Quá liều metformin ở bệnh nhân đái tháo đường gây toan lactic và sốc kháng trị�Ca lâm sàng và cập nhật điều trị

ThS.BS. Trần Vũ Huấn

Khoa Gây mê Hồi sức Cấp cứu Chống độc

BV Trường Đại học Y Dược Huế

1. Ca lâm sàng
2. Toan chuyển hóa do quá liều Metformin
3. Sốc liệt mạch do quá liều Metformin
4. Điều trị ngộ độc Metformin
5. Vai trò của Methylene Blue

Nội dung

Thông tin người bệnh

• Tên: PHẠM HỮU T.
• Giới: Nam
• Tuổi: 76
• Địa chỉ: TP. Huế
• Chiều cao: 165 cm, Cân nặng: 60 kg, BMI: 22 kg/m²

3

Tiền sử

• Đái tháo đường típ 2 (> 10 năm)
• Đang điều trị ở nhà:
• Metformin 1000 mg/ngày
• Melanov-M (Gliclazide 80 mg + Metformin 500 mg) x 3 viên/ngày

Tổng liều metformin: 2500 mg mỗi ngày

• Tăng huyết áp
• Đang điều trị:

- Combizar (Losartan 50 mg + Hydrochlorothiazid 12.5 mg) 1 viên mỗi ngày

​

​

4

Tại khoa Cấp cứu

• Vào viện: 16h45, 26/07/2024
• LDVV: Đau bụng hố chậu phải 2 ngày
• Nôn mửa
• WBC: 11.37 G/L, NEU: 85.04%
• CRP: 17.52 mg/L
• Siêu âm:
• Đường kính ruột thừa: 8.5 mm
• Đè không xẹp
• Thâm nhiễm viêm
• Chẩn đoán: Viêm ruột thừa cấp - Tăng huyết áp - Đái tháo đường típ 2

5

• Mạch: 95 lần/phút
• Nhiệt: 37.5⁰C
• HA: 180/110 mmHg
• Nhịp thở: 18 lần/phút

Tại phòng phẫu thuật

• Vào phòng mổ: 22h20, 26/07/2024
• Khởi mê:
• Fentanyl 100 mcg IV
• Propofol 140 mg IV
• Rocuronium 30 mg IV
• Đặt nội khí quản, gây mê toàn thân
• Duy trì mê:
• Servoflurane 2.5%
• Fresh gas flow (O₂ 100%) 1.5 L/min
• Phẫu thuật:

- Nội soi cắt ruột thừa viêm

6

• Mạch: 100 lần/phút
• HA: 120/70 mmHg
• Nhịp thở: 20 lần/phút
• Nhiệt: 37⁰C

• Mạch: 100-110 lần/phút
• HA: 100/60 - 120/70 mmHg
• Thở máy: Tần số 14 lần/phút
• EtCO₂: ≈40 mmHg

Tại phòng phẫu thuật

• Thời gian phẫu thuật: 40 phút
• Kết thúc phẫu thuật, bệnh nhân có nhịp tự thở → Hóa giải giãn cơ:
• Neostigmin 2 mg IV
• Atropin 1 mg IV
• Bệnh nhân không tỉnh hoàn toàn, thở yếu (vẫn phải thở máy) trong 45 phút tiếp theo

Chậm tỉnh sau gây mê, Tồn dư thuốc giãn cơ

→ Sugammadex 200 mg IV

• BN tỉnh hơn, thở nhanh sâu, nhịp thở 30 lần/phút, SpO₂ 100%
• Rút ống nội khí quản

7

Tại phòng Hậu phẫu

• BN than đau ngực
• Thở nhanh sâu, nhịp thở 28 lần/phút, SpO₂ 95%
• Mạch 120 lần/phút
• HA 150/90 mmHg → 80/50 mmHg
• hs-Troponin T: 0.118 → 0.164 ng/mL
• pro BNP: 4468 pg/mL
• Siêu âm tim:
• Không rối loạn vận động vùng
• LV-EF: 69%

Nhồi máu cơ tim chu phẫu ?

