​

​

IBH ve Kanser

Dr. Öykü Tayfur Yürekli

Toplum ve IBH’lar yaşlanıyor

Kanser de yaşla birlikte artıyor

ECCO Öneri 1

• Kolonu tutan IBH’larda CRC riski artar
• Özellikle ekstensif tutulumda, 8 yılı aşan hastalık süresinde risk artar.
• KRK kanseri olan ÜK’lerin 1/3’ten fazlasında kolektomi sonrası uzak bir noktada senkron KRK veya displazi var (field cancerization)
• Kronik inflamasyon karsinogenez yolağı ile ilişkili

​

• 20 yıllık hastalıkta KRK insidansı %1.1-%5.4 arası
• Thiopurinler ve anti TNF’ler CRC riskini azaltıyor
• Charkaoui, M.; Hajage, D.; Tubach, F.; Beaugerie, L.; Kirchgesner, J. Impact of Anti-tumour Necrosis Factor Agents on the Risk of Colorectal Cancer in Patients with Ulcerative Colitis: Nationwide French Cohort Study. J. Crohns Colitis 2022, 16, 893–899.

​

ECCO Öneri 6

• IBH’lı bireylerde topluma kıyasla kolanjiokarsinom riski yüksektir, Bu özellikle ÜK ve PSK birlikte olan bireylerde daha fazladır (PSK X400 kat )
• Hayat boyu risk %5-15
• IBH ve PSK olan bireylerde kolanjiokarsinom surveyansı hastalık evresinden bağımsız olarak özellikle tanı sonrası ilk 1 yılda yapılmalıdır
• Takip 6-12 ayda bir önerilir

​

IBH tedavileri ve kanser riski

• Tedavi ilişkisi ile hastalık ilişkili maligniteyi ayırt etmek güç.
• Hastalar tedavi sürecinde de farklı ilaçlar alıyorlar

ECCO Öneri 10

• Thiopurinler
• Thiopurin monoterapisi hem lenfoproliferatif hem de myeloproliferatif hastalık riskini arttırıyor.
• Risk yaşlı hastalarda daha fazla.
• Genç erkek hastalarda EBV tedavi başlanmadan önce taranmalı
• IgG negatif hastalarda alternatif tedaviler düşünülmeli .
• Görülen lenfomaların çoğu EBV serolojisi pozitif hastalarda B hücreli lenfoma
• Genç seroloji negatif erkeklerde görülen erken postmononükleosis lenfoması
• Hepatosplenik T hücre lenfomasının EBV ile ilişkisi yok

• Thiopurin ilişkili lenfoma riski 1 yıldan uzun süren kullanımda artıyor
• Thiopurin kesildikten sonra hastanın bazal riskine dönüyor.
• <30 yaş ve >65 yaş hastalarda risk daha belirgin.
• Son metaanalize göre risk oranı 2.8-9.2 arasında

ECCO Öneri 11

• Thiopurinler ve solid organ maligniteleri
• Nonmelanom cilt kanseri ve servikal neoplazi hariç solid organ kanseri sıklığında artış gösterilememiş.
• NMSC risk artışı 1.88. Kullanım süresi arttıkça risk artıyor.
• Kestikten sonra cilt kanseri riski azalmakla birlikte devam ediyor.
• Bir metanalize göre immunsupresyonu olan IBH’larda HGD veya serviks kanseri riski artıyor OR: 1.34
• Ancak sigara ve HPV ilişkisi de çok araştırılmış değil.
• Kadın hastaların serviks surveyans programına katılmaları teşvik edilmeli.
• Genitoüriner sistem kanserleri farklı sonuçlar var

CESAME kohortu

19486 hasta, %30.1 thiopurin alıyor. 10 hasta böbrek, 6 hasta mesane kanseri olmuş.

Oran thiopurin alanlarda 3.4, bırakanlarda 0,64 ,hiç kullanmamış olanlarda 1.17

Sigara verisi yok

24 çalışma, 76 999 hasta

ÜK için koruyucu etki gösterilmiş.

Anti TNF’ler

• ECCO Öneri 12
• Anti TNF monoterapisi ile tedavi edilenlerde kanser sıklığının arttığına dair net kanıt yok
• Lenfoma ve melanom riski artıyor olabilir.
• Cilt kanseri surveyansı ve güneş koruyucu dışı öneri yok

• Plasebo kontrollü randomize çalışmalarda risk artışı yok.
• Bonovas S, Fiorino G, Allocca M, Lytras T, Nikolopoulos GK, Peyrin-Biroulet L, et al., Biologic therapies and risk of infection and malignancy in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and network meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1385–97
• Gerçek yaşam verileri de benzer.
• Muller M, D'Amico F, Bonovas S, Danese S, Peyrin-Biroulet L. TNF inhibitors and risk of malignancy in patients with inflam- matory bowel diseases: a systematic review. J Crohns Colitis 2021;15:840–59.
• Nyboe Andersen N, Pasternak B, Basit S, et al. Association between tumor necrosis factor-alpha antagonists and risk of cancer in patients
• 65 yaş üstündeki hastalarda da kanser riski artmıyor
• Piovani D, Danese S, Biroluet LP et al. Systematic review with meta-analysis: biologics and risk of infection or cancer in elderly patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2020;00:1–11.

​

​

​

• Melanom riski?
• Sağlık sistemi üzerinden yapılan çalışma (108579 IBH) kontrol (1 IBH-4 kontrol) ile karşılaştırılmış. Melanom riski artmış OR: 1.88. Zaman analizinde melanom riski artıyor ( aynı dönemde antiTNF de artıyor)
• Long MD, Martin CF, Pipkin CA, Herfarth HH, Sandler RS, Kappelman MD. Risk of melanoma and nonmelanoma skin cancer among patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2012;143:390–9.

​

• 2020’deki metaanaliz ise anlamlı risk artışı bulmamış.
• Esse S, Mason KJ, Green AC, Warren RB. Melanoma risk in patients treated with biologic therapy for common inflammatory diseases: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 2020;156:787–94

​

• Lenfoma riski?
• 2020’deki metaanaliz anti TNF’ler ile lenfoma riskinde artış saptamış.
• Chupin A, Perduca V, Meyer A, Bellanger C, Carbonnel F, Dong C. Systematic review with meta-analysis: comparative risk of lymphoma with anti-tumour necrosis factor agents and/or thiopurines in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2020;52:1289–97
• Yine Isveç IBH kohortunda da risk artışı bulunmuş.
• Scharl S, Barthel C, Rossel J-B, et al. Malignancies in inflammatory bowel disease: frequency, incidence and risk factors-results from the Swiss IBD Cohort Study. Am J Gastroenterol 2019;114:116– 226
• Diğer toplum bazlı çalışmalarda ise risk artışı saptanmamış.
• D’Haens G, Reinisch W, Panaccione R, et al. Lymphoma risk and overall safety profile of adalimumab in patients with Crohn’s disease with up to 6 years of follow-up in the Pyramid Registry. Am J Gastroenterol 2018;113:872–82.
• Deepak P, Sifuentes H, Sherid M, Stobaugh D, Sadozai Y, Ehrenpreis ED. T-cell non-Hodgkin’s lymphomas reported to the FDA AERS with tumor necrosis factor-alpha [TNF-α] inhibitors: results of the REFURBISH study. Am J Gastroenterol 2013;108:99–105
• Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, et al., Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011;2011:CD008794.

​

4 çalışma, 261 689 hasta

Anti TNF ve thiopurin deneyimi olmayanalara göre anti TNF monoterapisi ile IR: 1.52, thiopurin monoterapisi ile 2.23 ve anti tNF+thiopurin ile 3.71.

Ecco Öneri 13

• Anti TNF ile immunomodulatör kombinasyonunun monoterapiye göre solid organ veya cilt kanserini arttırdığına yönelik kanıt bulunmamaktadır

Ecco Öneri 14

• Anti TNF ve thiopurin kombinasyonu ile lenfoma riski monoterapiye kıyasla belirgin artmaktadır.
• Bu durum özellikle yaşlı hastalar veya diğer risk faktörü olan hastalarda tedavi seçiminde gözönünde bulundurulmalıdır.
• <30 yaş erkek hastalarda kombinasyon tedavisi hepatosplenik T hücreli lenfoma riskini arttırmaktadır
• Anti TNF ve MTX kombinasyonu ile ilgili yeterli veri yoktur

Ecco Öneri 15

• MTX ile tedavi edilen hastalarda melanom dışı kanser sıklığında artış olabilir ancak topluma önerilenden farklı öneride bulunmak için gerekli veri yoktur
• MTX az kullanıldığı için veri yetersiz
• 800 hastalık bir seride 5 NMSC bulunmuş (OR 8.55).
• Romatoloji ve dermatoloji çalışmalarında da NMSC riski artmış.

Ecco Öneri 16

• JAK inhibitörleri ile tedavi edilen IBH’larda kanser riskini arttığına dair veri yoktur. Ancak uzun dönem verisi sınırlıdır.
• TOFA ile RA verileri var belirgin risk artışı yok (>100 000 hasta)
• Alvaro-Gracia JM, Garcia-Llorente JF. Update on the Safety Profile of Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis from Clinical Trials to Real- World Studies: A Narrative Review. Rheumatol Ther 2020
• Bütün JAK’ları araştıran bir metaanalizde de risk artışı saptanmamış.
• Olivera P, Lasa J, Bonovas S et al. Safety of Janus Kinase Inhibitors in Patients with Inflammatory Bowel Diseases or Other Immune- mediated Diseases: a Systematic Review and Meta-Analysis Gastroenterology 2019

​

​

​

Ecco Öneri 17

• Vedolizumabın mevcut kanıtlarla malignite riskini arttırmadığı kabul edilmektedir. Ancak uzun dönem verisi sınırlıdır(onay tarihi 2014)
• 280 050 vedolizumab hasta yılını içeren pazarlama sonrası veri analizinde malignite riskinde artış yok (208050 hasta yılı,toplam 251 malignite, <%1)
• Cohen RD, Bhayat F, Blake A, Travis S. The safety profile of vedolizumab in ulcerative colitis and Crohn’s disease: 4 years of global post-marketing data. J Crohns Colitis 2020;14:192–204.

​

Ecco Öneri 18

• Ustekinumabın mevcut kanıtlarla malignite riskini arttırmadığı kabul edilmektedir. Ancak uzun dönem verisi sınırlıdır (IBH onay tarihi 2016)
• UNITI ve UNIFY çalışmalarını uzun dönem takiplerinde malignite artışı yok
• PSOLAR veri tabanında da risk artışı saptanmamış (NMSC harici-psöriasiste risk zaten yüksek)( IBH’da UST dozu daha yüksek)

Kanser Hikayesi Olan veya Aktif Kanseri Olanlarda Tedavi

• ECCO Öneri 19
• Hormon tedavisinin (selektif östrojen reseptör modülatörleri, aromataz inhibitorleri,antiandrojenler) remisyondaki hastalarda relaps riskini arttırdığına dair kısıtlı veri varken, radyoterapi ve kemoterapi arttırmamaktadır
• Immun kontrol noktası inhibitörlerinin kullanımına dair veri kısıtlıdır ancak IBH aktivasyonu riski artmaktadır.
• IBH’lı kanser hastaları aktivasyon açısından takip edilmelidir.
• Sitotoksik kemoterapi koruyucu görünüyor

18 yıllık süreçte kanser tanısı konan 84 IBH

Tanı anında aktif olan hastaların %66.7’si remisyona girmiş, bu hastaların %90’ı sitotoksik kemoterapi alıyormuş, girmeyenlerin hepsi hormon tedavisi alıyor. .

Sitotoksik kemoterapi alanların %90’ı 5 yıl boyunca remisyonda kalırken, hormon tedavisi alanların %64’ü remisyonda kalabilmiş.

ECCO Öneri 20

• Kanser hikayesi olan IBH’larda thiopurin kullanımı ile fazladan risk artışı gösterilmemiş. Ancak çalışmaların çoğu kanser iyileştikten sonra 5 yıl geçen ve düşük kanser rekürens riski olan hastalarda yapılmış.
• 11702 immunaracılı hastalığı olan kanserli hastada immunmodulatör tedaviyle risk artışı yok, ancak subgrup analizinde yeni veya reküren cilt kanseri riskinde artış gösterilmiş
• Shelton E, Laharie D, Scott FI, Mamtani R, Lewis JD, Colombel JF, et al., Cancer recurrence following immune-suppressive therapies in patients with immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2016;151:97–109.

​

ECCO Öneri 21

• Aktif kanseri olan IBH’larda thiopurinler tercihen kesilmeli. Agresif olmayan BCC ve serviksin premalign lezyonlarında tedaviye devam edilebilir.

ECCO Öneri 22

• Malignite hikayesi olanlarda MTX kullanımına yönelik öneride bulunulamaz
• Immunaracılı hastalığı olanlarda MTX ile risk artışı saptanmamış, extrapolasyon doğru mu??
• Shelton E, Laharie D, Scott FI, Mamtani R, Lewis JD, Colombel JF, et al., Cancer recurrence following immune-suppressive therapies in patients with immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2016;151:97–109.

​

​

ECCO Öneri 23

• Aktif kanseri olan veya kanser hikayesi olan IBH’larda anti TNF kullanılabilir. Ancak farklı kanser tipleri ve tedavi zamanlamasına dair veriler çok farklıdır. Multidisipliner karar verilmeli ( IBH aktivitesi, kanser tipi, farklı tedavi alternatifleri vb)
• Micic D, Komaki Y, Alavanja A, Rubin DT, Sakuraba A. Risk of cancer recurrence among individuals exposed to antitumor necrosis factor therapy: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Clin Gastroenterol 2019;53:e1– e11.
• Shelton E, Laharie D, Scott FI, Mamtani R, Lewis JD, Colombel JF, et al., Cancer recurrence following immune-suppressive therapies in patients with immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2016;151:97–109
• Vedamurthy A, Gangasani N, Ananthakrishnan AN. Vedolizumab or tumor necrosis factor antagonist use and risk of new or re- current cancer in patients with inflammatory bowel disease with prior malignancy: a retrospective cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:88–95.
• Poullenot, F.; Seksik, P.; Beaugerie, L.; Amiot, A.; Nachury, M.; Abitbol, V.; Stefanescu, C.; Reenaers, C.; Fumery, M.; Pelletier, A.L.; et al. Risk of Incident Cancer in Inflammatory Bowel Disease Patients Starting Anti-TNF Therapy While Having Recent Malignancy. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 1362–1369

​

​

Cohort A:125 aktif kanser

Cohort B: ≤5 yıl içinde kanser hikayesi 170 hasta

Her iki grupta da anti TNF ve anti TNF dışı biyolojiklerde rekürens açısından farklılık yok

• 2016’dan beri IBH ve kanser olan hastaların kaydedildiği prospektif veri tabanı, kayıt süreci devam ediyor
• 305 hasta ortalama takip süresi 4.8 sene
• 46 hastada malignite, immunsupresif tedavi almayan grupta 2.58/100 hasta yılı,IS tedavi grubunda 4.78
• Cinsiyet, sigara hikayesi, yaş gibi etkenler kontrol altına alındığında istatistiksel anlamlılık yok

​

• Vedolizumab immunmodulatör veya anti TNF’ler ile kıyaslandığında daha güvenli
• Immunsupresyonun tanıdan sonraki 5 yıl içinde başlanması ile 5 yıldan sonra başlanması arasında fark yok

ECCO Öneri 24

• Kanser hikayesi olan IBH’larda vedolizumab veya UST ile kanser rekürensi veya yeni kanser riskinde artış yok gibi görünüyor.
• JAK inhibitörleri ile veri yetersiz, romatoloji verilerinde tofa ile artmış kanser riski rapor edilmiş.
• Aktif malignitesi olanlarda ise VEDO, UST veya JAKi ile ilgili veri yetersiz. . Multidisipliner karar verilmeli ( IBH aktivitesi, kanser tipi, farklı tedavi alternatifleri vb)
• Hong SJ, Zenger C, Pecoriello J, Pang A, Vallely M, Hudesman DP, et al., Ustekinumab and vedolizumab are not associated with subsequent cancer in IBD patients with prior malignancy. Inflamm Bowel Dis 2022;28:1826-32

​

• Tedavi tekrar başlarken otör önerisi:
• Önceki kanser tipi: HPV ilişkili kanser durumunda (serviks veya anal ca), EBV ilişkili kanserlerde ve NMSC’de thiopurinler tekrar başlanmamalı
• Daha önceki kanserde immunsupresif varlığı: örn melanom sırasında anti TNF: başka bir sınıf ilaç seçilmeli
• Kanser progresyon riski: orta veya yüksek risk varsa monoterapi tercih edilmeli (IMM, anti TNF veya VEDO)

• Immun kontrol noktası inhibitörleri ile diare ve kolit sıklığı artar (diyare %40). Genellikle tedaviden sonraki 6-8.haftada görülür.
• ICI ile tedavi edilen IBH’larda %40 relaps riski gösterilmiş.
• Risk sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4 inhibitörlerinde (CTLA-4 ) programlanmış hücre ölümü protein 1 (PD-1) inhibitörleri veya ligandına (PD-L1) göre daha fazla.
• ICI kesilmesine veya antiinflamatuar tedavi başlanmasına neden olacak şiddette ciddi enterokolit CTLA-4 alanlarda %10,PD-1/PD-L1 alanlarda %2-5.
• İmmun ilişkili yan etki gelişenlerde daha iyi tedavi yanıtı olduğu öne sürülüyor.

• ICI ilişkili kolitte semptomlar ile kolitin ciddiyeti arasındaki korelasyon zayıf.
• ICI sonrası hafif diyare sık, genellikle semptomatik tedavi
• Günlük aktiviteleri etkileyen, karın ağrısı, ateş,bulantı kusmaya neden olan veya nutrisyonel durumu bozan ishallerde tanısal testler uygulanmalı ( AGA önerisi-grade 2 ve üzeri)
• Özellikle C.difficile ve gaita kültürü bakılmalı
• Özellikle refrakter vakalarda immun aracılı pankreas enzim yetmezliği tanısı için fekal elastaz bakılmalı.
• %98 vakada tutulum sol kolonda- rektosigmoidoskopi yeterli.

Normal görünümde olan mukozadan bile biyopsiler alınmalı.

• Ikinci basamak tedavi Ifx veya vedolizumab
• Tedavi yanıtı IBH tersine hızlı, 1 haftada klinik yanıt görülür.
• Hangisi tercih edilmeli;
• Hematolojik malignite, melanom veya kalp yetmezliği varsa Vedolizumab
• Primer GI maligniteler veya GI metastazlarda Vedolizumab antitümör immüniteyi bozabilir

IBH olan 193 hasta 12 çalışma

%40 hastada relaps,%76’sına steroid, %37 biyolojik ajan gerektirmiş.

CTLA-4 inhibitörleri ile risk daha fazla.

Gastrointestinal perforasyon %5.

%35 hastada ICI kesilmiş ( normalde ICI’de bu oran %8 civarında)

​

​

​

• Sonuç olarak IBH’da bazı maligniteler artıyor
• Kullanılan tedaviler ile bazı kanserlerin riski artıyor ( özel risk grupları harici riski düşük)
• Kanser hikayesi olanlarda klasik 5 sene önerisi kalkmış gibi görünüyor
• Kılavuzlar bireyselleştirilmiş yaklaşım öneriliyor
• Aktif kanseri olan hastalar eğer sitotoksik KT alacaksa remisyonda kalmasını bekleyebiliriz.