Inflamación en la salud y la enfermedad:
¿Dónde está el límite?
Alejandra Villamil
Past President de Sociedad Argentina de Trasplantes
Ex-Presidenta Sociedad Argentina de Hepatología
Jefa de la Unidad de Autoinmunidad Hepática
Sección de Hepatología y Trasplante Hepático
Hospital Italiano de Buenos Aires
Inflamación
Inflamación:
Una cuestión de supervivencia
Proceso evolutivo muy bien preservado de defensa
Inflamación:
Todo es una cuestión de supervivencia
La capacidad de un organismo de sobrevivir radica
en su capacidad de reparar el “daño”
“Proceso de curación de heridas”
“Bloquear” la injuria
“Mitigar” la lesión tisular
Estabilidad estructural para preservar la función
Inflamación:
Hemos recorrido un largo camino…
Celsus, “De Medicina” 177
Primera descripción comprensiva de la inflamación
Síntomas cardinales de
la inflamación
Es el inicio del proceso de resolución o curación ante una agresión
Hipócrates, “Tratados Hipocráticos VI: Enfermedades”, 400 AC
Inflamación en el Siglo XXI
“Respuesta tisular protectora ante la injuria o daño de tejidos
que apunta a la destrucción, dilución o bloqueo del agente
injuriante y/o los tejidos injuriados por el mismo”
Cuál es el límite?
Inflamación en el Siglo XXI
“Respuesta tisular protectora ante la injuria o daño de tejidos
que apunta a la destrucción, dilución o bloqueo del agente
injuriante y/o los tejidos injuriados por el mismo”
Cuando lo bueno se torna patológico…
Desencadenante
inflamatorio
Propósito
fisiológico
Consecuencia
fisiopatológica
Cuando lo bueno se torna patológico…
Inflamación
Lesión tisular
Disfunción
celular
Infección
Defensa del organismo
contra la infección
Respuesta de
reparación tisular
Retorno
homeostático
SIRS
Shock séptico
Falla multiorganica
Fibrosis
Oncogénesis
Autoinmunidad
Autoinflamación
Desencadenante
inflamatorio
Propósito
fisiológico
Consecuencia
fisiopatológica
Y cómo lo hacen?
Alteración o bloqueo del normal
proceso inflamatorio
Infiltración tisular
por agregados de
linfos y leucocitos
Granulomas
Ej AR, Crohn
Distorsión tisular
por aumento de
síntesis colágena
Fibrogénesis
Ej Cirrosis
Respuesta inflamatoria
hiperactiva
SIRS
Falla multiorgánica
Inflamación aguda:
El principio de la historia a nivel local
Respuesta estereotipada a injuria reciente o en curso
Reacción
vascular
Reacción
celular
Rápida llegada de leucocitos
al foco del problema
Terminación (cleaning)
Inflamación aguda y respuesta tisular:
Actores y mediadores del proceso
Mediadores
pre-formados
Mediadores
neo-sintetizados
Histamina
Serotonina
Enz lisosomales
Mast, eos,plaquetas
Plaquetas
Neut, macrófagos
Prostaglandinas
Leucotrienos
PAF (platelet derived factor)
ROS (especies reactivas de oxigeno)
NO (oxido nítrico)
Citokinas
Leuc, plaq, cel endot
Leucocitos
Leuc, cel endot
Leucocitos
Macrófagos
Linf, macrof, c endot
Plasma
Activación Factor XII
(Factor Hageman)
Activación del
Complemento
Sist Kinina
(bradikinina)
Coag / Fibrinolisis
C3a
C5a
C30
C3a
Evolución de la inflamación aguda
Inflamación Aguda
Resolución completa
Desarrollo
de absceso
Formación
de cicatriz
Evolución a la cronicidad
Dependiendo de la capacidad de eliminar o limitar al agente injuriante
Evolución de la inflamación aguda
Inflamación Aguda
Resolución completa
Desarrollo
de absceso
Formación
de cicatriz
Evolución a la cronicidad
Dependiendo de la capacidad de eliminar o limitar al agente injuriante
Morfología de la inflamación crónica
Caracterizado por un infiltrado de linfocitos, macrófagos y cels plasmáticas
Macrófago tisular
Macrófago activado
Linfo T activado
Activación
