1 of 52

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN ASPERGILLUS Ở BỆNH NHÂN TRONG

ĐƠN VỊ HỒI SỨC TÍCH CỰC

BS. TRẦN THU TRANG

2 of 52

NỘI DUNG

Cơ chế bệnh sinh
Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn ở ICU
Các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Aspergillus trên bệnh nhân ICU
Chẩn đoán nhiễm nấm Aspergillus trên bệnh nhân ICU
Điều trị nhiễm nấm Aspergillus trên bệnh nhân ICU

3 of 52

DỊCH TỄ HỌC NHIỄM NẤM ASPERGILLUS

TRÊN BỆNH NHÂN ICU

Micheli phát hiện năm 1729 và đặt tên cho nấm mốc
Thường gặp: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A.nidulans trong đó 90% là A. fumigatus
Đứng hàng thứ 2 trong nhiễm nấm xâm lấn (IA)
Tỷ lệ mắc trong ICU: 0,335%- 6,9%
Chẩn đoán khó do: không có hình ảnh XQ điển hình, độ nhậy xét nghiệm chẩn đoán thấp hơn…
Tỷ lệ tử vong IA trong ICU: 60-90%

BYT, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lẫn (2021); Taccone et alEpidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes, Critical Care (2015) 19:7

định nghĩa: Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học

An observational study including all patients with a positive Aspergillus culture during ICU stay was performed in 30 ICUs in 8 countries tiến hành trong 11 năm. Cases were classified as proven IA, putative IA or Aspergillus colonization according to recently validated criteria. Demographic, microbiologic and diagnostic data were collected. Outcome was recorded 12 weeks after Aspergillus isolation.

NC tại bạch mai tại icu năm 2019 kết quả 100% fumingantus

Năm 2021 nghiên cứu tại bạch mai ia: 92% là A,fumingatus và 8% A.flavus

Khả năng gây bệnh của nấm có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân của cơ thể. Quá trình hình thành nấm xâm lấn phụ thuộc vào hai yếu tố: độc lực của tác nhân gây bệnh và sự suy giảm miễn dịch của chủ thể. Yếu tố độc lực chủ yếu của nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lại sự đề kháng của cơ thể. Ví dụ, các căn nguyên nấm gây bệnh có thể tạo ra các enzyme như catalase, superoxide dismutase để giúp chúng giải độc các loại nitơ và oxi hoạt động do các tế bào miễn dịch tiết ra. Các cấu trúc ngoại bào như vỏ, dạng bào tử thiếu các lớp protein kị nước hay chất melanin có ở vách tế bào nấm giúp cho chúng tránh được hiện tượng thực bào và sự tấn công của hệ miễn dịch

Có 19 loài gây bệnh thường gặp 4 loại. Aspergiullus hay gặp nhất do số lượng vượt trội trong môi trường mà con người hít phải các bào tử hàng ngày và với kích thước nhỏ có thể dễ dàng đi vào đường hô hấp và xoang.

fumigatus phổ biến hơn hơn những aspergilli khác do khả năng tốt hơn tồn tại và phát triển trong phạm vi rộng hơn điều kiện môi trường so với loài. Trong chu trình hoại sinh, các bào tử được giải phóng từ các tế bào đồng bào sẽ dễ dàng phân tán trong môi trường. Conidia vẫn không hoạt động cho đến khi gặp các điều kiện môi trường cho phép kích hoạt quá trình trao đổi chất của chúng. Sau khi hoạt động về mặt trao đổi chất, bào tử bào tử sưng lên và nảy mầm thành các sợi nấm phát triển thành sợi nấm và tạo ra bào tử mang cấu trúc quả thể (tế bào con)
Bệnh aspergillosis phổi xâm lấn (IPA) không còn là bệnh hiếm gặp trong khoa chăm sóc đặc biệt (ICU) do số lượng vật chủ bị suy giảm miễn dịch được nhận vào ngày càng tăng, việc áp dụng phương pháp xâm lấn quy trình điều trị và việc sử dụng rộng rãi kháng sinh phổ rộn

4 of 52

DỊCH TỄ HỌC NHIỄM NẤM ASPERGILLUS

TRÊN BỆNH NHÂN ICU

Yếu tố mắc bệnh quan trọng nhất: khả năng chống nhiễm trùng cơ thể vật chủ
Tổn thương thường gặp: phổi (94%)
Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn phổi (IPA) trên COPD: 1,3%
Tỷ lệ tử vong: quần cư 38%; nhiều khả năng: 67%; chắc chắn IA: 79% (p<0,01)
Yếu tố nguy cơ gây tử vong: tuổi cao, ghép tủy, thông khí nhân tạo, lọc máu, SOFA cao.
Nguồn gây bệnh trong ICU: hệ thống thông gió, nước…

BYT, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lẫn (2021); Taccone et alEpidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes, Critical Care (2015) 19:7; Molecules 2014, 19, 1085-1119

định nghĩa: Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học

An observational study including all patients with a positive Aspergillus culture during ICU stay was performed in 30 ICUs in 8 countries tiến hành trong 11 năm. Cases were classified as proven IA, putative IA or Aspergillus colonization according to recently validated criteria. Demographic, microbiologic and diagnostic data were collected. Outcome was recorded 12 weeks after Aspergillus isolation.

NC tại bạch mai tại icu năm 2019 kết quả 100% fumingantus

Năm 2021 nghiên cứu tại bạch mai ia: 92% là A,fumingatus và 8% A.flavus

Khả năng gây bệnh của nấm có liên quan trực tiếp đến sự thay đổi miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân của cơ thể. Quá trình hình thành nấm xâm lấn phụ thuộc vào hai yếu tố: độc lực của tác nhân gây bệnh và sự suy giảm miễn dịch của chủ thể. Yếu tố độc lực chủ yếu của nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lại sự đề kháng của cơ thể. Ví dụ, các căn nguyên nấm gây bệnh có thể tạo ra các enzyme như catalase, superoxide dismutase để giúp chúng giải độc các loại nitơ và oxi hoạt động do các tế bào miễn dịch tiết ra. Các cấu trúc ngoại bào như vỏ, dạng bào tử thiếu các lớp protein kị nước hay chất melanin có ở vách tế bào nấm giúp cho chúng tránh được hiện tượng thực bào và sự tấn công của hệ miễn dịch

5 of 52

TỶ LỆ TỬ VONG DO IA TRÊN BỆNH NHÂN ICU

Dimopoulos et al, Invasive aspergillosis in the intensive care unit, Ann. N.Y.Acad.Sci.1272 (2012)

6 of 52

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tay lor R.T et al, Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis, Clin Microbiol Rev . 2009 Jul; 22(3): 447–465

7 of 52

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tay lor R.T et al, Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis, Clin Microbiol Rev . 2009 Jul; 22(3): 447–465

A. fumigatus tương tác với thực bào. Đại thực bào phế nang thực bào bào tử hít qua PRRs. Conidial sưng (trong hoặc bên ngoài đại thực bào) giải phóng lớp quelet bảo vệ, để lộ (1,3) -glucan để dectin-1 nhận biết. Dectin-1– (1,3) -glucan các tương tác chịu trách nhiệm chính cho việc kích hoạt các phản ứng tiền viêm của đại thực bào, bao gồm cả việc tiêu diệt đồng bào tử. Bạch cầu trung tính đính kèm để tạo sợi nấm và phân hủy, làm hỏng sợi nấm theo cơ chế oxy hóa và không oxy hóa. Bạch cầu trung tính cũng có thể tập hợp các bào tử và ngăn chặn nảy mầm. Suy giảm chức năng thực bào là yếu tố nguy cơ chính của IA. Các sản phẩm nấm (được hiển thị bằng màu đỏ) có thể góp phần gây ra nấm khả năng gây bệnh ở những vật chủ bị suy giảm miễn dịch này bằng cách trốn tránh hoặc điều chỉnh khả năng phòng thủ của vật chủ

8 of 52

Không giảm BC ĐNTT: do hàng rào bảo vệ bị phá vỡ

Suy thận cấp
Dinh dưỡng bằng đường tĩnh mạch có lipid (RR 3,6)
Tiền sử phẫu thuật tiêu hóa (RR=7,3)
Đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm (RR=5,4)
Thông khí cơ học
Đái tháo đường, bỏng, steroid
Kháng sinh phổ rộng

NGUY CƠ IA CHO BỆNH NHÂN ICU (1)

Blumberg HM et al, the National Epidemilogy of Mycosis Survey Study Group (NEMS)’ Clin Effect Dis (2001)

9 of 52

Giảm bạch cầu ĐNTT:

Các yếu tố nguy cơ với không có giảm bạch cầu
Giảm miễn dịch tế bào
Bệnh lý ác tính

Giảm miễn dịch nặng:

Ghép tủy
Ghép tạng đặc

NGUY CƠ IA CHO BỆNH NHÂN ICU (1)

Blumberg HM et al, the National Epidemilogy of Mycosis Survey Study Group (NEMS)’ Clin Effect Dis (2001)

10 of 52

PHÂN LOẠI NGUY CƠ IA CHO BỆNH NHÂN NHẬP VIỆN ICU

IWouter Meersseman et al nvasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit, Clinical Infectious Diseases 2007; 45:205–16

11 of 52

Influenza và suy hô hấp nặng (thậm chí cả ECMO) được xem xét là yếu tố nguy cơ cao IA cho bệnh nhân ICU

PHÂN LOẠI NGUY CƠ IA CHO BỆNH NHÂN NHẬP VIỆN ICU

Andrea Cortegiani et al, Antifungal treatment in the ICU Best practice in managing fungal infection, ICU Management & Practice 4 - 2018

Rất gần đây, một đa trung tâm hồi cứu nghiên cứu thuần tập đã đánh giá mối liên hệ giữa cúm và IA ở người không bị suy giảm miễn dịch Bệnh nhân ICU (Schauwvlieghe et al. 2018). Bệnh cúm được phát hiện là một loại bệnh độc lập hệ số rủi ro đối với IA (tỷ lệ chênh lệch đã điều chỉnh 5,19; KTC 95% 2,63–10,26; p = 0,0001). Nhóm với cả cúm và IA đều có tỷ lệ tử vong trong 90 ngày cao hơn so với không bị cúm (51% so với 28%; p = 0,0001). Hơn nữa, một gần đây phân tích hồi cứu của Ngoại cơ thể Cơ quan đăng ký Tổ chức Hỗ trợ Sự sống (ELSO) cơ quan đăng ký cho rằng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân trong quá trình oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) với sự tham gia của Aspergillus là thấp hơn đáng kể so với ELSO tổng thể thuần tập (35,7% so với 48%) (Cavayas và cộng sự 2018). Dựa trên những dữ liệu này, bệnh cúm và nặng suy hô hấp (ngay cả trong ECMO) nên được coi là các yếu tố nguy cơ chính đối với IA trong Bệnh nhân ICU.