​

​

8

- Enoxaparin 40 mg TDD

- Aspirin 320 mg

- Clopidogrel 300 mg

- Rosuvastatin 40 mg

Tại phòng Hậu phẫu

Xử trí:

- Noradrenalin 0.2 mcg/kg/min

- Dobutamin 5 mcg/kg/min

​

9

• Bệnh nhân kích thích
• Mạch: 110 lần/phút
• HA: 75/40 mmHg
• Nhịp thở: 25 lần/phút
• SpO₂: 85%

- Tăng liều noradrenalin 0.8 mcg/kg/min;

Dobutamin 15 mcg/kg/min

- Thêm adrenalin 0,1 mcg/kg/min

- Đặt nội khí quản

- Thở máy

Nguyên nhân sốc nặng?

Tại ICU

Khí máu động mạch

pH: 6.802

PaCO₂: 16.9 mmHg

PaO₂: 126.4 mmHg

HCO₃^-: 2.6 mmol/L

BE: -30.6 mmol/L

10

Urea: 26 mmol/L

Creatinine: 747 μmol/L

eGFR: 7 mL/min

K⁺: 6.78 mmol/L

Na⁺: 138 mmol/L

Cl^-: 85.9 mmol/L

Lactate: 21.66 mmol/L

Glucose máu: 26.6 mmol/L

Ketone niệu: 50 mg/dL

Anion Gap: 49,5 mmol/L

Cơ chế sốc: Liệt mạch

Nguyên nhân toan CH: Toan Lactic + Toan ceton đái tháo đường

HbA1C: 8.31%

Procalcitonin: 2.71 ng/mL

Albumin: 41.1 g/L

Tại ICU

Chẩn đoán:

Tăng kali máu nặng - Toan lactic + Toan ceton đái tháo đường nặng - Tổn thương thận cấp - Sốc kháng trị - Hậu phẫu ruột thừa viêm

Xử trí:

• Bicarbonat 100 mmol bolus x 3 lần
• Insulin: Bolus 6 IU, duy trì 6 IU/giờ (DKA protocol)
• Calcium chloride 1g IV x 02 lần
• Lọc máu liên tục
• Mode: CVVHDF
• Dịch thẩm tách: 50 mL/kg/hr (3000 mL/hr)
• Dịch thay thế: 15 mL/kg/hr (900 mL/hr)

- Methylene blue 80 mg (bơm sonde dạ dày) mỗi 2 giờ (tổng liều 320 mg)

11

Vấn đề chính của bệnh nhân

12

Nhiễm toan nặng, kéo dài

Sốc kháng trị

Nhiễm toan nặng, kéo dài

13

Sốc kháng trị

14

Kết quả điều trị

• Nhiễm toan cải thiện sau 35 giờ điều trị
• Ngưng lọc máu sau 50 giờ
• Ngưng tất cả các thuốc vận mạch, trợ tim sau 4 ngày
• Cai máy thở từ ngày thứ 5 tại ICU
• Rút ống NKQ vào ngày thứ 6 tại ICU
• Thời gian điều trị ICU: 12 ngày

​

15

Nguyên nhân của toan Lactic?

16

Bệnh nhân có eGFR = 7 mL/min nhưng uống 2500 mg Metformin mỗi ngày

Quá liều Metformin

RxFiles: Q&A Summary Revised T Trischuk PharmD Aug 2019 �

Metformin 1000 mg/ngày

Melanov-M (Gliclazide 80 mg + Metformin 500 mg) x 3 viên/ngày

Thuật ngữ

Metformin - Associated Lactic Acidosis

(MALA)

Hoặc

Metabolic Acidosis with Elevated Lactate

​

17

Metformin - Associated Lactic Acidosis

• Định nghĩa
• pH < 7.35
• Lactate > 5.0 mmol/L
• Có sử dụng Metformin hoặc quá liều
• Dịch tễ
• Khá hiếm gặp: 1 - 30 ca/100.000 bệnh nhân mỗi năm
• Tỷ lệ tử vong cao: 25 - 50%

18

Juneja, D., Nasa, P., & Jain, R. (2022). Metformin toxicity: A meta-summary of case reports. World journal of diabetes

Sinh lý bệnh

2 rối loạn chuyển hóa riêng biệt

​

​

​

• Tăng lactat máu có thể xuất hiện mà không kèm nhiễm toan
• Quá trình tạo acid lactic không phải là nguyên nhân thực sự gây nhiễm toan, trừ khi có rối loạn quá trình oxy hóa

19

Tăng lactat máu

Nhiễm toan

Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e

Tăng lactat máu

Metformin đi vào tế bào qua OCT I (Organic cation transporter I)

Sau đó, tích tụ tại ty thể

Màng tế bào

Metformin

Tăng lactat máu

21

Metformin ức chế Complex 1

NADH

George Sam Wang (2018), Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Journal of Intensive Care Medicine � � �

Tăng lactat máu

Tăng nồng độ lactat máu không làm tăng quá mức ion [H⁺] và không phải là nguyên nhân thực sự gây ra toan

Xu hướng dùng thuật ngữ: Toan chuyển hóa có tăng lactat (Metabolic acidosis with elevated lactat)

hơn là

Toan lactic do metformin (Metformin - associated lactic acidosis)

​

22

Metformin gây toan như thế nào?

George Sam Wang (2018), Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Journal of Intensive Care Medicine � � �

Cơ chế gây toan trong ngộ độc Metformin

• Quá trình phosphoryl oxy hóa sẽ tái tuần hoàn lượng lớn [H+] để tổng hợp ATP, duy trì pH hằng định
• Complex I bị ức chế → Quá trình phosphoryl oxy hóa không thể tái tuần hoàn đủ lượng [H+] → Nhiễm toan

​

23

George Sam Wang (2018), Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Journal of Intensive Care Medicine � � �

Thủy phân ATP tạo năng lượng

Sốc liệt mạch (Vasoplegic shock) do Metformin

24

Metformin

+++

eNOS: Endothelial nitric oxide synthase

Ca²⁺

Giãn mạch

Nhiễm toan

Dòng Canxi đi vào

Ái tính gắn các chất co mạch

Khalaf D,(2019). The Effects of Oral l-Arginine and l-Citrulline Supplementation on Blood Pressure. Nutrients.

Jessica D. Workum (2023). Methylene blue as treatment for vasoplegic shock in severe metformin overdose: A case report

Vai trò của Methylene blue trong sốc liệt mạch

25

Trực tiếp ức chế eNOS

eNOS: Endothelial nitric oxide synthase

Khalaf D,(2019). The Effects of Oral l-Arginine and l-Citrulline Supplementation on Blood Pressure. Nutrients.

Jessica D. Workum (2023). Methylene blue as treatment for vasoplegic shock in severe metformin overdose: A case report

Gắn vào sGC → Ức chế cạnh tranh với NO

sGC: Soluble guanylate cyclase

Vai trò của Methylene blue trong sốc liệt mạch

Điều trị

• Không có antidode cho Metformin, chủ yếu điều trị hỗ trợ
• Hồi sức dịch
• Điều chỉnh rối loạn điện giải, toan kiềm
• Hỗ trợ hô hấp
• Hỗ trợ chức năng thận
• Kiểm soát huyết động
• Lọc máu
• Kiềm hóa máu
• Điều chỉnh chuyển hóa (methylene blue)

​

27

George Sam Wang (2018), Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Journal of Intensive Care Medicine � � �

Lọc máu

• Thẩm tách máu ngắt quãng (IHD)
• Chỉ định nếu huyết động dung nạp được (Khuyến cáo đầu tiên)
• Hiệu quả tốt: Loại bỏ metformin, giảm lactat, điều chỉnh toan CH
• Metformin clearance: 150-200 mL/min
• Lọc máu liên tục
• Chỉ định nếu huyết động không ổn định
• Metformin clearance: 50 mL/min (có thể cần phối hợp với IHD)

28

Leonaviciute, (2018). Severe Metformin Poisoning Successfully Treated with Simultaneous Venovenous Hemofiltration and Prolonged Intermittent Hemodialysis

Độc động học Metformin

• Molecular weight: 165 Da (nhỏ)
• Gắn Protein: Không
• Thể tích phân bố (V_D): 1 - 5 L/kg (lớn)

Lọc máu

​

Chỉ định

• Lactate > 15 mmol/L
• pH ≤ 7.0
• Không đáp ứng với điều trị hỗ trợ

​

29

Tiếp tục đến khi

• Lactate < 3 mmol/L
• pH > 7.35

​

Một cuộc lọc IHD là không đủ để loại bỏ metformin do hiện tượng rebound

→ Cần thẩm tách máu kéo dài (>15 giờ)�

Leonaviciute, (2018). Severe Metformin Poisoning Successfully Treated with Simultaneous Venovenous Hemofiltration and Prolonged Intermittent Hemodialysis

Kiềm hóa máu

• Chỉ định: pH < 7.2 trong bối cảnh có bệnh lý tim mạch hoặc rối loạn huyết động
• Mục tiêu:
• Cải thiện sức co bóp cơ tim
• Phục hồi đáp ứng của cơ tim và mạch máu ngoại vi với catecholamine
• Đích: pH ≈ 7.2
• Thuốc:
• Sodium bicarbonate
• THAM (Tris-hydroxymethyl aminomethane)

30

George Sam Wang (2018), Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Journal of Intensive Care Medicine � � �

Kiềm hóa máu

31

Sodium bicarbonate

​

• Đảm bảo thông khí đủ
• Liều 1-2 mEq/kg IV bolus
• Lặp lại sau 30 - 60 phút nếu pH < 7.1

Nguy cơ:

• Tăng PaCO₂
• Làm nặng toan nội bào
• Tăng tạo lactat
• Giảm Ca⁺⁺
• Tăng natri máu
• Quá tải thể tích

THAM

(Tris-hydroxymethyl aminomethane)

• THAM là một chất nhận proton (bằng gốc amine -NH₂)
• Trung hòa acid mà không tạo CO₂
• Khuếch tán qua khoảng gian bào và đi vào khoang nội bào

Lưu ý:

• Để loại bỏ acid, THAM phải được đào thải ra khỏi cơ thể
• Ít hiệu quả khi có suy thận
• THAM có thể lọc được → kết hợp với lọc máu

​

George Sam Wang (2018), Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Journal of Intensive Care Medicine

Uptodate (2024), Bicarbonate therapy in lactic acidosis� � �

Điều chỉnh chuyển hóa

• Methylene blue có thể hoạt động như một chất vận chuyển electron
• Thay thế complex I (bị ức chế bởi metformin)

Khôi phục chuỗi vận chuyển electron ty thể

Liều:

1 - 2 mg/kg IV trong 5-30 phút

Có thể lặp lại mỗi 30 phút - 1 giờ

Tối đa: 7 mg/kg�

32

MB: Methylene blue

Xue H, Thaivalappil A, Cao K. The Potentials of Methylene Blue as an Anti-Aging Drug. Cells. 2021

Methylene Blue có hiệu quả đảo ngược độc tính của Metformin thông qua tác dụng lên cả chuỗi hô hấp ty thể cũng như sự sản xuất NO (nitric oxid)

Điều chỉnh chuyển hóa

Tóm tắt

• Quá liều metformin có thể xảy ra khi chức năng thận suy giảm, phối hợp thuốc có cùng hoạt chất
• Cần theo dõi chức năng thận định kỳ để chỉnh liều metformin
• Điều trị nhiễm toan lactic do metformin gồm:
• Điều trị hỗ trợ
• Lọc máu (IDH hiệu quả hơn CRRT)
• Kiềm hóa máu
• Điều chỉnh chuyển hóa (methylene blue)
• Methylene blue có hiệu quả trong sốc liệt mạch kháng trị và giúp khôi phục chuỗi vận chuyển electron ty thể

34

35

Xin cảm ơn!