мінливими незалежно один від одного. Надзвичайно варіабельні поєднання таких властивостей, як швидкість росту, гістологічна та цитологічна структура, інвазивний ріст, схильність до метастазування, чутливість до гормонів або хіміотерапії.

Експериментальне відтворення пухлин:

Перевивка (трансплантація) пухлин. М.А. Новинський в 1876 р вперше пересадив пухлину від собаки. Правила перевивання пухлин: дуже малий розріз, дуже малий шматочок пухлини, ретельне дотримання асептики і антисептики, молода тварина, жива тканина, перевивку тварині того ж виду.

Індукування пухлин (наприклад, радіоактивним опроміненням).

Експлантація - культивування пухлинних клітин поза організмом. Харрісон в 1907 році культивував ембріон клітини жаби протягом 2 тижнів. У 1950 році була культивована тканину пухлини людини (раку шийки матки), яка культивується і досі (культура НеLa).

СИСТЕМНА ДІЯ ПУХЛИНИ НА ОРГАНІЗМ

• пастка глюкози (кров віддає пухлині всю глюкозу - загроза гіпоглікемії – � посилення синтезу глюкокортикоїдів - посилення глюконеогенезу);
• пастка азотистих основ, вітамінів, попередників нуклеїнових кислот;
• джерело токсичних продуктів, які утворюються з загиблих пухлинних клітин;
• імунодепресія – глюкокортикоїди пригнічують імунну систему.

Конкуренція пухлини і тканин за життєво необхідні метаболіти призводить до розвитку ракової кахексії - загальне виснаження, яке характеризується:

• зменшенням маси тіла,
• слабкістю,
• відсутністю апетиту,
• анемією.

Крім того, місцеві зміни тканин призводять до утворення:

• виразок,
• вторинних інфекцій,
• кровотечі,
• больового синдрому.

Тканина пухлини є антигеном і викликає імунні реакції:

• якщо пухлина викликана онкогенним вірусом, то в ній продукуються вірусіндуковані антигени;
• у пухлинах невірусного походження змінюється антигенний спектр в результаті антигенного спрощення та реверсії.

Система імунобіологічного нагляду в організмі.

1-й ешелон захисту організму від пухлини - природні кілери (NK), які не вимагають попередньої сенсибілізації організму:

- 1-я стадія - розпізнавання чужорідної клітини (пухлинної або ураженої вірусом),

- 2-я стадія - активне розмноження NK (бласттрансформація),

• 3-я стадія - контакт NK c пухлинної кліткою,
• 4-я стадія - лізис пухлинної клітини (летальний удар).

2-й ешелон захисту – макрофаги (фагоцитоз пухлинних клітин).

http://www.svitppt.com.ua

Але пухлинна клітина «обманює» імунну систему: при пухлинному рості синтезуються речовини супресивної дії, що на самому початку гальмує розвиток імунних реакцій.

“Втеча” від вродженого протипухлинного імунітету:

гіпоксія збільшує накопичення

HIF-1α в пухлинних клітинах, що призводить до підвищення рівня ADAM 10 і PD-L1 на поверхні пухлинних клітин; ADAM 10 відщеплює MICA від клітинної поверхні, що обмежує зв'язування з рецепторами NKG2D на NK-клітинах.

“Втеча” від адаптивного імунітету:

взаємодія PD-L1 з PD-1 або CD80 на активованих CTLs (цитотоксічних лімфоцитах) викликає їх апоптоз.

Блокада сигнального шляху NO/cGMP є перспективним заходом

подолання виходу з імунного контролю, оскільки знімає вплив

гіпоксії на регуляцію ADAM 10 та PD-L1 шляхом

інгібування накопичення HIF-1α.

Джеймс П. Еллісон і Тасуку Хонджо

Зліва вгорі: білок CTLA-4 гальмує функцію розпізнавання пухлинних антигенів Т-лімфоцитамі.

Зліва внизу: Антитіла (зеленого кольору) проти CTLA-4 блокують функцію гальмування та активують Т-лімфоцити.

Справа вгорі: PD-1 - ще один білок-гальмо, який пригнічує активацію Т-лімфоцитів.

Справа внизу: Антитіла до PD-1 також активують

Т-лімфоцити.

Рак молочної залози займає перше місце (близько 18%) серед злоякісних новоутворень у жінок

Показник “занедбаності”

(виявлення пухлини на IV стадії ) в Україні 25% !

Щорічно реєструється 1 130 000 нових випадків захворювання на РМЖ.

Раннє виявлення захворювання на 90-95% гарантує лікування.

Тепловізійна діагностика – ефективний

метод скринингу (рання діагностика)

Термограма молочних залоз при розвитку рака

Термограма молочних залоз здорової жінки

Рентгенівська

мамографія

Всі на профогляди!!!