12 of 52

Có 3 hình thái biểu hiện khi nhiễm IA:

Khư trú đường thở: suy giảm miễn dịch (SGMD) có thay đổi cấu trúc, mất cơ chế bảo vệ niêm mạc thành phế quản (thông khí nhân tạo).
Biểu hiện dị ứng do Aspergillus
Xâm lấn mạch và phát triển trên bệnh nhân SGMD: phổi và xoang chiếm >90%; xâm lấn mạch (↓ bạch cầu); tổn thương hang: sử dụng steroid, COPD, xơ gan, ghép tạng)

Hiếm gặp: viêm cơ tim,, viêm trung thất,, viêm tủy xương…

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG NHIỄM IA CỦA BỆNH NHÂN ICU

IWouter Meersseman et al nvasive Aspergillosis in the Intens,ive Care Unit, Clinical Infectious Diseases 2007; 45:205–16

13 of 52

XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN IA

Bao gồm các phương pháp sau:

- Soi trực tiếp: soi tươi hoặc nhuộm soi từ mẫu BP hoặc từ khuẩn lạc sau nuôi cấy.

Nuôi cấy: cấy trên môi trường SDA. Định danh nấm bằng hình thái.

- Phương pháp không nuôi cấy:

+ Miễn dịch: tìm kháng nguyên (Galactomanan, β-D-Glucan, Test nhanh tìm KN-LFD), kháng thể (IgG, IgM, IgE, Aspergillus IgE)

+ Sinh học phân tử: PCR phát hiện DNA của nấm.

The gold standard of diagnosis of IA is the histopathological identification of Aspergillus in invasive tissue sampling [75]. However, biopsies are rarely performed since critical illness is often associated with coagulation abnormalities, while neutropenia is often accompanied by thrombocytopenia. Moreover the isolation of Aspergillus from cultures of bronchial secretions, broncho alveolar lavage (BAL) or other body fluids or tissues, might represent colonisation rather than infection [76]. However, their positive predictive value is higher in immunosuppressed patients [77]. Focusing on the critically ill the identification of Aspergillus in respiratory samples lies between 10%–80%, according to different studies [78,79

Two non-culture-based diagnostic techniques are available: the detection of galactomannan (GM) and β-D-glucan, two fungal cell wall components in blood or other body fluids. The first is released in body fluids during Aspergillus growth [72]. It can be detected in serum and BAL, notably before the clinical manifestation of IA [80]. This method leads to the calculation of the galactomannan index (GMI), which is considered to be evidence of IA if it exceeds a certain threshold. However there are false positive results attributed to the concomitant use of β-lactam antibiotics, to the presence of dietary source of galactomannan (cereals, pasta) or to cross reactivity with other antigens

The reported sensitivity and specificity of GM results in BAL reaches 88% and 86% respectively

14 of 52

KẾT QUẢ PHÂN LẬP ASPERGILLUS TỪ ĐƯỜNG HÔ HẤP

Bệnh phẩm	Cấy dương (%)	Cấy âm (%)	Tổng (%)
Đờm	73 (8,1)	826 (91,9)	899 (100)
DPQ	40 (1,9)	2023 (98,1)	2062 (100)
Mảnh sinh thiết phổi	1	0	1
Tổng	114 (3,9)	2849 (96,2)	2962 (100)

TS.Phạm Thị Hồng Nhung, XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ NHẠY CẢM VỚI THUỐC KHÁNG NẤM CỦA CHỦNG NẤM ASPERGILLUS PHÂN LẬP ĐƯỢC Ở BỆNH NHÂN NHIỄM NẤM PHỔI XÂM LẤNTẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ THÁNG 7/2020 ĐẾN THÁNG 6/2021

The gold standard of diagnosis of IA is the histopathological identification of Aspergillus in invasive tissue sampling [75]. However, biopsies are rarely performed since critical illness is often associated with coagulation abnormalities, while neutropenia is often accompanied by thrombocytopenia. Moreover the isolation of Aspergillus from cultures of bronchial secretions, broncho alveolar lavage (BAL) or other body fluids or tissues, might represent colonisation rather than infection [76]. However, their positive predictive value is higher in immunosuppressed patients [77]. Focusing on the critically ill the identification of Aspergillus in respiratory samples lies between 10%–80%, according to different studies [78,79

Two non-culture-based diagnostic techniques are available: the detection of galactomannan (GM) and β-D-glucan, two fungal cell wall components in blood or other body fluids. The first is released in body fluids during Aspergillus growth [72]. It can be detected in serum and BAL, notably before the clinical manifestation of IA [80]. This method leads to the calculation of the galactomannan index (GMI), which is considered to be evidence of IA if it exceeds a certain threshold. However there are false positive results attributed to the concomitant use of β-lactam antibiotics, to the presence of dietary source of galactomannan (cereals, pasta) or to cross reactivity with other antigens

The reported sensitivity and specificity of GM results in BAL reaches 88% and 86% respectively

15 of 52

XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH IA

Uptodate, Diagnosis of Aspergillus (2022)

16 of 52

TỔN THƯƠNG XQ NHIỄM NẤM PHỔI Ở ICU

Phạm thị thùy Dung; ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM (2019) ASPERGILLUS PHỔI

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI

17 of 52

HÌNH ẢNH TỔN THƯƠNG IPA TRÊN SOI PHẾ QUẢN

Hui Shen et al, Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in the intensive care unit: what we should concern and how to do better, Journal of Emergency and Critical Care Medicine (2019)

Sự phát triển của nội soi phế quản và phế quản phế nang lavage (BAL) đã dẫn đến việc sử dụng ngày càng nhiều trong ICU, nơi ứng dụng để chẩn đoán phân biệt các bệnh phổi biến chúng thành công cụ không thể thiếu cho những người theo chủ nghĩa cường quyền (67-69). Viêm khí quản do aspergillus xâm lấn (IATB) là không còn hiếm chỉ ở những vật chủ bị suy giảm miễn dịch hoặc những với bệnh ác tính trong ICU có thể là giai đoạn đầu của IPA (70). Người ta báo cáo rằng nhu mô phổi thường liên quan cùng với IATB dẫn đến tiên lượng xấu và tỷ lệ tử vong cao

Tổn thương nội tâm mạc có thể được chia thành bốn loại theo các tính năng nội soi phế quản liên quan (Hình 3). (I) Loại tham gia đầy đủ lớp: khí quản tổn thương thâm nhiễm qua lớp ma trận của phế quản với sự hình thành màng giả rộng rãi; (II) loét loại: loét bề mặt và thâm nhiễm viêm trong niêm mạc khí quản; (III) loại tắc: phế quản tắc nghẽn> 50% kích thước ban đầu gây ra bởi hình thành màng giả rộng hoặc các mô hoại tử và (IV) loại hỗn hợp: hai hoặc nhiều hình thức điển hình khác nhau các tính năng nội soi phế quản cùng tồn tại ở một bệnh nhân mà đôi khi có thể dẫn đến lỗ rò khí quản (72-74). Là phương pháp trực tiếp và hiệu quả nhất trong chẩn đoán IATB, nội soi phế quản đóng một vai trò quan trọng trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân suy giảm miễn dịch trong ICU. Phát hiện sớm tổn thương đường thở có thể cải thiện tiên lượng của những người bị IATB (7

18 of 52

GIÁ TRỊ CỦA CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN IA Ở ICU

Elisabeth et al, Invasive Fungal Infections in the ICU: How to Approach, How to Treat, Molecules 2014, 19, 1085-1119

19 of 52

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN NHIỄM NẤM XÂM LẤN (IA)

BYT, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn (2021)

The gold standard of diagnosis of IA is the histopathological identification of Aspergillus in invasive tissue sampling [75]. However, biopsies are rarely performed since critical illness is often associated with coagulation abnormalities, while neutropenia is often accompanied by thrombocytopenia. Moreover the isolation of Aspergillus from cultures of bronchial secretions, broncho alveolar lavage (BAL) or other body fluids or tissues, might represent colonisation rather than infection [76]. However, their positive predictive value is higher in immunosuppressed patients [77]. Focusing on the critically ill the identification of Aspergillus in respiratory samples lies between 10%–80%, according to different studies [78,79

Two non-culture-based diagnostic techniques are available: the detection of galactomannan (GM) and β-D-glucan, two fungal cell wall components in blood or other body fluids. The first is released in body fluids during Aspergillus growth [72]. It can be detected in serum and BAL, notably before the clinical manifestation of IA [80]. This method leads to the calculation of the galactomannan index (GMI), which is considered to be evidence of IA if it exceeds a certain threshold. However there are false positive results attributed to the concomitant use of β-lactam antibiotics, to the presence of dietary source of galactomannan (cereals, pasta) or to cross reactivity with other antigens

