Метаболомные исследования�как новые возможности на пути �к персонифицированной фармакотерапии

Кукес Илья Владимирович

к.м.н., врач-иммунолог, клинический фармаколог, врач-терапевт

​

​

Лауреат гранта Президента РФ

Руководитель научно-клинического отдела Международной Ассоциации клинических фармакологов

​

Фокус сегодняшней темы

Предыстория…

Как понять будущее �началось или нет?

ПЦР

Будущее начинается с доступности новых «инструментов» для практикующего врача

1983 г. К. Мюллис - ПЦР

Клиническая метаболомика�с позиции врача…

Развитие клинической фармакологии – катализатор для других специальностей

Вопросы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов

Вопросы межлекарственных взаимодействий и нежелательных лекарственных реакций

Фармако-�генетика

Иммуно-�фармакология

Фармако-метаболомика

Матвей Яковлевич Мудров (1776–1831)

«Каждый больной по различию сложения своего требует особого лечения.

​

Болезнь одна и та же.

​

Лечить нужно не болезнь, �а больного».

Проблема коморбидности с позиции врач-пациент

Гастроэнтеролог

НАЖБП

Пациент

с ИБС + НАЖБП

Врач терапевт, кардиолог

ИБС

НАЖБП и ИШЕМИЯ – что общего?

FFA - свободные жирные кислоты (СЖК)

Нарушение обмена жирных кислот – патологическое состояние, ассоциированное с развитием сердечно-сосудистой патологии, патологии опорно-двигательного аппарата, нарушений функции ЖКТ, заболевания кожи и т.д.

Этот же процесс лежит в основе формирования биохимической патологии сердечно-сосудистых заболеваний

Тело человека состоит из �ОРГАНОВ

Органы состоят из ТКАНЕЙ

Ткани состоят из КЛЕТОК

Классическая лабораторная диагностика

Диагностика по �клинической метаболомике

Метаболомика: �место в алгоритме лечения

Диагнозы разные, врачи разные, �а процессы одинаковые

• IL-1, IL-6, TNF-alpha
• PGE2 и синтаза оксида азота
• молекул межклеточной адгезии (ICAM ‑ 1, vCAM ‑ 1)
• Повышенная активность MMP (MMP ‑ 1, MMP ‑ 3, MMP ‑ 9, MMP ‑ 13)

​

• IL-1, IL-6, TNF-alpha
• хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1)
• молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1)
• Ферменты - PGE2, синтаза оксида азота

• TNF-alpha
• хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1)
• молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1)

Остеоартрит¹

Сахарный диабет²

Ангиопатия^3,4

1. Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology. 2002;39(1-2):237-46. PMID: 12082286; Sellam J, Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2010 Nov;6(11):625-35. doi: 10.1038/nrrheum.2010.159. Epub 2010 Oct 5. PMID: 20924410.; Kapoor M, Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Pelletier JP, Fahmi H. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011 Jan;7(1):33-42. doi: 10.1038/nrrheum.2010.196. Epub 2010 Nov 30. PMID: 21119608.�2. Randeria, S.N., Thomson, G.J.A., Nell, T.A. et al. Inflammatory cytokines in type 2 diabetes mellitus as facilitators of hypercoagulation and abnormal clot formation. Cardiovasc Diabetol 18, 72 (2019); Juan F. Navarro-González, Carmen Mora-Fernández. The Role of Inflammatory Cytokines in Diabetic Nephropathy. JASN Mar 2008, 19 (3) 433-442

3. Hammes HP. Pathophysiological mechanisms of diabetic angiopathy. J Diabetes Its Complicat. 2003;17:16–9. �4. Coen D.A Stehouwer, Jan Lambert, A.J.M Donker, Victor W.M van Hinsbergh, Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy, Cardiovascular Research, Volume 34, Issue 1, April 1997, Pages 55–68

Базовые основы клинической метаболомики

ЦНС

ССС

ЖКТ

Ключевой биохимический цикл – цикл трикарбоновых кислот

​

Он образует патобиохимическую связь между большинством заболеваний

В-окисление

Клиническая метаболомика и �распространенные ЛС

ЖИРЫ

УГЛЕВОДЫ

12

ЛС для контроля СД

Левокарнитин, Омега 3 ЖК

Ноотропы, нейропротекторы

Витамины «В», Mg

Витамины «В», микроэлементы

ЛС, влияющие на «NO», кардио ЛС

Витамины «В», микроэлементы

ЛС, «метаболомики» и гепатопротект.

Антиоксиданты, Q10, глутатион

Особенности скрининга �по клинической метаболомике

Аминокислота

Цикл трикарбоновых кислот

Ко-Факторы

или другие специфические маркеры

Метаболомный скрининг начинается с «базовой» панели:

• OP02 – Органические кислоты в моче (60 показателей)
• N27 - Аминокислоты в крови (48 показателей)
• N26 – ADMA, SDMA, MMA
• AС16 - Полиненасыщенные (эссенциальные) жирные кислоты (ЖК) семейства Омега-3 и Омега-6 в сыворотке крови
• И еще более 30 уникальных тестов…

https://www.chromolab.ru/

Три основных типа пациентов, которым �может помочь клиническая метаболомика

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ

​

• Оценить «сопротивляемость» организма рутинным воспалительным процессам
• Выявить не манифестированный клинически воспалительный процесс
• Спрогнозировать манифестацию воспалительного процесса

ОСТРЫЙ ПЕРИОД

​

• Выраженность воспалительного процесса, патогенетические «связки»
• Оценить риск формирования коморбидной патологии
• Скорректировать фармакотерапию на уровне не только симптоматических и этиотропных препаратов, но метаболического баланса

​

ПОСТ-ОСТРЫЙ ПЕРИОД

​

• Оценить стабилизацию воспалительного статуса
• Оценить риски коморбидной патологии
• Оценить эффективность длительной терапии
• Скорректировать фармакотерапию
• Выявить пути дополнительных обследований

Основной фокус – КОМОРБИДНОСТЬ!

Клинический пример, женщина 34 г.

Вход пациента:

• утомляемость, астения, сокращенное время трудоспособности в день
• когнитивный дефицит в течение дня,

Когнитивные нарушения

Астения

???

Классическая лабораторная диагностика – НОРМА!

​

Консультации врачей, инструментальная диагностика - НОРМА

​

«У вас скорее всего ВСД!!!»

Определение ТМА/ТМАО – метаболит из кишечника, обладающий нейротоксичностью

Симптоматика не подтверждает наличие заболеваний ЖКТ, с явным воспалительным статусом

Тест на СИБР

Стандартная терапия, эффект 14 дней спустя

3 года наблюдения

COVID-19 | post-COVID-19 (long-COVID)

Первая статья в pubmed.gov по теме оценки механизмов пост-ковидных осложнений

• В 2021 году запущен проект �«Атлас пост-ковидного пациента»

​

• Проспективное не рандомизированное исследование по оценке механизмов возникающих нарушений у пациентов в long-COVID

​

• Выявление ключевых «поломок» в системах метаболизма
• Детоксикация
• Энергетический обмен
• Нейротрансмиттерные сети

​

• В июне 2022 года публикация алгоритмов диагностики и фармакотерапии

Органические кислоты

Аминокислоты

1

1. Восстановление функции митохондрий – образование топлива – «АТФ» + снижения токсического эффекта окислительного стресса – астения, снижение двигательной активности
2. Восстановление нейрорегуляции, например, глутаминовый путь - снижение двигательной активности, когнитивный дефицит
3. Запуск детоксикации – цикл мочевины – снижение двигательной активности, когнитивный дефицит, «туман» в голове
4. Инструмент коррекции обмена БЖУ – ре-активация стимуляторов обменных процессов – функциональные изменения печени и метаболизма

2

3

АСТЕНИЯ – ОДИН СИМПТОМ, НО 4 МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ

1

4

Нет ответа на терапию хронического воспаления суставов

Образование коллагена

Глутаминовая кислота

Серин

Глицин

Пролин

Лизин

1

2

3

de Paz-Lugo, P., Lupiáñez, J.A. & Meléndez-Hevia, E. High glycine concentration increases collagen synthesis by articular chondrocytes in vitro: acute glycine deficiency could be an important cause of osteoarthritis. Amino Acids 50, 1357–1365 (2018). https://doi.org/10.1007/s00726-018-2611-x

Новые возможности скрининга нарушений восстановления хрящевой (соединительной) ткани

Дефицит / избыток аминокислот

• Пациент Т, 53 г., мужчина
• Остеоартрит
• Нет выраженного ответа на «классическую» терапию

Направления для применения новых технологий скрининга пациента

• Кардиология – хронические заболевания сердца
• Опорно-двигательный аппарат – контроль за проблемами суставов
• Эндокринология / гинекология – оценка гормонального статуса, в том числе у людей с хроническим стрессом
• Неврология – астения, когнитивный дефицит, депрессия
• Ревматология – контроль динамики хронических заболеваний (ревматоидный артрит, подагра)
• Дерматология – хронические заболевания кожи (псориаз)
• Косметология – контроль образования коллагена

​

Клиническая метаболомика�с позиции фармацевтической компании…

ФАРМКОМПАНИЯ

Регистрационные исследования

РУ, показания

Продвижение, продажи

Успешный «ЛОНЧ» �нового препарата!

Цикл запуска лекарственного средства

Добрый день!

А как у вас с достижением показателей лечения?

Другие лекарственные средства в фармакологической группе

Артериальная гипертензия и клиническая метаболомика

Оценка эффективности �антигипертензивной терапии

• Стабилизация АД и ЧСС
• Повышение толерантности к нагрузке
• Функциональная динамика по ЭХО-КГ
• При АГ+ХПН -> регрессии по ПН
• Сокращение N сердечно-сосудистых катастроф

Почему происходит ухудшение через N месяцев?

Цитруллин

Аргинин

NO (оксид азота)

ADMA

SDMA

Новые способы прогнозирования эффективности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний

Фармакологическая коррекция – ADMA.

АМЛОДИПИН?

КАРДИОЛОГИЯ

Фармакологическая коррекция – ADMA.

НЕВРОЛОГИЯ - ХИГМ

СПЕЦИФИЧНЫЙ МАРКЕР КОРРЕЛИРУЮЩИЙ СО СТАДИЙ «ХИГМ»

Фармакологическая коррекция – ADMA.

РЕВМАТОЛОГИЯ – ФОКУС НА МОЧЕВУЮ КИСЛОТУ

Alshahawey et al. Am J Nephrol 2017;45:452-459 (DOI: 10.1159/000471893)

Оценка эффективности фебуксостата в отношении коморбидной патологии

ПОДАГРА + ССЗ

​

• снижение уровня ADMA в сыворотке крови �с 1,027 ± 0,116 до 0,944 ± 0,104 ммоль/л

​

• уровня СРБ с 12,5 ± 1,65 до �12,1 ± 1,70 мг/л.

Возможности и для «технологичных» �препаратов «МАБы», пример вульгарный псориаз

• Оценка эффективности через 3 месяца (курс)
• Сочетанная патология (коморбидный пациент)
• Ограниченные протоколы лечения

День 0

День 14

День 60

День 0

День 14

День 60

НА 14 ДЕНЬ МЫ МОЖЕМ ОЦЕНИТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛС

Персонифицированная медицина – лучшее понимание и контроль «коморбидности»

ВРАЧ

ПАЦИЕНТ

ФАРМКОМПАНИЯ

Выводы

1. Клиническая метаболомика позволяет «глубже» оценить нарушения (патогенез) заболевания, а также оценить коморбидный статус пациента

2. Клиническая метаболомика для врача:�- оценка �- контроль �- профилактика �как основного заболевания, так и коморбидной патологии

​

• Клиническая метаболомика для фармкомпаний :

- выявления преимуществ ЛС,

- выявление областей коморбидных диагнозов � по известному механизму действия

- выявление новых механизмов действия ЛС

Жизнь похожа на собачью упряжку.

​

Если вы не идете вперед, то картина никогда не меняется.

С благодарностью к слушателям,

Кукес Илья Владимирович

Коморбидность заболеваний

1

3

2

Ключевой биохимический цикл – цикл трикарбоновых кислот

​

Он образует патобиохимическую связь между большинством заболеваний

ИШЕМИЯ

АТЕРОГЕНЕЗ

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

НАЧАЛЬНЫЙ ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС