• розділ генетики людини, що вивчає роль спадкових чинників у розвитку захворювань

• можливості медичної генетики розширені завдяки розвитку молекулярної генетики, біології клітини, молекулярної біології та розуміння біохімічних та молекулярно-генетичних процесів – основи спадкових захворювань;

Сучасні медико-генетичні дослідження здійснюються

на рівнях:

• молекулярному;

• клітинному;

• організмовому;

• популяційно-видовому

Методи: полімеразно-ланцюгових реакцій, моделювання

• виявлення та опис спадкових захворювань; на сьогодні описано 2200 аутосомно-домінантних, 1420 аутосомно-рецесивних, 286 зчеплених зі статтю генних та близько 8000 хромосомних захворювань;

• визначення ролі генотипу й чинників середовища в розвитку полігенних (мультифакторіальних) захворювань (ішемічної хвороби, хвороб серця, цукрового діабету, виразкової хвороби, гіпертензії тощо;

• розшифрування природи великої кількості спадкових захворювань обміну речовин і розроблення ефективних методів профілактики й лікування (наприклад, непереносимість лактози, фенілкетонурія);

• пізнання складної природи схильності до онкологічних захворювань та механізм реалізації;

• розроблення дослідницьких програм й методик для розширення можливостей медико-генетичного консультування;

• профілактика та лікування спадкових хвороб за допомогою новітніх технологій зміни генів та методів генотерапії

Генні

Хромосомні

• пов’язані із наявністю патологічного алеля певного гена (точкові мутації)

• пов’язані зі змінами в структурі хромосом (зміна послідовності чи кількості генів у хромосомах) – хромосомні мутації

• можуть успадковуватись за домінантним або рецесивним типом

• пов’язані з геномними мутаціями - змінами на рівні геному (кількості окремих хромосом або всього набору)

• зміни ДНК на рівні окремих генів

• синдроми котячого лементу, Дауна, Патау, Едвардса – в аутососмах

• прогерія, серпуватоклітинна анемія, ферментопатії (фенілкетонурія)

• пов’язані зі статевими хромосомами: синдроми Клайнфельтера, Тернера, Джейкобса (Якобса)

• хвороби, пов’язані з дефектами генів, розташованими у Х-хромосомі: дальтонізм, гемофілія

Прогерія

Відомо не більше 350 випадків у світі, зустрічається один раз на 8 млн пологів. Викликається мутацією LMNA-гена, що кодує білок (ламін А), який забезпечує молекулярну підтримку клітинних ядер. Дефект призводить до нестабільності ядра під час проділу клітин та ранньої загибелі клітин тіла

Клінічні прояви: передчасне старіння організму, затримка росту, деформація кісток черепа, старіння шкіри, серця, облисіння, зниження рухливості суглобів. Класифікують дитячу (синдром Гетчінсона-Гілфорда) і прогерію дорослих (синдром Вернера).

Серпуватоклітинна анемія - Аденін у гені гемоглобіну замінився на Тимін, в свою чергу замість глутамінової кислоти в амінокислотному ланцюгу з’являється Валін. Еритроцити з гемоглобіном, що мутував, набувають форму серпа, гірше переносять О2, але стійкі до малярії.

Фенілкетонурія – один випадок на 10-25 тис. народжень, спричинена мутацією в гені одного з ферментів, необхідних для нормального перетворення амінокислоти фенілаланіну на тирозин. Успадковуються за рецесивним типом. Без ферменту в надмірних кількостіях накопичується фенілаланін, який утворюється під час перетравлювання білків, і токсичні продукти його обміну. Це викликає розлади функціонування нервової системи та як наслідок - порушення розумового розвитку. Успішно лікують шляхом підібраної дієти з низьким умістом фенілаланіну.

Хвороба Шарко-Марі-Тута – порушуються периферійні нерви, розвивається атрофія м’язів кінцівок і деформація стоп і кистей, пов’язана з мутаціями в більше, ніж 20 генах. Механізм мутацій каскадного типу: продукт однієї реакції стає субстратом до наступної і як наслідок – порушення синтезу фінального продукту.

Синдром котячого лементу

Зустрічається в 1 з 50000 новонароджених. Розвивається в результаті делеції кінцевої ділянки п’ятої хромосоми.

Клінічні прояви: порушення функцій серцево-судинної, травної систем, недорозвинення гортані (з характерним криком, що нагадує котяче нявкання), загальне відставання розвитку, розумова відсталість, місяцеподібне обличчя з широко розставленими очима.

Нейсприйнятливість до ВІЛ

Зустрічається у 10% європейців. Пов’язана із

делецією в гені, що кодує рецептор ССR5, який використовується вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) для розпізнавання Т-лімфоцитів. Продукт гену з делецією отримав назву CCR5-Δ32, та не розпізнається ВІЛ, і носії такої мутації до ВІЛ несприйнятливі.

Синдром Дауна

47, 21+ (трисомія 21 пари хромосом)

• 1 випадок на 700 - 1000 пологів;
• ризик народження зростає з віком матері;

Клінічні прояви:

• вкорочений череп, розкосі очі, маленький ніс та вуха, характерна складка очей епікамп, аномалії зубів, збільшений язик;
• вроджені вади серця та травної системи;
• м’язова гіпотонія;
• дисфункція щитоподібної залози;
• порушення зору й слуху;
• маленький зріст, короткі кінцівки та вкорочені пальці;
• розумова відсталість;
• при належному догляді доживають до 60-70 років

Наслідками геномних мутацій можуть бути

синдроми або смерть

Синдром Патау

47, 13+ (трисомія 13 пари хромосом)

• 1 випадок на 12000-29000 вагітностей

Клінічні прояви:

• низька вага,деформація черепа, дефекти щелеп, мозок не ділиться на 2 півкулі;
• аплазія (відсутність шкіри на ділянках голови);
• полідактилія;
• вади розвитку статевих органів;
• відхилення у фізичному та розумовому розвитку;
• 1% дітей доживають до 10 років

Синдром Едвардса

47, 18+ (трисомія 18 пари хромосом)

• 1 випадок на 5000-7000 вагітностей

Клінічні прояви:

• низька вага;
• деформація черепа, дефекти щелеп;
• вади розвитку серцево-судинної, сечовидільної, травної систем, опорно-рухової системи;
• відсутність фізичного та розумового розвитку;
• 90% дітей не доживають до 1 року

Синдром Шерешевського-Тернера

45 ХО (♀)

• 1 випадок на 2000-5000 вагітностей

Клінічні прояви:

• низький зріст, характерні складки по боках шиї, широкі груди, набряк рук і ніг;
• вади розвитку серцево-судинної системи та нирок, діабет, знижений інтелект;
• репродуктивна стерильність;
• порушення зору й слуху;
• живуть до 50-60 років

Синдром Клайнфельтера

47 ХХУ, 48 ХХХУ, 49 ХХХХУ, 50 ХХХХХУ(♂)

• 1 випадок на 500 новонароджених

Клінічні прояви:

• високий зріст, непропорційне тіло;
• зі збільшенням кількості Х-хромосом знижується інтелект, підвищується агресивність;
• порушення мовлення;
• недорозвинені статеві органи, збільшення грудних залоз, безплідність, можуть мати дітей при гормональній терапії

Синдром Джейкобса (Якобса)

47 ХУУ (♂)

• 1 випадок на 1000 новонароджених хлопчиків

Клінічні прояви:

• високий зріст, порушення координації рухів;
• порушення мови, проблеми з навчанням, гіперактивність, поведінкові проблеми (імпульсивні, емоційно нестабільні);
• фертильність не порушена;
• обмежень для життя немає

Лікування хромосомних хвороб є неможливим

Медицина може лише пом’якшити негативний вияв симптомів

Хвороби із спадковою схильністю

• успадковується не хвороба, а схильність захворіти (шизофренія, маніакально-депресивний синдром)

• хвороба може викликатись несприятливими факторами (інфекційні захворювання, шкідливі звички

• у вирішенні проблем медичної генетики допомогу надають лабораторні тварини

• створено тисячі ліній «нокаутних мишей», які слугують модельними організмами для вивчення хвороб людини;

• «нокаутна миша» – мутантна миша, в якої вимкнено певні гени;

• після розшифрування геному Жаби шпоркової (Xenopus tropicalis) вчені виявили близько 80% генів, подібних до тих, що відповідають за спадкові захворювання

• інактивуючи специфічний ген Миші хатньої (Mus musculus) та досліджуючи зміни фенотипу, можна зробити висновки про роль даного гена;

• сучасна генетика інтенсивно розширює дослідження в різних напрямах: вивчення геному людини, мітохондріальна генетика, імуногенетика,генетика розвитку, клінічна генетика тощо

• процес, пов’язаний з вирішенням проблем, що призводять до появи або ризику появи спадкових захворювань у родині;

• допомога й найбільш поширена форма профілактики спадкових захворювань;

• дає змогу лікарям діагностувати хворобу та надавати конкретні рекомендації щодо лікування

Основні завдання медико-генетичних консультацій

• встановлення діагнозу спадкового захворювання;

• пояснення змісту прогнозу;

• визначення типу успадкування захворювання;

• спостереження і виявлення груп підвищеного ризику серед родичів;

• розрахунок ступеню ризику повторення захворювання;

• поширення медико-генетичних знань серед населення

Розрахунок ступеню ризику повторення захворювання

• генетичний ризик, що не перевищує 5%, розцінюється як низький

• до 20% - як підвищений;

• понад 20% - як високий ризик

Етапи медико-генетичної консультації

• діагноз;

• висновок;

• прогноз;

• порада

Необхідним є відверте і доброзичливе спілкування лікаря-генетика з родиною хворого

• лікування захворювань шляхом заміни дефектних генів нормальними;

• основою генотерапії є сукупність методів лікування спадкових, онкологічних, деяких вірусних захворювань шляхом внесення змін у генетичний апарат клітин пацієнтів з метою спрямованої зміни генних дефектів або надання клітинам нових функцій;

• першим успіхом генотерапії став випадок вилікування дитини від тяжкого імунодефіциту за ферментом аденозиндезамінази;

• 14 вересня 1990 р. дівчинці було пересаджено власні лімфоцити із попередньо заміненим геномом;

• згодом були здійснено чергові трансфузії генетично змінених Т-лімфоцитів і загальним результатом стало поліпшення стану пацієнтки та її нормальний спосіб життя

​

Види генотерапії

соматична генотерапія

позаорганізмова генотерапія

• введення генів у соматичні клітини пацієнта

• введення генів у культивовані клітини і пересадка цих клітин пацієнтам

• залежно від способу введення ДНК у геном пацієнта генотерапія може відбуватись в культурі клітин (ex vivo) або безпосередньо в організмі (in vivo)

Нині у світі близько 400 проєктів проходять клінічні випробування, серед яких лікування муковісцидозу, гемофілії, імунодефіцитів, серпоподібноклітинної анемії тощо

Етапи застосування генотерапії

• створення генетичної конструкції;

• вибір вектора для доставки в клітини-мішені (найчастіше це аденовіруси, бактеріофаги);

• перенесення вектора й генетичної конструкції у клітини (за допомогою наночастинок або ліпосом);

• оцінювання ефективності перенесення в умовах клітинних культур;

• оцінювання ефективності на лабораторних тваринах;

• клінічні випробування на людині

• одним із основних інструментів для генотерапевтичних проєктів є біотехнологія редагування ДНК CRISPR/Cas9;

• система редагування використовується для внесення змін у генетичний апарат, видалення чи редагування мутантних генів;

• технологія CRISPR/Cas9 використовує фермент-«ножиці» Cas9, що за допомогою РНК-гіда розпізнає та розрізає ДНК у потрібному місці;

• за допомогою цієї системи розробляються технології для видалення ВІЛ з клітин живого організму, лікування хвороби Паркінсона, амаврозу Лебера, пухлин мозку, раку крові та ін.

• асоційовані із захворюваннями варіанти генів або інших ділянок ДНК;

• на сьогодні відомо понад 500 мутантних генів;

• деякі мутації генів BRCA1 та BRCA2 збільшують ризик розвитку у жінки раку молочної залози та яєчників;

• виявлені гени, які збільшують ризик виникнення цукрового діабету

• є варіанти генів, які підвищують ризики розвитку хвороб Альцгеймера, Паркінсона

• у разі виявлення таких маркерів пропонуються спеціальні програми профілактичних заходів (відповідна дієта та поведінка) з метою істотного покращення життя та продовження його тривалості