The reported sensitivity and specificity of GM results in BAL reaches 88% and 86% respectively

20 of 52

A Clinical Algorithm to Diagnose Invasive Pulmonary Aspergillosis

in Critically Ill Patients

Chẩn đoán IPA trên bệnh nhân ICU khó do:

Chống chỉ định sinh thiết phổi: do rối loạn đông máu và/hoặc suy hô hấp
Định nghĩa nhiêm nấm có thể hoặc nhiều khả năng cho suy giảm miễn dịch
Hình ảnh tổn thương không đặc hiệu cho bệnh nhân thông khí nhân tạo
XN GAMA ít có giá trị với bệnh nhân không giảm bạch cầu
Thiếu tiêu chuẩn chẩn đoán IPA cho bn ICU do vậy điều trị muộn

Blot et al.: Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients, Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 56–64, Jul 1, 2012

The gold standard of diagnosis of IA is the histopathological identification of Aspergillus in invasive tissue sampling [75]. However, biopsies are rarely performed since critical illness is often associated with coagulation abnormalities, while neutropenia is often accompanied by thrombocytopenia. Moreover the isolation of Aspergillus from cultures of bronchial secretions, broncho alveolar lavage (BAL) or other body fluids or tissues, might represent colonisation rather than infection [76]. However, their positive predictive value is higher in immunosuppressed patients [77]. Focusing on the critically ill the identification of Aspergillus in respiratory samples lies between 10%–80%, according to different studies [78,79

Two non-culture-based diagnostic techniques are available: the detection of galactomannan (GM) and β-D-glucan, two fungal cell wall components in blood or other body fluids. The first is released in body fluids during Aspergillus growth [72]. It can be detected in serum and BAL, notably before the clinical manifestation of IA [80]. This method leads to the calculation of the galactomannan index (GMI), which is considered to be evidence of IA if it exceeds a certain threshold. However there are false positive results attributed to the concomitant use of β-lactam antibiotics, to the presence of dietary source of galactomannan (cereals, pasta) or to cross reactivity with other antigens

The reported sensitivity and specificity of GM results in BAL reaches 88% and 86% respectively

21 of 52

TIỂU CHUẨN CHẨN ĐOÁN IPA TRONG ICU

Blot et al.: Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients, Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 56–64, Jul 1, 2012,

Dimopoulos et al. Invasive aspergillosis in the intensive care unit, ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES (2012)

The gold standard of diagnosis of IA is the histopathological identification of Aspergillus in invasive tissue sampling [75]. However, biopsies are rarely performed since critical illness is often associated with coagulation abnormalities, while neutropenia is often accompanied by thrombocytopenia. Moreover the isolation of Aspergillus from cultures of bronchial secretions, broncho alveolar lavage (BAL) or other body fluids or tissues, might represent colonisation rather than infection [76]. However, their positive predictive value is higher in immunosuppressed patients [77]. Focusing on the critically ill the identification of Aspergillus in respiratory samples lies between 10%–80%, according to different studies [78,79

Two non-culture-based diagnostic techniques are available: the detection of galactomannan (GM) and β-D-glucan, two fungal cell wall components in blood or other body fluids. The first is released in body fluids during Aspergillus growth [72]. It can be detected in serum and BAL, notably before the clinical manifestation of IA [80]. This method leads to the calculation of the galactomannan index (GMI), which is considered to be evidence of IA if it exceeds a certain threshold. However there are false positive results attributed to the concomitant use of β-lactam antibiotics, to the presence of dietary source of galactomannan (cereals, pasta) or to cross reactivity with other antigens

The reported sensitivity and specificity of GM results in BAL reaches 88% and 86% respectively

Chẩn đoán xác định nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn: Cũng như tiêu chuẩn EORTC/MSG Chẩn đoán giả định nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn (bắt buộc có mặt 4 tiêu chuẩn): Tiêu chuẩn 1: Nuôi cấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với Aspergillus Tiêu chuẩn 2: Triệu chứng lâm sàng phù hợp (có 1 trong các triệu chứng sau đây): - Sốt ít nhất 3 ngày không giảm dù điều trị kháng sinh thích hợp - Sốt lại sau 1 thời gian không sốt (ít nhất 48 giờ) trong khi vẫn dùng kháng sinh và không có nguyên nhân gây sốt khác. - Đau kiểu màng phổi - Tiếng cọ màng phổi - Khó thở - Ho máu - Hô hấp ngày càng kém hiệu quả dù điều trị kháng sinh và hỗ trợ thông khí thích hợp. Tiêu chuẩn 3: Bất thường hình ảnh phổi trên X quang hoặc CT Scan ngực: Tiêu chuẩn 4: Kèm theo có 4a hoặc 4b 4a. Yếu tố nguy cơ (1 trong các tình trạng sau): - Giảm bạch cầu (BCTT tuyệt đối < 500/mm3) trước hoặc tại thời điểm vào HSTC. - Có bệnh lý máu ác tính hoặc ung thư khác đang được điều trị thuốc độc tế bào. - Điều trị corticosteroid (tương đương prednisone >20 mg/ ngày). - Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải. 4b. Nuôi cấy bán định lượng dịch rửa phế quản dương tính với Aspergillus không có vi khuẩn mọc kèm theo tế bào học dương tính với hình ảnh nhánh sợi nấm. Nấm Aspergillus cư trú đường hô hấp (loại trừ nhiễm nấm xâm lấn) Khi không có ≥ 1 tiêu chuẩn cần thiết cho chẩn đoán giả định nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn.  Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi cho chẩn đoán có khả năng (probable) nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn ở bệnh nhân COPD nặng nhập HSTC (Modified Bulpa Criteria for probable IPA in critically Ill COPD patients admitted to an ICU) Yếu tố nguy cơ (đồng thời có) - Chức năng phổi: GOLD III hoặc IV - Corticosteroid: dùng corticosteroid toàn thân mà không có yêu cầu đặc hiệu về liều hoặc liệu trình điều trị, hoặc điều trị với corticosteroid đường hít trong ít nhất 21 3 tháng. Dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp (1 trong số sau đây) - Sốt kéo dài ít nhất 3 ngày dù điều trị phác đồ kháng sinh phù hợp. - Sốt lại sau 1 thời gian ít nhất 48 giờ không sốt dù đang dùng kháng sinh và không có nguyên nhân sốt nào khác. - Khó thở hoặc ho máu gần đây. - Hô hấp ngày càng kém hiệu quả dù điều trị kháng sinh và hỗ trợ thông khí thích hợp. Hình ảnh học (1 trong số các dấu hiệu sau) Bất thường hình ảnh trên CT scan hoặc X quang ngực trong vòng 3 tháng: - Thâm nhiễm và hình ảnh không đồng nhất không đặc hiệu - Đa nốt lan tỏa đường hô hấp - Nốt bờ rõ, có hoặc không có dấu quầng sáng (halo sign) - Đám mờ hình chêm - Đám mờ dạng khối - Dấu liềm hơi - Hang Dữ liệu nấm học (1 trong số cận lâm sàng sau) - Cấy và/ hoặc soi tươi bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với Aspergillus. - XN galactomannan huyết thanh hoặc dịch rửa phế quản dương tính trong 2 lần liên tiếp. - XN galactomannan dương tính với huyết thanh và dương tính với dịch rửa phế quản.

22 of 52

TIỂU CHUẨN CHẨN ĐOÁN IPA CÓ KHẢ NĂNG

CHO BỆNH NHÂN COPD NẶNG NHẬP ICU

Yếu rố nguy cơ ( đồng thời có):
Chức năng phổi: GOLD III hoặc IV
Corticosteroid: toàn than hoặc hít ít nhất 3 tháng
Một trong dấu hiệu hoặc triệu chứng sau: bất thường hình ảnh XQ trong 3 tháng (thâm nhiễm, đa nốt tổn thương, dấu liềm hơi, hang…)
Dữ liệu nấm học (một trong các dấu hiệu ): cấy và/hoặc soi tươi đường hô hấp dương tính với Aspergillus, xét nghiệm GM trong huyết thanh hoặc BAL dương tính 2 lần, xét nghiệm GM dương tính với cả huyết thanh và BAL

The gold standard of diagnosis of IA is the histopathological identification of Aspergillus in invasive tissue sampling [75]. However, biopsies are rarely performed since critical illness is often associated with coagulation abnormalities, while neutropenia is often accompanied by thrombocytopenia. Moreover the isolation of Aspergillus from cultures of bronchial secretions, broncho alveolar lavage (BAL) or other body fluids or tissues, might represent colonisation rather than infection [76]. However, their positive predictive value is higher in immunosuppressed patients [77]. Focusing on the critically ill the identification of Aspergillus in respiratory samples lies between 10%–80%, according to different studies [78,79

Two non-culture-based diagnostic techniques are available: the detection of galactomannan (GM) and β-D-glucan, two fungal cell wall components in blood or other body fluids. The first is released in body fluids during Aspergillus growth [72]. It can be detected in serum and BAL, notably before the clinical manifestation of IA [80]. This method leads to the calculation of the galactomannan index (GMI), which is considered to be evidence of IA if it exceeds a certain threshold. However there are false positive results attributed to the concomitant use of β-lactam antibiotics, to the presence of dietary source of galactomannan (cereals, pasta) or to cross reactivity with other antigens

The reported sensitivity and specificity of GM results in BAL reaches 88% and 86% respectively

Chẩn đoán xác định nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn: Cũng như tiêu chuẩn EORTC/MSG Chẩn đoán giả định nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn (bắt buộc có mặt 4 tiêu chuẩn): Tiêu chuẩn 1: Nuôi cấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với Aspergillus Tiêu chuẩn 2: Triệu chứng lâm sàng phù hợp (có 1 trong các triệu chứng sau đây): - Sốt ít nhất 3 ngày không giảm dù điều trị kháng sinh thích hợp - Sốt lại sau 1 thời gian không sốt (ít nhất 48 giờ) trong khi vẫn dùng kháng sinh và không có nguyên nhân gây sốt khác. - Đau kiểu màng phổi - Tiếng cọ màng phổi - Khó thở - Ho máu - Hô hấp ngày càng kém hiệu quả dù điều trị kháng sinh và hỗ trợ thông khí thích hợp. Tiêu chuẩn 3: Bất thường hình ảnh phổi trên X quang hoặc CT Scan ngực: Tiêu chuẩn 4: Kèm theo có 4a hoặc 4b 4a. Yếu tố nguy cơ (1 trong các tình trạng sau): - Giảm bạch cầu (BCTT tuyệt đối < 500/mm3) trước hoặc tại thời điểm vào HSTC. - Có bệnh lý máu ác tính hoặc ung thư khác đang được điều trị thuốc độc tế bào. - Điều trị corticosteroid (tương đương prednisone >20 mg/ ngày). - Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải. 4b. Nuôi cấy bán định lượng dịch rửa phế quản dương tính với Aspergillus không có vi khuẩn mọc kèm theo tế bào học dương tính với hình ảnh nhánh sợi nấm. Nấm Aspergillus cư trú đường hô hấp (loại trừ nhiễm nấm xâm lấn) Khi không có ≥ 1 tiêu chuẩn cần thiết cho chẩn đoán giả định nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn.  Tiêu chuẩn Bulpa sửa đổi cho chẩn đoán có khả năng (probable) nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn ở bệnh nhân COPD nặng nhập HSTC (Modified Bulpa Criteria for probable IPA in critically Ill COPD patients admitted to an ICU) Yếu tố nguy cơ (đồng thời có) - Chức năng phổi: GOLD III hoặc IV - Corticosteroid: dùng corticosteroid toàn thân mà không có yêu cầu đặc hiệu về liều hoặc liệu trình điều trị, hoặc điều trị với corticosteroid đường hít trong ít nhất 21 3 tháng. Dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp (1 trong số sau đây) - Sốt kéo dài ít nhất 3 ngày dù điều trị phác đồ kháng sinh phù hợp. - Sốt lại sau 1 thời gian ít nhất 48 giờ không sốt dù đang dùng kháng sinh và không có nguyên nhân sốt nào khác. - Khó thở hoặc ho máu gần đây. - Hô hấp ngày càng kém hiệu quả dù điều trị kháng sinh và hỗ trợ thông khí thích hợp. Hình ảnh học (1 trong số các dấu hiệu sau) Bất thường hình ảnh trên CT scan hoặc X quang ngực trong vòng 3 tháng: - Thâm nhiễm và hình ảnh không đồng nhất không đặc hiệu - Đa nốt lan tỏa đường hô hấp - Nốt bờ rõ, có hoặc không có dấu quầng sáng (halo sign) - Đám mờ hình chêm - Đám mờ dạng khối - Dấu liềm hơi - Hang Dữ liệu nấm học (1 trong số cận lâm sàng sau) - Cấy và/ hoặc soi tươi bệnh phẩm đường hô hấp dưới dương tính với Aspergillus. - XN galactomannan huyết thanh hoặc dịch rửa phế quản dương tính trong 2 lần liên tiếp. - XN galactomannan dương tính với huyết thanh và dương tính với dịch rửa phế quản.

23 of 52

New clinical algorithm including fungal biomarkers

to better diagnose probable invasive pulmonary aspergillosis in ICU

Hamam et al. Ann. Intensive Care (2021) 11:41

Phân loại IPA (nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn phổi) theo EORTC/MSGERD chủ yếu cho bệnh nhân SGMD
Mục tiêu: tìm ra new algorithm chẩn đoán IPA cho bệnh nhân ICU (AspICU) để phân biệt Aspergillus quần cư với nhiễm nấm nhiều khả năng
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
RESSIF (hệ thông khảo sat nấm xâm lấn đa trung tâm Pháp): từ 2012-2017
35 bệnh nhân IPA chẩn đoán theo tiêu chuẩn EORTC/MSGERD 2008
Hồi cứu phân tích lâm sàng, hình ảnh và dữ liệu sinh hóa trên bệnh án

24 of 52

New clinical algorithm including fungal biomarkers

to better diagnose probable invasive pulmonary aspergillosis in ICU

Hamam et al. Ann. Intensive Care (2021) 11:41

Biomarker aspergillus 2021

Cơ sở: Phân loại bệnh aspergillosis phổi xâm lấn (IPA) do Tổ chức Châu Âu ban hành cho Nghiên cứu và Điều trị Ung thư / Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC / MSGERC) là dùng cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Một thuật toán thay thế được điều chỉnh cho phù hợp với quần thể đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) đã được đề xuất (AspICU), nhưng thuật toán này không bao gồm các dấu ấn sinh học vi sinh vật như galactomannan kháng nguyên và PCR định lượng Aspergillus. Mục tiêu của nghiên cứu thử nghiệm hiện tại là đánh giá một thuật toán mới bao gồm các dấu ấn sinh học nấm (BM-AspICU) để chẩn đoán IPA có thể xảy ra trong quần thể ICU. Bệnh nhân và phương pháp: Dữ liệu từ 35 bệnh nhân có IPA đã được chứng minh về bệnh lý theo Tổ chức Châu Âu về Nhóm nghiên cứu và điều trị ung thư / bệnh nấm (EORTC / MSGERC) -2008 tiêu chí được trích xuất từ cơ sở dữ liệu đa trung tâm của Pháp thuộc Mạng lưới giám sát các bệnh nhiễm trùng do nấm xâm lấn (RESSIF). Các bệnh nhân đã được điều tra theo thuật toán AspICU và thuật toán BM-AspICU trong việc phân tích lâm sàng, hình ảnh và dữ liệu dấu ấn sinh học có sẵn trong hồ sơ, không tính đến các liên kết bệnh lý. Kết quả: 8 bệnh nhân phải loại trừ vì không có dữ liệu hình ảnh nào được ghi lại trong cơ sở dữ liệu. Trong số 27 IPA đã được chứng minh với dữ liệu đầy đủ, 16 sẽ được coi là IPA giả định với thuật toán AspICU và 24 sẽ được coi là IPA có thể xảy ra khi sử dụng thuật toán mới BM-AspICU. Bảy trong số 8 bệnh nhân có BM-AspICU IPA có thể xảy ra (và không được phân loại bằng thuật toán AspICU) không có yếu tố máy chủ và không có Aspergillus dương tính Nuôi cấy fuid rửa phế quản-phế nang (BALF). Ba bệnh nhân không thể phân loại được với bất kỳ thuật toán nào trong số hai thuật toán, bởi vì họ không có bất kỳ tiêu chí vi sinh vật nào trong quá trình lây nhiễm và chẩn đoán aspergil‑ đã được chứng minh losis đã được thực hiện bằng cách sử dụng các mẫu khám nghiệm tử thi. Kết luận: Việc bao gồm các dấu ấn sinh học có thể hiệu quả để xác định IPA có thể xảy ra trong quần thể ICU. Một tương lai nghiên cứu là cần thiết để xác nhận ứng dụng thường quy của thuật toán BM-AspICU trong quần thể ICU

25 of 52

ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM ASPERGILLUS XÂM LẤN TRÊN BỆNH NHÂN ICU

26 of 52

THUỐC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM ASPERGILLUS

Thuốc nhóm Polyenes: Amphotericin B, Nystatin…
Thuốc nhóm Azoles:

Triazole : fluconazole, intraconazole
Voriconazole
Posaconazole, isavuconazole

Echinocandins: caspofungin, micafungin
Aucleoside analogs: griseofulvin, flucytosine, tolnaftate, cyclopirox

,

27 of 52

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC KHÁNG NẤM

Zakaria A, et al. Recenttrends in the epidemiology, diagnosis,treatment, and mechanisms of resistance in clinical Aspergillus species: A general review with a special focus on the Middle Eastern and North African region. J Infect Public Health (2019)

Amphotericin B có tác dụng kìm nấm hoặc diệt nấm tùy thuộc vào nồng độ, số lượng và độ nhạy cảm của vi nấm. Amphotericin B gắn vào ergosterol ở màng tế bào nấm, làm rò rỉ các thành phần tế bào nấm và gây chết tế bào nấm. Amphotericin B có ái lực với ergosterol ở tế bào nấm cao hơn so với ở tế bào người nhưng amphotericin B cũng gây độc tính trên tế bào người theo cơ chế tương tự

Các azol có tác dụng kìm nấm bằng cách ức chế CYP450 14αdemethylase của nấm, dẫn đến giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm. Các azol chỉ có ái lực cao với CYP450 của nấm nhưng ít ảnh hưởng lên CYP450 ở người.