no inmune
Citokinas
Injuria Tisular
Metab Tóxicos de Oxigeno
Proteasas
Fact quimiotácti de neutrófilos
Factores de coagulación
Metabolitos AA
Oxido nítrico
Fibrogénesis
Factores de crecimiento
(PDGF, FGr, TGF Beta)
Citokinas pro fibróticas
Factores de angiogénesis
Colagenasas
Activación
inmune
Hallmarks
Ausencia de signos cardinales
de la inflamación
Morfología de la inflamación crónica
Caracterizado por un infiltrado de linfocitos, macrófagos y cels plasmáticas
Macrófago tisular
Macrófago activado
Linfo T activado
Activación
no inmune
Citokinas
Injuria Tisular
Metab Tóxicos de Oxigeno
Proteasas
Fact quimiotácti de neutrófilos
Factores de coagulación
Metabolitos AA
Oxido nítrico
Fibrogénesis
Factores de crecimiento
(PDGF, FGr, TGF Beta)
Citokinas pro fibróticas
Factores de angiogénesis
Colagenasas
Activación
inmune
Hallmarks
Factores condicionantes de progreso a la inflamación crónica
Activación
persistente
Exposición
prolongada
Desarrollo de
enfermedad autoinmune
Reacción inmmuno mediada contra
propios tejidos o células
Inflamación
Crónica
La enfermedad inflamatoria inmunomediada
Cambios en el paradigma de las enfermedades inflamatorias
Autoinflamación vs Autoinmunidad
Ambas condicionan la activación excesiva o crónica del sistema inmune pero por mecanismos patogénicos diferentes
McDermott MF, Cell 1999
La enfermedad inflamatoria inmunomediada:
Mecanismos patogénicos
Autoinflamación vs Autoinmunidad
Ambas condicionan la activación excesiva o crónica del sistema inmune pero por mecanismos patogénicos diferentes
McDermott MF, Cell 1999
Perturbación de la respuesta innata
Respuesta adaptativa contra autoantígenos
Ambas condicionan la activación excesiva o crónica del sistema inmune pero por mecanismos patogénicos diferentes
McDermott MF, Cell 1999
La enfermedad inflamatoria inmunomediada:
Actores principales
Autoinflamación vs Autoinmunidad
Respuesta innata
Respuesta adaptativa
La enfermedad inflamatoria inmunomediada
El continuum de Autoinflamación-Autoinmunidad
Autoinflamación
Autoinmunidad
Monogénicas
autoinflamatorias
Monogénicas
autoinmunes
Poligénicas
autoinflamatorias
Poligénicas
autoinmunes
Mixtas
Espondilitis anquilosante
Behcet
Psoriasis/ APs
Artritis reactiva
ALPS
APECED
Enf de Crohn
Colitis ulcerosa
Gota
Acné
Sarcoidosis
Sme de Blau
TRAPS
PAPA
Artritis reumatoidea
Enf celíaca
Anemia perniciosa
Esclerodermia
Tiroidis autoinmune
La mayoría se ubican en un punto intermedio entre autoinflamación y autoinmunidad
Función del sistema inmune:
- Reconocimiento de lo “no propio” y destruirlo
Moléculas No Propias
(transfusiones, injertos)
Función del sistema inmune:
- Reconocimiento de lo “propio” y respetarlo
Moléculas Propias
Componentes de
tejidos y células
HLA individual
Productos celulares
Función del sistema inmune:
“Last, but not least”
- Reconocimiento de lo “propio modificado” y destruirlo
Moléculas Propias
modificadas
o bacterias
antígenos aberrantes
Célula infectada por un virus con co-expresión de
proteinas virales y HLA
Constantinides, Curr Opinion Immunol 2013
Thomas, J Exp Med 2011
Velazquez, J Immunol 2008
Sistema permanente de vigilancia: Respuesta innata
La necesidad de profesionalizar y amplificar la respuesta
Interrelación entre Inmunidad Innata y Adaptativa:
Adapted from Vierling J 2010
Las células presentadoras de antígenos procesan los antígenos
y les presentan fragmentos a las células T
La células T, coordinadas por citokinas, definirán la actividad de diversos tipos de células inmunes para lograr la respuesta inmunológica adecuada a cada situación.
Diferenciación de CD4 T Helper :
Lucha de poderes
Th1
Th2
Balance citokinas
pro y anti inflamatorias
Mosmann TR, J Immunology 1986
Th17
Treg
En condiciones normales
Tolerancia
Efectores
Reguladores
Diferenciación de CD4 T Helper :
Lucha de poderes
Las celulas T-helper juegan un rol central en el control o la amplificación de la respuesta inmune, condicionados por el medio tisular.
Disbalance pro-inflamatorio
Th1
Mediadores
pro-inflamatorios
Th17
Treg
Daño tisular
El escenario pro-inflamatorio:
Diferenciación de CD4 T Helper
IL-12 / IL-2
IL-17
Krawitt D,. NEJM 2006
Manns M, Hepatology 2006
Czaja A, Hepatology 2002
Th2
Disbalance pro-inflamatorio
Th2
Mediadores
pro-inflamatorios
Th17
Treg
Daño tisular
Disminución en cantidad
Disminución en función
En relación
al estadío de la enfermedad
Las cels T regs mantienen una relación inversa con los marcadores
serológicos y de severidad de la enfermedad
Activación de macrófagos
Sobre-expresión HLA tipo I
Sobre-expresión HLA tipo II
El escenario pro-inflamatorio:
Diferenciación de CD4 T Helper
Th1
Buckley C D Rheumatology 2013
Rol de las celulas del estroma en la persistencia
de la inflamación crónica
El posicionamiento de las células durante la respuesta inmune
es “coreografiado” por las citokinas producidas por los fibroblastos tisulares
.
Buckley C D Rheumatology 2013
Rol de las celulas del estroma en la persistencia
de la inflamación crónica
Microambiente pro-inflamatorio
El posicionamiento de las células durante la respuesta inmune
es “coreografiado” por las citokinas producidas por los fibroblastos tisulares
.
Sitio de Inflamación
Ganglio
linfático
“Orfanato”
linfoide
Salida
bloqueada
Ingreso
aumentado
Ingreso
aumentado
Cels
dendríticas
Cels T
naives
Cels T
experimentadas
Las células inflamatorias no mueren ni se desplazan del tejido inflamado por la expresión
inadecuada de señales pro-supervivencia (Interferon tipo I, IFN-β) y pro-retención (SDF-1).
El ambiente inflamatorio como favorecedor
del desarrollo de enfermedad autoinmune
La inflamación provee un mayor tiempo de exposición, de mayor cantidad
de antigenos, a mayor cantidad de celulas inmunes.
La inflamación como expresión de vasodilatación y aflujo celular
Repertorio
genético
Ambiente
Disregulación
inmune
LINFOCITOS
ACTIVADOS
AUTO
ANTICUERPOS
Daño tisular
Condiciones para el desarrollo
de la enfermedad autoinmune
Repertorio genético:
El concepto de “susceptibilidad individual”
Lettre G, Human Molecular Genetics 2008
Genome Wide Association Studies
(GWAS)
Se requiere de múltiples genes predisponentes
para el desarrollo de una enfermedad autoinmune
Evaluó genes de riesgo para el desarrollo
de enfermedad celíaca, Crohn, DBT tipo I,
esclerosis múltiple lupus y AR
Importante cambio de paradigma en la valoración del escenario genético
Javierre BM, Discovery Medicine 2011
La contribución genética aislada no es concluyente
Repertorio genético:
El concepto de “susceptibilidad individual”
Lettre G, Human Molecular Genetics 2008
Genome Wide Association Studies
(GWAS)
Se requiere de múltiples genes predisponentes
para el desarrollo de una enfermedad autoinmune
Evaluó genes de riesgo para el desarrollo
de enfermedad celíaca, Crohn, DBT tipo I,
esclerosis múltiple lupus y AR
Importante cambio de paradigma en la valoración del escenario genético
Javierre BM, Discovery Medicine 2011
Se requiere de la interacción genético ambiental para explicar
las diferencias observadas
Susceptibilidad individual más ambiente
Los factores no genéticos son los principales drivers
El exposoma sería el principal inductor de la expresion clínica
210 gemelos sanos entre 8 y 82 años
“Variation in the human immune system is largely driven by
non-heritable influences »
Brodin P, Cell 2015
Existencia de diferentes contribuciones e interacciones entre genética
y ambiente en las enfermedades inflamatorias
Genes
de susceptibilidad
Factores ambientales
Iniciadores
Moduladores
Hormonas
sexuales
Factores
neuroendócrinos
Tolerancia
Auto
inmunidad
Protección
de la injuria
Cómo ocurriría la interacción dinámica de la genética con el ambiente?
Factores iniciadores y moduladores
Respuesta
inmune
Mecanismos de acción de los factores
ambientales
Inducción de cambios epigenéticos
Metilación del ADN
Modificación de histonas
Contribuyen a la identidad y función celular
Nat Biotechnol 2020
Superantígeno
Gran respuesta inflamatoria
Activacion de cels autoreactivas
Neoantígeno
Modifica un autoantígeno
Genera reacción autoreactiva
Mimetismo molecular
Semeja autoantígeno
Induce una reacción cruzada
Factores ambientales vinculables al
desarrollo de enfermedad inmunomediada
Factores ambientales vinculables al
desarrollo de enfermedad inmunomediada
Nos toca asistir a un momento único:
Un cambio en el paradigma de entender quiénes somos
Definitivamente
no estamos solos!
Comunidad ecológica de microrganismos comensales, simbióticos
y patogénicos que comparten nuestro cuerpo.
Relación comunitaria bidireccional en la cual nos proveen capacidades
fisiológica, metabólica e inmunológica a cambio de nutrientes
Qué es el microbioma?
• Recursos
• Resistencia a patógenos
• Regulación inmune
• Cooperación metabólica
«Mutualismo» entre humanos y microbios
Los humanos obtienen
Los microbios obtienen
• Recursos
• Habitat
• Transporte
Interacción biológica, entre individuos de diferentes especies,
en donde ambos se benefician y mejoran su aptitud biológica
En el individuo sano cumple importantes funciones fisiológicas
Impacto en estabilidad y complejidad del microbioma
Kostic AD, Gastroenterology 2014
Factores que afectan el microbioma
En estado
de salud
Genética
Via de parto
Geografía
Higiene
Stress
Dieta
Drogas
(atb)
Microbioma en la inflamación
La perturbación de estos factores conduce a la «disbiosis» microbiana
Ïnflamación local y sistémica
Stress oxidativo
Enfermedad
Kostic AD, Gastroenterology 2014
Sonnenburg, E,. Nat. Rev. Microbiol. 2019
Microbioma en la inflamación
La perturbación de estos factores conduce a la «disbiosis» microbiana
Enfermedad
La enfermedad autoinmune/autoinflamatoria ocupa un rol de prominencia
entre las enfermedades gatilladas por disbiosis
Sher J, Nat Rev Rheumatol 2011
Kostic AD, Gastroenterology 2014
Grice EA, Science 2009
Microbioma cutáneo:
Más cerca es mejor?
Disbiosis
Inadecuada barrera
Predominio TH2 y supresion inmunidad innata
Insuficiente prod de sust antibacterianas
La pérdida de la indemnidad de pared y respuesta inmune en psoriasis
Zeeuwen P, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013
La disbiosis y su impacto en la distancia?
Intimo dialogo cruzado
(cross-talk)
Microbioma
Intestino
Sistema inmune
Microbioma
Impacto a distancia?
Impacto local
Frank DN, Proc Nat Acad Sci 2009
Ochoa-Reparaz J, Ann Neurol 2011
“Gut, bugs and the brain”
Primera evidencia
Rol de las bacterias comensales en
desarrollo de autoinmunidad a distancia
Alteración de ciertas poblaciones
bacterianas en el intestino
Modelo animal de esclerosis multiple
(encefalomielitis autoinmune)
Conduce a una situación
pro-inflamatoria en SNC
Le Bastard, Q, Aliment. Pharmacol. Ther. 2018
El eje intestino-articular
La disbiosis y su impacto en la distancia
Existe una microbiota intestinal pro-artritis que gatilla autoinmunidad sistémica y condiciona
el desarrollo de artritis inflamatoria en modelos animales de AR simil.
El estado disbiotico requiere de la susceptibilidad genética del huesped, dado que
en ratas salvajes una microbiota pro-artritogénica no induce enfermedad.
Cepa 0401
Pro-artritogénica
Allobaculum
Firmicutes
Cepa 0402
Artritis resistente
Barnesiella sp
La disbiosis y su impacto en la distancia:
Fisiopatogenia de artritis reumatoidea
Disbiosis intestinal
Quiebre de la immunotolerancia
Desequilibrio immune sistémico
Favorece respuesta proinflamatoria
Daño articular
TREGs circulantes defectuosos
Aumento de células TH17 e IL 17
en plasma y sinovium
Estamos librados a las bacterias que nos habitan?
Producción de mucina por las células Goblet
Producción de defensinas por células de Paneth
Uniones estrechas entre células de epitelio intestinal
La barrera intestinal en condiciones normales:
Una pared defensiva
Producción de TGF-β
Supresión de la inflamación
Adecuada distribución y función de linfocitos intraepiteliales
Estamos librados a las bacterias que nos habitan?
La barrera intestinal en condiciones normales:
Los profesionales
Los prof
Macrófagos
Receptores TLR y NOD
Células dendríticas
Autofagia
Producción de IL 10
Reconocen comensales
Previene pasaje bacterias
Previenen respuesta inflamatoria
Baja rta a Ag comensales
Producción IL 10 y ac retinoico
Status tolerogénico
Estamos librados a las bacterias que nos habitan?
La barrera intestinal en condiciones normales:
El backstage en la lamina propia
Linfocitos T (efectores y reguladores)
Plasmocitos, macrofagos, cels dendriticas y fibroblastos.
Respuesta local controlada a una míriada de antígenos inocuos
que “bombardean” permanentemente la mucosa
La barrera intestinal en la enfermedad:
Bases fisiopatogénicas de la enf de Crohn
El deterioro de la pared defensiva
La barrera intestinal en la enfermedad:
Bases fisiopatogénicas de la enf de Crohn
Pasaje de fenotipo tolerogénico a proinflamatorio
(IL-1, 6, 8, 12, 23, TNFalpha)
La barrera intestinal en la enfermedad:
Bases fisiopatogénicas de la enf de Crohn
La orquestación de todos los cambios culmina en el desarrollo de la enfermedad,
caracterizada por una inadecuada barrera asociada a inflamación no controlada
Qué se esconde más alla de la afectación
inflamatoria local?
O cuando lo local se hace sistémico
Impacto sistémico de la inflamación
Dependerá de las caracteristicas e intensidad de la injuria
Inflamación
transitoria
de alto grado
Inflamación
persistente
de bajo grado
Respuesta
Inflamatoria
Sistémica
Respuesta
Inflamatoria
Crónica
Componente multiórganico
Hígado
Tejido adiposo
Cardiovascular
Cerebro
Músculo
Pancreas
niveles de mediadores
inflamatorios circulantes
Serhan, C, J. Clin. Invest. 2018
Franceschi, C,Trends Endocrinol. Metab. 2017
Liston, A. Rev. Immunol. 2017
Frank, D. Cell Death Differ. 2019
La respuesta inflamatoria sistémica
Conjunto de fenomenos clínicos y fisiógicos que resultan de la activación
general del sistema inmune, con independencia de la causa que lo origine
Bone, Chest 1992
62
«The dynamic of disease progression in sepsis:
Markov modeling describing the natural history and the likely impact
of efective antisepsis agents»
Alta
Muerte
No SIRS
SIRS
Sepsis
Sepsis
severa
SDMO
16%
40%
60%
70%
Rangel-Frausto,Clinical Infectious Disease 1998
Respuesta inflamatoria sistémica
y riesgo de muerte
El riesgo de muerte correlaciona con los niveles de citokinas pro inflamatorias circulantes
Impacto sistémico de la inflamación
Dependerá de las caracteristicas e intensidad de la injuria
Inflamación
transitoria
de alto grado
Inflamación
persistente
de bajo grado
Respuesta
Inflamatoria
Sistémica
Respuesta
Inflamatoria
Crónica
Componente multiórganico
Hígado
Tejido adiposo
Cardiovascular
Cerebro
Músculo
Pancreas
niveles de mediadores
inflamatorios circulantes
Gabay NEJM 1999
TNF
IL 1
IL 6
Marcadores inflamatorios sistémicos
en enfermedades inmunomediadas
Existe un spill over de mediadores inflamatorios locales y proteinas
reactantes de fase aguda a la circulación sistémica
Se encuentran realmente aumentados a nivel periférico a fin
de justificar inflamación sistémica?
Dowlatshahi EA, Br J Dermatology 2013
Respuesta inflamatoria crónica
Impacto de los mediadores pro inflamatorios sobre los órganos target
El endotelio normal
Interfase de múltiples factores de riesgo
Existe relación entre la disfunción endotelial
y la inflamación crónica?
Capacidad de sensar y responder
a estímulos mecánicos y químicos
Existe relación entre la disfunción endotelial
y la inflamación crónica?
Endotelio activado = Disfunción endotelial
La aterogénesis
como enfermedad inflamatoria TH1 dependiente
La placa de ateroma como victima y parte del proceso inflamatorio
local y sistémico
Disfunción endotelial e inflamación crónica:
El show debe seguir…
No solo el endotelio:
Otros impactos metabólicos de la inflamación
El estado crónico pro inflamatorio favorece las diversas expresiones de
sindrome metabólico e insulinoresistencia
“Chronic inflammatory diseases have been recognized as the most
significant cause of death in the world today, with more than
50% of all deaths being attributable to inflammation-related diseases such as:
Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries andterritories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 392, 1736–1788 (2018).
Para pensarlo…
El riesgo de desarrollar inflamación crónica puede ser rastreado desde etapas tempranas del desarrollo y sus efectos persistir a lo largo de la vida, afectando la salud en la edad adulta y el riesgo de mortalidad
Inflamación: Cuál es el riesgo?
Causas y consecuencias de la inflamación a largo plazo
Inflamación
crónica
Causas
Consecuencias
Renz, H. J. Allergy Clin. Immunol. 2017
Furman D, Nature 2019
En conclusión
control del agente injuriante pero que bajo ciertas condiciones
adquiere la capacidad de inducir enfermedad per se.
conducen inexorablemente a complicaciones sistémicas con
repercusión prónostica.
microbioma permitiría actuar sobre ellas en forma temprana.
Muchas gracias por su atención!
alejandra.villamil@hospitalitaliano.org.ar