: Các echinocandin ức chế tổng hợp β (1,3)-D-glucan - thành phần thiết yếu trong thành tế bào của một số loài nấm. Đối với Candida spp., các echinocandin có tác dụng diệt nấm nhưng thuốc lại có tác dụng kìm nấm với Aspergilus spp. Sự khác biệt này do sự khác nhau về thành phần glucan trong màng tế bào của các loại nấm

28 of 52

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN ASPERGILLUS

Phẫu thuật nếu có chỉ định: nút mạch, phẫu thuật cầm máu…
Loại bỏ các yếu tố nguy cơ gây SGMD: giảm corticoid toàn than và chất ức chế miễn dịch
IPA có giảm bạch cầu trung tính : sử dụng yếu tố kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) hoặc (GM-CSF), Interferon- ℽ
Cân nhắc sử dụng kết hợp voriconazole với echinocardin
Thời gian điều trị tối thiểu 6-12 tuần có thể dài hơn phụ thuộc: mức độ và thời gian ức chế miễn dịch, cơ quan tổn thương, cải thiện lâm sàng và hình ảnh

BYT (2021); uptodate, Treatment and prevention of invasive aspergillus (2022); Sutton et al, J. Clin. Microbiol. 1999, 37, 2343–2345; Safdar et al, Bone Marrow Transplant. 2006, 38, 327–337

,

Các biện pháp cải thiện hay đảo ngược miễn dịch trong điều trị cứu cánh: + Giảm liều hoặc bỏ hoàn toàn thuốc ức chế miễn dịch nếu có thể. + Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, xem xét dùng các chất kích thích dòng bạch cầu. + Dùng interferon-  tái tổ hợp dự phòng ở bệnh nhân u hạt mạn tính.

Không khuyến cáo phối hợp điều trị thuốc kháng nấm như là một lựa chọn đầu tay cho tất cả các trường hợp nhiễm nấm và nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus. - Trường hợp Voriconazole có MIC = 2mg/ml: phối hợp voriconazole và echonocandin hoặc điều trị Amphotericin B liposomal* đơn độc (ví dụ nhiễm nấm Aspergillus ở bệnh nhân bệnh phổi mạn) - Voriconazole có MIC > 2mg/ml: lựa chọn Amphotericin B liposomal*; amphotericin B phức hợp lipid; Voriconazole kết hợp với anidulafungin*; Posaconazole kết hợp caspofungin.

Echinocandins inhibit the (1,3)--d-glucan component of the fungal cell wall, while azoles target the cell membrane. Therefore, combination therapy might be considered in refractory cases of IPA

29 of 52

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN ASPERGILLUS

Cấy máu dương tính và kháng sinh đồ: xuống thang khi lâm sàng cải thiện
Điều trị sớm đối với bệnh nhân nghi ngờ IA cao và tiếp tục làm chẩn đoán xác định
Theo dõi nồng độ thuốc, đáp ứng điều trị (GM)

BYT (2021); uptodate, Treatment and prevention of invasive aspergillus (2022)

,

Các biện pháp cải thiện hay đảo ngược miễn dịch trong điều trị cứu cánh: + Giảm liều hoặc bỏ hoàn toàn thuốc ức chế miễn dịch nếu có thể. + Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, xem xét dùng các chất kích thích dòng bạch cầu. + Dùng interferon-  tái tổ hợp dự phòng ở bệnh nhân u hạt mạn tính.

Không khuyến cáo phối hợp điều trị thuốc kháng nấm như là một lựa chọn đầu tay cho tất cả các trường hợp nhiễm nấm và nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus. - Trường hợp Voriconazole có MIC = 2mg/ml: phối hợp voriconazole và echonocandin hoặc điều trị Amphotericin B liposomal* đơn độc (ví dụ nhiễm nấm Aspergillus ở bệnh nhân bệnh phổi mạn) - Voriconazole có MIC > 2mg/ml: lựa chọn Amphotericin B liposomal*; amphotericin B phức hợp lipid; Voriconazole kết hợp với anidulafungin*; Posaconazole kết hợp caspofungin.

Echinocandins inhibit the (1,3)--d-glucan component of the fungal cell wall, while azoles target the cell membrane. Therefore, combination therapy might be considered in refractory cases of IPA

30 of 52

ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM LẤN

31 of 52

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

,

Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021, Intansive Care Med (2021)

Điều trị nấm theo kinh nghiệm khi có nguy cơ làm giảm được tỷ lệ tử vong tuy nhiên chưa có bằng chứng liên quan với kết quả
RCT-EMPIRICUS: không có khác biệt giữa sử dụng hay không (micafungin)
Quyết định điều trị phụ thuộc vào: mức độ yếu tố nguy cơ, dịch tễ nhiễm nấm địa phương.
Lựa chọn thuốc theo: bệnh nhân, nhiễm khuẩn trước kia, điều trị thuốc nấm trước kia, bệnh đồng mắc, tương tác và độc tính thuốc được lựa chọn

Các biện pháp cải thiện hay đảo ngược miễn dịch trong điều trị cứu cánh: + Giảm liều hoặc bỏ hoàn toàn thuốc ức chế miễn dịch nếu có thể. + Bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, xem xét dùng các chất kích thích dòng bạch cầu. + Dùng interferon-  tái tổ hợp dự phòng ở bệnh nhân u hạt mạn tính.

Không khuyến cáo phối hợp điều trị thuốc kháng nấm như là một lựa chọn đầu tay cho tất cả các trường hợp nhiễm nấm và nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus. - Trường hợp Voriconazole có MIC = 2mg/ml: phối hợp voriconazole và echonocandin hoặc điều trị Amphotericin B liposomal* đơn độc (ví dụ nhiễm nấm Aspergillus ở bệnh nhân bệnh phổi mạn) - Voriconazole có MIC > 2mg/ml: lựa chọn Amphotericin B liposomal*; amphotericin B phức hợp lipid; Voriconazole kết hợp với anidulafungin*; Posaconazole kết hợp caspofungin.

Echinocandins inhibit the (1,3)--d-glucan component of the fungal cell wall, while azoles target the cell membrane. Therefore, combination therapy might be considered in refractory cases of IPA

32 of 52

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG IA

Chỉ định:

Sử dụng thuốc UCMD
Ghép tạng, ghép tế bào gốc, ghép tủy
Giảm bạch cầu lympho do hóa chất

Điều trị

-Posaconazole

-Voriconazole

-Micafungin

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,

Raoul Herbrech et al, VORICONAZOLE VERSUS AMPHOTERICIN B FOR PRIMARY THERAPY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS, N Engl J Med, Vol. 347,

Chúng tôi khuyên bạn nên dự phòng bằng posaconazole (tuyên dương mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng cao), voriconazole (mạnh sự giới thiệu; bằng chứng chất lượng trung bình), và / hoặc nấm mica (khuyến cáo yếu; bằng chứng chất lượng thấp) trong thời gian giảm bạch cầu trung tính kéo dài cho những người có nguy cơ cao mắc IA (khuyến nghị mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng cao). Dự phòng với caspofungin cũng có thể có hiệu quả (khuyến cáo yếu; bằng chứng chất lượng thấp). Dự phòng bằng itraconazole có hiệu quả, nhưng liệu pháp có thể bị hạn chế bởi khả năng hấp thụ và khả năng hoạt động (khuyến cáo mạnh mẽ; môi trường chất lượng vừa phải). Triazoles không nên dùng chung với các các tác nhân được biết là có mức độ độc hại tiềm ẩn đồng thời dùng chung triazole (ví dụ, vinca alkaloids, và những loại khác) (khuyến nghị mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng vừa phải)

33 of 52

INVASIVE SYNDROMES OF IPA

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,

Raoul Herbrech et al, VORICONAZOLE VERSUS AMPHOTERICIN B FOR PRIMARY THERAPY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS, N Engl J Med, Vol. 347, No. 6

Lựa chọn ban đầu Voriconazole: cải thiện tỷ lệ tử vong và ít tác dụng phụ
Điều trị sớm khi nghi ngờ IPA
Điều trị thay thế: liposomal AmB hoặc dạng Lipid khác của AmB
Xem xét kết hợp voriconazole và echinocandin
Thời gian điều trị: ít nhất 6-12 tuần

For initial therapy of invasive aspergillosis in most patients, we recommend monotherapy with voriconazole. For patients with severe invasive aspergillosis, we use combination therapy with voriconazole and an echinocandin [5]. However, some experts prefer monotherapy with voriconazole for these patients. The routine use of combination therapy is not recommended in most guidelines because of the lack of definitive randomized clinical trial data to support its use. The decision of whether to give combination therapy should be weighed against the risk of toxicities and the feasibility of intravenous therapy. (See 'Voriconazole and an echinocandin' below.)

]. Các chế phẩm dựa trên lipid của AmB (LABA) có thể được coi là liệu pháp cứu cánh cho IPA với liều 3-5 mg / kg / ngày. LABA liều cao (10 mg / kg) đã được chứng minh là có hiệu quả như nhau với liều thấp hơn (3 mg / kg / liều) trong khi có xu hướng hướng tới độc tính nhiều hơn của liều cao

34 of 52

Adjunctive Measures and Immunomodulation

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,

Raoul Herbrech et al, VORICONAZOLE VERSUS AMPHOTERICIN B FOR PRIMARY THERAPY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS, N Engl J Med, Vol. 347, No. 6

Các biện pháp hỗ trợ và điều hòa miễn dịch: Khi nào nên Loại bỏ các chất ức chế miễn dịch, hoặc bổ sung các yếu tố kích thích khuẩn lạc hoặc truyền bạch cầu hạt, được xem xét trong điều trị bệnh Aspergillosis xâm lấ

Giảm liều hoặc loại bỏ hoàn toàn các tác nhân gây áp lực tăng miễn dịch, khi có thể, được khuyên là một thành phần của liệu pháp chống Aspergillus (khuyến cáo mạnh mẽ; chất lượng thấp chứng cớ). 33. Các yếu tố kích thích khuẩn lạc có thể được xem xét trong bệnh tăng bạch cầu trung tính bệnh nhân có IA được chẩn đoán hoặc nghi ngờ (khuyến cáo yếu; bằng chứng chất lượng thấp). Không có đủ bằng chứng liên quan đến giá trị của yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu hạt so với bạch cầu hạt yếu tố kích thích thuộc địa đại thực bào (GM-CSF) trong môi trường này. 34. Việc truyền bạch cầu hạt có thể được xem xét cho những bệnh nhân bị nhiễm bạch cầu trung tính với IA khó chịu hoặc không có khả năng đáp ứng. với liệu pháp tiêu chuẩn và trong một khoảng thời gian dự kiến kéo dài hơn hơn một tuần (khuyến nghị yếu; bằng chứng chất lượng thấp)

35. Interferon-γ tái tổ hợp được khuyến cáo dùng để dự phòng ở bệnh nhân CGD (khuyến cáo mạnh mẽ; evi dence chất lượng cao). Lợi ích của nó như là liệu pháp bổ trợ cho IA vẫn chưa được biết. 36. Phẫu thuật aspergillosis nên được xem xét để khu trú bệnh dễ tiếp cận với sự suy giảm (ví dụ: xâm lấn viêm xoang do nấm hoặc bệnh da khu trú) (khuyến cáo mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng thấp). Lợi ích của IA trong các cài đặt khác như trong điều trị viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, hoặc bệnh hệ thống thần kinh trung ương khu trú (CNS) ap lê hợp lý. Các chỉ định khác ít rõ ràng hơn và cần xem xét tình trạng miễn dịch của bệnh nhân, các bệnh đi kèm, xác nhận một trọng tâm duy nhất và rủi ro của phẫu thuật

35 of 52

ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM ASPERGILLUS NGOÀI PHỔI (1)

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,

36 of 52

ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM ASPERGILLUS NGOÀI PHỔI (2)

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,

37 of 52

ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM ASPERGILLUS NGOÀI PHỔI (2)

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,

38 of 52

How to manage aspergillosis in non-neutropenic intensive care unit patients

Bassetti et al. Critical Care 2014, 18:458

Điều trị sớm làm giảm tỷ lệ tử vong 60-90%
Chẩn đoán, điều trị sớm dựa trên kết quả vi sinh (GM, PCR, 1,3-beta glucan)
NC hồi cứu đánh giá IA với yếu tố nguy cơ và kết quả điều trị: thời gian nằm viện nhiều hơn 1,28 ngày và chi phí tăng 4% khi điều trị muộn 1 ngày (p<0.001)
Thời gian điều trị dựa trên: cải thiện lâm sàng, vị trí nhiễm khuẩn, tình trạng SGMD, bệnh lý nền và kế hoạch điều trị.
Chỉ dừng thuốc kháng nấm khi hết triệu chứng lâm sàng và hình ảnh tổn thương ổn định

39 of 52

PHIÊN GIẢI KẾT QUẢ VI SINH CỦA THUỐC KHÁNG NẤM

Thuốc chống nấm	Chủng nấm	Điểm gãy theo CLSI (μg/mL)				Điểm gãy theo EUCAST (μg/mL)
Thuốc chống nấm	Chủng nấm	S	I	SDD	R	S	I	SDD	R
Voriconazole	A. fumigatus	≤1			>2	≤1			>2
Voriconazole	A. flavus
Itraconazole	A. fumigatus	≤1			>2	≤1			>2
Itraconazole	A. flavus	≤1			≥2	≤1			>2
Posaconazole	A. fumigatus	≤0,125			>0,256	≤0.125			>0.25
Posaconazole	A. flavus
Amphotericin B	A. fumigatus	≤1			>2	≤1			>2
Amphotericin B	A. flavus

Thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng nấm (AST) đóng một vai trò quan trọng trong xác định các mô hình kháng thuốc và hướng dẫn lựa chọn thuốc và giảm leo thang của liệu pháp kháng nấm; tuy nhiên, kiến thức về việc áp dụng các kết quả thử nghiệm này còn chậm đứng sau đáng kể đối với vi khu

Điểm gãy lâm sàng Breakpoint Asspergillud ppp- và thuốc kháng nấm theo CLSI và Eucast

Trường hợp Voriconazole có MIC = 2mg/ml: phối hợp voriconazole và echonocandin hoặc điều trị Amphotericin B liposomal* đơn độc (ví dụ nhiễm nấm Aspergillus ở bệnh nhân bệnh phổi mạn) - Voriconazole có MIC > 2mg/ml: lựa chọn Amphotericin B liposomal*; amphotericin B phức hợp lipid; Voriconazole kết hợp với anidulafungin*; Posaconazole kết hợp caspofungin.

40 of 52

KHỞI ĐẦU ĐIỀU TRỊ VÀ TỶ LỆ TỬ VONG

N.V. Sipsas, D.P. Kontoyiannis / International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 464–471

41 of 52

When to change treatment of acute invasive aspergillosis: an expert viewpoint

Monica et al, J Antimicrob Chemother 2022; 77: 16–23

Method:

Một nhóm các bác sĩ lâm sàng và nhà khoa học có quan tâm đặc biệt đến bệnh nấm học từ Châu Á, Úc, Braxin, Châu Âu và Bắc Mỹ đã được mời tham dự bảng điều khiển. Tất cả những người tham dự đã được công bố rộng rãi trong lĩnh vực nghiên cứu ung thư học tiền lâm sàng và lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng, là thành viên của các nhóm hướng dẫn liên quốc gia và quốc gia, hoặc là thành viên của quốc tế các cơ quan đại diện cho mycology [ví dụ: Hiệp hội quốc tế về con người và Mycology động vật (ISHAM), ESCMID và ECMM]. Một chuyên gia, J.P.D., chủ trì cuộc họp và giúp thiết kế bảng câu hỏi trước và sau cuộc họp gửi cho người tham dự. Một bảng câu hỏi trước cuộc họp đã được gửi đến các chuyên gia để xem xét thực hành điều tra và quản lý IA, thiết lập bối cảnh cho an cố vấn (Bảng S1, có sẵn dưới dạng dữ liệu bổ sung tại JAC Trực tuyến). Tại cuộc họp, các chuyên gia đã chia thành bốn hội thảo các nhóm, mỗi nhóm có một điều hành viên, để thảo luận về ba tình huống lâm sàng cho quản lý IA dựa trên các tình huống lâm sàng có khả năng xảy ra nhất trong đó a cần thay đổi liệu pháp kháng nấm. Các tình huống là: (i) đột phá IA về điều trị dự phòng triazole; (ii) IA không điều trị đầu tiên với triazole trong trường hợp không có dữ liệu về tính nhạy cảm hoặc dấu hiệu di truyền của sự kháng tri azole; và (iii) IA kháng triazole được xác nhận bởi vi sinh vật phương pháp

Mỗi chủ đề này là một chủ đề mà có rất ít bằng chứng được công bố để hỗ trợ thực hành lâm sàng, do đó cần có sự hướng dẫn của chuyên gia. Các câu hỏi đặt ra cho các chuyên gia đối với từng trong ba tình huống ban đầu được hiển thị trong dữ liệu bổ sung (Bảng S1). Các câu trả lời đã được lập bảng và kết quả đầu ra được chia sẻ với nhóm chuyên gia trước cuộc họp. Mỗi nhóm cửa hàng làm việc báo cáo kết luận của họ cho nhóm rộng hơn và kết quả đầu ra đã được thảo luận, đặc biệt khi các ý kiến khác nhau. Nơi nào rõ ràng thỏa thuận về cách tiếp cận để thực hiện, điều này được sử dụng để hướng dẫn các khuyến nghị. Khi thiếu sự thống nhất, quan điểm đa số được sử dụng để tạo ra hướng dẫn, với các phương pháp tiếp cận thay thế cũng được cung cấp

Một kịch bản lâm sàng thứ tư, được xác định trong cuộc họp, đã được khám phá sau đó bằng bảng câu hỏi trực tuyến. Kịch bản này là quản lý IA ở những bệnh nhân được điều hòa miễn dịch mới và thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu phân tử có nguy cơ tương tác thuốc - thuốc có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn liệu pháp kháng nấm, ví dụ: thuốc ức chế tyrosine kin ase Bruton (BTKI) ibrutinib, chất ức chế mTOR, chất ức chế Bcl-2 (ví dụ như veneto clax) và các tác nhân khác. Đây là một lĩnh vực khác mà có rất ít được xuất bản bằng chứng để hỗ trợ thực hành lâm sàng, mặc dù sự hấp thu ngày càng tăng của những các đại lý. Một bản thảo ban đầu đã được soạn thảo dựa trên kết quả đầu ra của bốn nhóm đột phá và bảng câu hỏi sau cuộc họp. Thành viên được chọn của ban cố vấn (M.A.S., J.P.D., J.A.M. và G.R.T.III) đã soạn thảo bài báo và lưu hành nó cho tất cả các tác giả để họ xem xét, chỉnh sửa, nhận xét, bổ sung dữ liệu dịch tễ học địa phương và tính thích hợp của các tài liệu tham khảo

Kết quả:

(i) khi xét nghiệm tính nhạy cảm của nấm mốc xác định một sinh vật từ vị trí nhiễm trùng được xác nhận, kháng lại thuốc chống nấm được đưa ra cho liệu pháp chính, hoặc đột biến kháng thuốc được xác định bằng thử nghiệm phân tử; (ii) tại hoặc sau 8 ngày điều trị kháng nấm ban đầu nếu có tăng galacto mannan trong huyết thanh, hoặc tình trạng dương tính với galactomannan trong huyết thanh, hoặc dịch rửa phế quản phế nang khi không thể phát hiện được kháng nguyên trước đó, hoặc có biểu hiện xấu đi đột ngột về mặt lâm sàng, hoặc một vị trí lây nhiễm rõ ràng mới là được phát hiện; và (iii) tại, hoặc sau 15 ngày điều trị kháng nấm ban đầu nếu bệnh nhân ổn định về mặt lâm sàng nhưng với 2 phép đo galactomannan huyết thanh liên tục tăng so với ban đầu hoặc tăng, hoặc nếu các tổn thương ban đầu trên CT hoặc hình ảnh khác, cho thấy sự tiến triển với kích thước> 25% trong bối cảnh không có thay đổi ent appar ent trong khu vực miễn dịch

�

42 of 52

ĐIỀU TRỊ CỨU CÁNH IA KHÁNG THUỐC HOẶC TIẾN TRIỂN

Thomas et al, Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases

39. Chúng tôi đề xuất một cách tiếp cận được cá nhân hóa bao gồm xem xét mức độ nhanh chóng, mức độ nghiêm trọng và mức độ lây nhiễm, các bệnh đi kèm và để loại trừ sự xuất hiện của một bệnh mới mầm bệnh (khuyến cáo mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng thấp). Các chiến lược chung cho liệu pháp cứu cánh thường bao gồm (i) thay đổi loại thuốc chống nấm, (ii) giảm bớt hoặc đảo ngược ức chế miễn dịch cơ bản khi khả thi, và (iii) phẫu thuật cắt bỏ các tổn thương hoại tử trong một số trường hợp được chọn. 40. Trong bối cảnh của liệu pháp cứu cánh, một loại thuốc kháng nấm bổ sung tác nhân có thể được thêm vào liệu pháp hiện tại hoặc kết hợp thuốc chống nấm từ các nhóm khác nhau ngoài nhóm trong phác đồ ban đầu có thể được sử dụng (khuyến cáo yếu; bằng chứng chất lượng vừa phải). 41. Ở những bệnh nhân hiện đang dùng thuốc kháng nấm và một sự kiện bất lợi do tác nhân này gây ra, chúng tôi khuyên bạn nên thay đổi sang một loại thuốc chống nấm thay thế hoặc sử dụng một tác nhân thay thế với hồ sơ tác dụng phụ không thay đổi (khuyến nghị mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng thấp). 42. Đối với liệu pháp cứu cánh, các tác nhân bao gồm các công thức lipid của AmB, micafungin, caspofungin, posaconazole hoặc itracona zole. Việc sử dụng triazole như một liệu pháp cứu cánh nên thực hiện có tính đến liệu pháp kháng nấm trước đó, các yếu tố vật chủ, cân nhắc động học dược phẩm và khả năng kháng nấm (khuyến nghị mạnh mẽ; bằng chứng chất lượng vừa phải)

43 of 52

ĐỀ KHÁNG THUỐC CỦA ASPERGILLUS

Mô hình kháng thuốc thiếu do thiếu:
Chương trình khảo sát quốc gia
Xét nghiệm đánh giá nhạy cảm thuốc
Định dạng loài
Tỷ lệ kháng azole của Aspergillus,fumigatus : 4%
Kháng AmB: A.Terreus, A.flavus…
Kháng azole xuất hiện điều trị kéo dài tình trạng mãn tính và dị ứng.

Christine et al, Fungal Infections in the ICU, Infection Critical Care (2016)

44 of 52

ĐỀ KHÁNG THUỐC TRIAZOLE CỦA A.FUMIGANTUS

Azole tấn công vào enzyme 14- α sterol demethylase được mã hóa CYP51 A của nấm gây suy giảm ergosterol màng
90% đề kháng Triazloe có đột biến TR34/L98H (Tandem repeat-TR) tại cyp51A
Cơ chế: kết hợp đoạn lặp lại tuần tự ở vị trí hoạt hóa CYP51A cùng với đột biến gen
Chưa sử dụng thuốc: sử dụng thực phẩm có thuốc chống nấm có cấu trúc, thành phần hóa học tương tự → đề kháng chéo
Sử dụng azole kéo dài

Khushbu Wadhwan et al, TRIAZOLE RESISTANCE IN ASPERGILLUS FUMIGATUS-A COMPREHENSIVE REVIEW, J Microbiol Biotech Food Sci (2022

Recenttrends in the epidemiology, diagnosis,treatment, and mechanisms of resistance in clinical Aspergillus species, . J Infect Public Health (2019)

Tỷ lệ kháng azole của asper,fumingatus cao hơn một số nước châu Âu và Á

fumigatus, các mô hình kháng azole khác nhau được xác định từ khả năng kháng đa azole đối với kháng pan azole và chúng được tìm thấy nhiều hơn phổ biến hơn là đề kháng với triazole đơn lẻ. A. fumigatus chứa hai bản sao của gen đích cyp51 (= ERG11 ở nấm men): cyp51A và cyp51B, nhưng mỗi gen mã hóa protein cấu trúc khác nhau. Gen cyp51A mã hóa lanosterol 14α-demethylase cần thiết cho tổng hợp ergosterol trong khi cyp51B là cần thiết cho sự thay thế các chức năng trong tế bào, liên quan đến sự tăng trưởng. Hơn nữa, cho đến nay không có đột biến được phát hiện trong gen cyp51B có thể được cho là kháng azole (Snelders và cộng sự, 2015). Nhóm hợp chất kháng nấm triazole ức chế lanosterol Enzyme 14α-demethylase. Enzyme đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp ergosterol. Nguyên tử nitơ của năm vòng triazole có ghi nhớ liên kết với nguyên tử sắt của nhóm heme hiện diện trong vị trí hoạt động của enzyme và ức chế sự khử methyl của lanosterol ở C-14 do đó dẫn đến sự tích tụ các sterol metyl hóa trong tế bào. Sự tích tụ của các sterol độc hại đã được methyl hóa trong tế bào tạo nên huyết tương màng bị rò rỉ và làm cản trở sự phát triển của nấm (Bossche và cộng sự, 1995). Có nhiều yếu tố quyết định sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc như kích thước quần thể nấm, phương thức sinh sản, nồng độ chất kháng nấm được sử dụng và các đặc tính dược động học / dược lực học (PK / PD) của thuốc được sử dụng (Buil và cộng sự, 2019). Một sự hiểu biết rõ ràng về sự xuất hiện của kháng triazole trong loại nấm này có thể đạt được bằng cách hiểu cấu trúc cơ bản của enzym CYP51A, vai trò của nó trong tế bào và cách các đột biến trong gen cyp51A xóa bỏ azole liên kết với vị trí hoạt động của enzym.
Khả năng chống lại lớp azole của các hợp chất chống nấm phụ thuộc vào các đặc tính cấu trúc của protein và sự tương tác của nó với Các hợp chất. Các axit amin trong codon G138, G54, M220 nằm ở mở các kênh nhập phối tử. G138 hiện diện ở vòng xoắn của kênh 1, trong khi G54 và M220 nằm ở đầu kênh 2 (Hình 1). Tất cả các các dư lượng này tạo ra các tương tác trực tiếp với azole cần thiết để liên kết ở nhóm heme của protein. Kênh 1 nằm song song với mặt phẳng của nhóm heme trong khi kênh 2 vuông góc với mặt phẳng của nhóm heme
Axit amin leucine tại codon 98 trong A. fumigatus được bảo tồn cao và rất quan trọng để duy trì tính toàn vẹn cấu trúc của protein CYP51A. Nó cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc kết nối azole. Phần cặn L98 tạo thành vòm hoặc cổng như cấu trúc. Phần cặn này không nằm ở khe hở liên kết chất nền cũng như ở nhóm heme nhưng hiện diện trong một vòng lặp được bảo tồn giống như cấu trúc kết nối hai vòng xoắn (B và B ’) trong cấu trúc protein. Trong protein CYP51A kiểu hoang dã, kỵ nước cặn leucine tạo thành tương tác với proline 124 nằm trên vòng lặp liền kề (BC) trong cấu trúc bậc ba của protein
Tất cả các loài Aspergillus đều đề kháng tự nhiên với fluconazole và ketoconazole do só sự thay thế acid amin ở 14-α sterol demethylase A mã hoá cho CYP51A. Ngoài hai azole này, hầu hết các Aspergillus được coi là nhạy cảm tự nhiên với các azole khác. Đề kháng azole ở Aspergillus là hậu quả của việc tăng sử dụng azole cho điều trị dự phòng và điều trị kéo dài.

45 of 52

ĐỀ KHÁNG THUỐC TRIAZOLE CỦA A.FUMIGANTUS

Khushbu Wadhwan et al, TRIAZOLE RESISTANCE IN ASPERGILLUS FUMIGATUS-A COMPREHENSIVE REVIEW, J Microbiol Biotech Food Sci (2022

Recenttrends in the epidemiology, diagnosis,treatment, and mechanisms of resistance in clinical Aspergillus species, . J Infect Public Health (2019)

Azoles là tác nhân chống nấm ở nồng độ thấp và thuốc diệt nấm ở nồng độ cao. Lớp này cấu thành nhóm thuốc chống nấm lớn nhất được sử dụng trong hơn hai thập kỷ. Azoles thường được sử dụng trong các lĩnh vực khác nhau như lâm sàng, thực phẩm sản xuất, bảo vệ thực vật và bảo quản nguyên liệu. Chế độ tác dụng của những loại thuốc này dựa trên sự ức chế của nấm lanosterol 14- -demethylase, một thành viên của cytochrome P450 họ, CYP51 được mã hóa bởi gen cyp51, là một enzym quan trọng trong con đường sinh tổng hợp ergosterol. Ở nấm, CYP51 xúc tác demethyl hóa lanosterol để tạo ra một tiền chất quan trọng cuối cùng được chuyển thành ergosterol. Liên kết của nitơ nguyên tử của vòng triazole năm cạnh thành nguyên tử sắt của nhóm heme hiện diện trong vị trí hoạt động của protein CYP51A ức chế bước khử methyl, do đó dẫn đến sự tắc nghẽn của quá trình tổng hợp terol ergos. Thật không may, hoạt động tĩnh điện ở liều lượng thấp và việc sử dụng azoles quá nhiều và lâu dài đã làm tăng tỷ lệ phần trăm các chủng nấm kháng thuốc. Bất chấp sự tồn tại của một số cơ chế đề kháng, đột biến điểm trong gen cyp51 và / hoặc phần chèn song song tại nhà quảng cáo của nó đã được liên kết với các kiểu hình kháng azole chính [41]. Aspergillus spp. sở hữu hai isoenzyme CYP51A và CYP51B nhưng không có isoenzyme riêng lẻ nào cần thiết cho sự phát triển của tế bào, mặc dù điều này, việc vô hiệu hóa cả hai gen đều gây chết người [42]

Đột biến axit amin điểm 14α-demethylase lanosterol của A. fumigatus chủ yếu xuất hiện ở CYP51A, và G54, L98, G138, M220 và G448 là các điểm nóng (Denning và Perlin, 2011). G54R / E / V và G138 dẫn đến khả năng chống chéo đối với itraconazole và posaconazole, và G448S dẫn đến voriconazole dung sai (Chowdhary và cộng sự, 2017), trong khi M220I / V / T / K có thể phát triển đề kháng với itraconazole, voriconazole, refconazole, và posaconazole (Mellado và cộng sự, 2004). Khi G138S CYP51A được thay thế điểm trong A. fumigatus kháng thuốc là bị đột biến trở lại, khả năng chịu đựng của loài bị cô lập giảm dần (Umeyama và cộng sự, 2018). Hơn nữa, một đột biến có thể đã thay đổi ảnh hưởng đến sức đề kháng đối với các azoles khác nhau. Ví dụ, trong thí nghiệm biểu hiện dị hợp, G54W làm giảm đáng kể tính nhạy cảm với itraconazole và posaconazole, trong khi có hầu như không có tác dụng với voriconazole

Đáng chú ý, ứng dụng thuốc trừ sâu azole trong nông nghiệp là một trong những lý do cho sự thay thế không đồng nghĩa của A. fumigatus Các protein CYP51. Các đột biến trong loại này bao gồm L98H, Y121F và T289A, thường đi kèm với các lần lặp lại song song của trình thúc đẩy CYP51

Lặp lại song song bao gồm cặp 34 cơ sở (TR34) và cặp 46 cơ sở (TR46) (Spiess và cộng sự, 2014). CBC (phức hợp liên kết CGAAT) liên kết với CGAAT của vị trí −293 đến −289 trong CYP51 chất xúc tiến và điều hòa sự biểu hiện CYP51A. Tandem lặp lại làm giảm ái lực của CBC và chất xúc tiến, điều hòa CYP51A. Các nghiên cứu về cơ chế chỉ ra rằng sự hiện diện của tám nucleotide khác nhau ở 30 cuối TR34 dẫn đến CBC thấp hơn sự giống nhau. Sự kết hợp song song của promoter CYP51 lặp lại và đột biến điểm protein CYP51 chứa TR34 / L98H / S297T / F495I và TR46 / Y121F / T289A, dẫn đầu kháng azole phổ rộng

46 of 52

ĐIỀU TRỊ IA KHI CÓ ĐỀ KHÁNG VỚI AZOLE

A.J. Ullmann et al, Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline, Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) e1ee38

Trong bệnh aspergillosis do A. fumigatus đặc biệt, voriconazole hoặc isavuconazole được khuyến nghị nếu phân lập được nhạy cảm với voriconazole (EUCAST MIC 1 mg / L) (AI). Nếu kháng (voriconazole MIC> 2 mg / L), liposomal amphotericin B liệu pháp được khuyến khích (AIIu). Không biết bệnh nhân có bị nhiễm bệnh hay không với A. fumigatus với voriconazole MIC 2 mg / L (trung gian), đáp ứng kém hơn với đơn trị liệu voriconazole. Những bệnh nhân này có thể tăng xác suất thất bại đơn trị liệu voriconazole, và liệu pháp kết hợp với echinocandin hoặc liposomal amphotericin B đơn trị liệu nên được xem xét để xâm lấn bệnh (AIII) (Bảng 20). Trong CPA kháng azole, có thể xem xét liposomal ampho tericin B hoặc micafungin (BII) nếu việc can thiệp phẫu thuật bị loại trừ [11]. Trong cài đặt với môi trường azole đề kháng, không thay đổi phác đồ chính cho IA được khuyến nghị sửa chữa khi tỷ lệ kháng <10% (AIII). Nếu kháng azole tỷ lệ> 10%, nên điều trị đầu tay với voriconazole cộng với echino candin (BIII) hoặc liposomal amphotericin B (BIII)

47 of 52

ĐIỀU TRỊ IA KHI CÓ ĐỀ KHÁNG NỘI SINH

A.J. Ullmann et al, Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline, Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) e1ee38

Trong bệnh aspergillosis do A. fumigatus đặc biệt, voriconazole hoặc isavuconazole được khuyến nghị nếu phân lập được nhạy cảm với voriconazole (EUCAST MIC 1 mg / L) (AI). Nếu kháng (voriconazole MIC> 2 mg / L), liposomal amphotericin B liệu pháp được khuyến khích (AIIu). Không biết bệnh nhân có bị nhiễm bệnh hay không với A. fumigatus với voriconazole MIC 2 mg / L (trung gian), đáp ứng kém hơn với đơn trị liệu voriconazole. Những bệnh nhân này có thể tăng xác suất thất bại đơn trị liệu voriconazole, và liệu pháp kết hợp với echinocandin hoặc liposomal amphotericin B đơn trị liệu nên được xem xét để xâm lấn bệnh (AIII) (Bảng 20). Trong CPA kháng azole, có thể xem xét liposomal ampho tericin B hoặc micafungin (BII) nếu việc can thiệp phẫu thuật bị loại trừ [11]. Trong cài đặt với môi trường azole đề kháng, không thay đổi phác đồ chính cho IA được khuyến nghị sửa chữa khi tỷ lệ kháng <10% (AIII). Nếu kháng azole tỷ lệ> 10%, nên điều trị đầu tay với voriconazole cộng với echino candin (BIII) hoặc liposomal amphotericin B (BIII)

48 of 52

THEO DÕI ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG NẤM

A.J. Ullmann et al, Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline, Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) e1ee38

Các quần thể có tăng dược động học sự thay đổi Suy giảm chức năng tiêu hóa; rối loạn chức năng gan; trẻ em, bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân béo phì, nguy kịch bệnh nhân ốm yếu Thay đổi dược động học Chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống, thay đổi chức năng tiêu hóa, thay đổi chức năng gan, bất ổn sinh lý Thuốc tương tác Bệnh nhân nhận thuốc được biết là gây ra các enzym cytochrom P450, đặc biệt là CYP3A4, thuốc kháng acid, thuốc ức chế bơm proton (viên nang itraconazole, hỗn dịch posaconazole), thuốc kháng retrovirus. Bệnh nhân nên được sàng lọc hồ sơ thuốc bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu sàng lọc tương tác thuốc trước khi bắt đầu và ngừng sử dụng thuốc chống nấm (ví dụ: www.fungalpharmacology.org, Mush-druginteraction.org hoặc http://www.aspergillus.org.uk/content/antifungal-drug-interaction) Bệnh tiên lượng xấu Nhiễm trùng lan rộng hoặc cồng kềnh, tổn thương tiếp giáp với các cấu trúc quan trọng, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, nhiễm trùng đa ổ hoặc lan tỏa Mối quan tâm về tuân thủ Vấn đề quan trọng với liệu pháp củng cố dài hạn hoặc điều trị dự phòng thứ cấp ở bệnh nhân ngoại trú Nhiễm trùng đột phá nghi ngờ Theo dõi thuốc điều trị có thể xác định xem sự tiến triển của bệnh nấm có xảy ra trong bối cảnh của tiếp xúc với thuốc chống nấm đầy đủ Nghi ngờ có độc tính của thuốc, đặc biệt là nhiễm độc thần kinh (voriconazole) Các mối quan hệ về phản ứng phơi nhiễm được mô tả đối với các độc tính khác (ví dụ như độc tính với gan), công dụng của giám sát thuốc điều trị để ngăn ngừa sự xuất hiện của chúng ít được thiết lập hơn

49 of 52

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ IPA Ở ICU

Phạm thị thùy Dung; ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM (2019) ASPERGILLUS PHỔI

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI

50 of 52

KIỂM SOÁT NHIỄM KHUẨN ĐỐI VỚI IA Ở ICU

N.V. Sipsas, D.P. Kontoyiannis / International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 464–471

Khảo sát nhiễm IA trong ICU:

Tỷ lệ nhiễm IA
Tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm với thuốc của nấm gây bệnh
Phát hiện đợt bùng phát, loại nấm gây bệnh
Hỗ trợ chương trình KSNK hiệu quả

→ tăng khả năng dự đoán tác nhân gây bệnh và điều trị dự phòng sớm

Giảm nguy cơ IA:

Tuân thủ khuyến cáo vệ sinh, phòng cách ly
Sử dung thiết bị xâm lấn đúng chỉ định (catheter trung tâm, sond tiểu), rút sớm khi không còn chỉ định

51 of 52

HƯỚNG NGHIÊN CỨU NHIỄM NẤM XÂM LẤN Ở ICU

N.V. Sipsas, D.P. Kontoyiannis / International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 464–471

52 of 52

EM XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN!