DASAR RADIOBIOLOGI RADIOTERAPI

Teknik Radioterapi Dasar

Putri Pradita Nuramalia, M.Tr.ID

Efek Biologis Radiasi

Radiasi

(foton dan pertikel)

Jaringan

Interaksi radiasi dan jaringan dipengaruhi oleh energy dan massa radiasi yang datang (partikel alfa dan beta, sinar gamma, atau sinar-X) dan sifat-sifat jaringan

Energi radiasi yang tersimpan dalam tubuh

Mengakibatkan teganggunya ikatan kimia dan mengubah jaringan

Transfer Energi

Molekul DNA

Molekul DNA adalah komponen biokimia aktif dari hampir semua materi genetik, dan, meskipun DNA adalah molekul yang dinamis, integritasnya harus dipertahankan untuk kelangsungan hidup manusia.

Setelah terpapar radiasi, sel biasanya bereaksi dalam tiga cara berbeda: �menghentikan perkembangan siklus sel, memperbaiki lesi DNA, atau memicu respons apoptosis.

Penyerapan Radiasi

Penyerapan energi dari radiasi dalam bahan biologis dapat menyebabkan:

• Eksitasi: menaikkan elektron dalam atom ke tingkat yang lebih tinggi
• Ionisasi: mengeluarkan satu atau lebih elektron dari atom (radiasi dikenal sebagai radiasi pengion).

Jenis Radiasi Pengion

1. Pengionisasi Langsung: ketika diserap dalam bahan, mereka secara langsung menyebabkan ionisasi yang menyebabkan kerusakan. Misalnya. Elektron, partikel α, partikel β
2. Mengionisasi secara tidak langsung: ketika diserap dalam materi, mereka melepaskan energinya untuk menghasilkan partikel bermuatan yang bergerak cepat yang menghasilkan kerusakan. misalnya. Radiasi elektromagnetik

Medan listrik dan medan magnet saling tegak lurusMisalnya. Sinar-X dan sinar-γ, menempati ujung panjang gelombang pendek dari spektrum elektromagnetik

Radiasi Elektromagnetik

Action of Radiation �

• Langsung: ketika diserap, radiasi langsung berinteraksi dengan target di dalam sel dan atom menjadi terionisasi atau tereksitasi.
• Tidak langsung: ketika diserap, radiasi berinteraksi dengan atom atau molekul lain di dalam sel terutama air untuk menghasilkan radikal bebas yang menghasilkan kerusakan.

H20→ H20++e

H20++H20→ H30++OH. 5

Interaksi fisikokimia tsb dapat menimbulkan kerusakan pada sel 🡪 efek biologik yg dapat diamati

​

Efek Radiasi pada Sel Tubuh

Sel Pulih

Efek Sementara

Radiasi

Sel

Sel Mati

Sel Reproduksi

Tidak ada efek

Sel Bermutasi

Tidak Ada Efek Kecuali Sel Mati Dalam Jumlah Banyak

Bukan Sel Reprosuksi

Efek Tertunda

Sel Mati

Tidak Ada Efek

Kanker

Efek Genetik

Tahap Fisika

Berupa absorbsi energi radiasi pengion yang menyebabkan terjadinya eksitasi dan ionisasi pada molekul atau atom penyusun bahan biologi. Proses ini berlangsung sangat singkat dalam orde 10-16 detik. ionisasi awal yang terjadi di dalam sel adalah terurainya molekul air menjadi ion positif H2O+ dan e- sebagai ion negatif. Proses ionisasi ini dapat ditulis dengan :

H2O + radiasi pengion —> H2O+ + e-

Tahap Fisikokimia

Dimana atom atau molekul yang tereksitasi atau terionisasi mengalami reaksi-reaksi sehingga terbentuk radikal bebas yang tidak stabil. Tahap ini berlangsung dalam orde 10-6 detik.

H2O+ —-> H+ + OH-

H2O + e –> H2O-

H2O- –> OH- + H+

Radikal bebas OH- dapat membentuk peroksida (H2O2) yang bersifat oksidator kuat melalui reaksi berikut :

OH- + OH + —> H2O2

Tahap Kimia & Biologi

Tahap kimia dan biologi yang berlangsung dalam beberapa detik dan ditandai dengan terjadinya reaksi antara radikal bebas dan peroksida dengan molekul organik sel serta inti sel yang terdiri atas kromosom. Reaksi ini akan menyebabkan terjadinya kerusakan-kerusakan terhadap molekul-molekul dalam sel.

Tahap Biologi

Tahap biologis yang ditandai dengan terjadinya tanggapan biologis yang bervariasi bergantung pada molekul penting mana yang bereaksi dengan radikal bebas dan peroksida yang terjadi pada tahap ketiga. Proses ini berlangsung dalam orde beberapa puluh menit hingga beberapa puluh tahun, bergantung pada tingkat kerusakan sel yang terjadi.

Interaksi Radiasi dengan Molekul Air

• Penyerapan energi radiasi oleh molekul air dalam proses radiolisis air akan menghasilkan ion radikal 🡪 Radikal bebas
• Radikal bebas adalah suatu atom atau molekul yg bebas, tidak bermuatan dan mempunyai sebuah elektron yg tidak berpasangan pada orbit terluarnya.
• Keadaan tsb diatas menyebabkan radikal bebas tidak stabil, sangat reaktif dan toksik thd molekul organik vital tubuh.
• Krn 70-85% tubuh kita terdiri dari air, maka sebagian besar interaksi radiasi dalam tubuh terjadi secara tdk langsung.

​

​

Jenis Efek Radiasi

Efek terjadi sebagai akibat paparan radiasi dengan dosis yang menyebabkan terjadinya perubahan pada sel.

• Efek yang kualitas keparahannya bervariasi menurut dosis dan hanya timbul bila dosis ambang dilampaui.

Efek Stokastik

Efek Non Stokastik�(Deterministik)

Jenis Efek Radiasi

Somatik

Efek yang diderita oleh orang yang terkena radiasi

Genetik

Efek yang diderita oleh keturuan dari orang yang terkena radiasi

​

Jenis Efek Somatik

Efek Segera

Efek yang terlihat dalam waktu hari sampai mingguan pasca iradiasi. ex : epilasi (rontoknya rambut), eritema (memerahnya kulit), luka bakar dan penurunan jumlah sel darah.

Efek Tertunda

Efek baru timbul setelah waktu yang lama (bulanan/tahunan) setelah terpapar radiasi, seperti katarak dan kanker

Kromosom

• Kromosom adalah struktur pembawa materi genetic
• Krom → warna, soma → tubuh (karena sifatnya mudah mengikat warna
• Tiap kromosom terdiri atas satu molekul DNA yang sangat panjang dan protein-protein yang terasosiasi dengan DNA tersebut
• Terdapat di dalam nucleus (inti sel)
• Terlihat jelas saat sel membelah → karena menebal
• Jumlah kroosom yang dimiliki spesies tertentu → tetap
• Manusia → 46 kromosom

​

Penyusun Kromosom

DNA → Dipital pada protein Histon → Menjadi Nukleosom → Dipital jadi Solenoid → Tersusun menjadi Benang Kroatin → Kromosom

DNA

• DNA singkatan dari Deoxyribose Nucleic Acid
• Zat kimia ini hadir dalam inti semua sel di semua organisme hidup
• DNA mengontrol semua perubahan kimia yang terjadi dalam sel
• Jenis sel yang terbentuk, (otot, darah, saraf dll) dikendalikan oleh DNA

​

Deoxyribonucleic Acid (DNA)

DNA adalah molekul yang sangat besar yang terdiri dari rantai sub-unit yang panjang

Terdiri dari nucleotida (molekul DNA) didalam a DNA double helix.

​

Nucleotida:

1. Phosphate (-PO₄ )

2. 5-carbon sugar (deoxyribose)

3. Basa Nitrogen (organic base)

​

​

​

Nukleotida DNA

Ribose & deoxyribose

• Ribosa adalah gula, seperti glukosa, tetapi dengan hanya lima atom karbon dalam molekulnya
• Deoksiribosa hampir sama tetapi tidak memiliki satu atom oksigen

Kedua molekul dapat diwakili oleh simbol

Basa Organik Yang Paling Umum

Adenine

(A)

Thymine

Cytosine

(T)

(C)

Guanine

(G)

Nucleotides

Deoksiribosa, fosfat, dan salah satu basa bergabung membentuk nukleotida

Molekul DNA dibentuk oleh jutaan nukleotida yang disatukan dalam rantai panjang

Nukleotida

• Faktanya, DNA biasanya terdiri dari untai ganda nukleotida
• Rantai gula-fosfat berada di luar dan untaiannya disatukan oleh ikatan kimia antara basa

2-stranded DNA

Basis Selalu Berpasangan Dengan Cara Yang Sama

Untaian berpasangan digulung menjadi spiral yang disebut�DOUBLE HELIX

THE DOUBLE HELIX

sugar-phosphate

chain

bases

Interaksi Radiasi dengan DNA

• Kerusakann pada DNA akibat radiasi dapat menyebabkan terjadinya perubahan struktur , putusnya ikatan hydrogen dll.
• Single strand break : Putusnya salah satu rantai DNA
• Double strand break : Putusnya kedua rantai DNA
• Secara alamiah sel mempunyai kemampuan untuk melakukan proses perbaikan terhadap kerusakan yang timbul. Kerusakan yang terjadi dapat diperbaiki tanpa kesalahan sehingga struktur DNA kembali seperti semula. Tetapi dalam kondisi tertentu, proses perbaikan tidak berjalan sebagaimana mestinya sehingga walau kerusakan dapat diperbaiki tapi tidak secara tepat atau sempurna sehingga menghasilkan DNA dengan struktur yang berbeda mutasi.

Interaksi Radiasi dengan Kromosom

- Bahan penyusun kromosom adalah DNA dan Protein

- Kromosom terdiri dari dua lengan ( telomere ) yang dihubungkan satu sama lain dengan suatu penyempitan yang disebut sentromer.

• Radiasi dapat menyebabkan terjadinya perubahan baik pada jumlah maupun pada struktur kromosom yang disebut Aberasi Kromosom.
• Aberasi kromosom yang mungkin timbul adalah delesi, yaitu patahnya fragmen kromosom yang tidak mengandung sentromer, ring ( kromosom berbentuk cincin ), disentrik yaitu sebuah kromosom dengan dua sentromer dan translokasi yaitu terjadinya perpindahan atau pertukaran fragmen dari dua atau lebih kromosom.
• Dari kerusakan kromosom tersebut kromosom disentrik ternyata hanya dapat terjadi akibat pajanan radiasi sehingga dapat dijadikan sebagai dosimeter biologic yang dapat diamati pada sel darah limfosit ( salah satu jenis sel darah putih ), sebagai sel yang paling sensitive terhadap radiasi.

​

Interaksi Radiasi dengan Sel

• Kerusakan yang terjadi pada DNA dan Kromosom sel akan menyebabkan sel tetap hidup atau mati yang sangat bergantung pada proses perbaikan yang terjadi secara enzimatis.
• Bila proses perbaikan berjalan baik dan sempurna dengan tingkat kerusakan sel yang yang tidak terlalu parah 🡪 sel kembali normal.
• Bila proses perbaikan tidak tepat, maka akan dihasilkan sel yang tetap dapat hidup tetapi tidak normal.
• Bila kerusakan sel parah, dan perbaikan tidak berlangsung baik 🡪 sel menjadi mati.
• Sel yang paling sensitive adalah sel dengan tingkat proliferasi yang tinggi ( aktif melakukan pembelahan ).

​

EFEK BIOLOGI RADIASI PADA TUBUH

Perubahan fungsi sel atau kematian dari sejumlah sel menghasilkan suatu efek biologic dari radiasi

​

- Jenis radiasi,

- Dosis,

- Jenis sel

- dan lainnya.

Klasifikasi Efek Radiasi

• Efek Genetik : Efek radiasi yang dirasakan oleh keturunan dari individu yang terpajan radiasi.

​

• Efek Somatik : Efek Radiasi yang dirasakan oleh individu yang terpajan radiasi.

Bila ditinjau dari dosis radiasi

• Efek Determistik ( non stokastik ) : Akibat dari proses kematian sel karena pajanan radiasi yang merubah fungsi jaringan yang terpajan.

🡪 Dapat terjadi bila dosis yang diterima melebihi dosis ambang

​

• Efek Stokastik : Efek yang terjadi akibat terjadinya proses modifikasi atau transformasi pada sel dan terdeteksi secara statistic.
• Tidak ada dosis ambang
• Muncul setelah masa laten yang lama
• Tingkat keparahannya tidak bergantung pada dosis

Bila dilihat dari waktu yang dibutuhkan sampai terlihatnya gejala efek somatic

• Efek Segera : Kerusakan yang secara klinis sudah dapat diamati dalam waktu singkat.

​

• Efek Tertunda : Efek radiasi yang baru timbul setelah waktu yang lama ( bulanan – tahunan ).

PENGARUH RADIASI TERHADAP SEL KANKER

• Efek radiasi terhadap sel kanker pada prinsipnya ada dua :

1. Kematian sel langsung atau lethal damage.

Dengan pemberian sejumlah radiasi, menimbulkan kerusakan langsung terhadap DNA dari sel yang tidak dapat diperbaiki lagi, sehingga sel yang terkena tersebut menjadi mati.

2. Kematian sel tak langsung atau sub/potentially lethal damage.

• Dalam hal ini kematian sel lebih lambat oleh karena kerusakan membran sel dan akan berlanjut dengan kematian sel juga setelah pemberian radiasi berikutnya.
• Terkait dengan siklus sel, maka radiasi sangat sensitif pada tahap Proliferasi yang tinggi atau sel-sel yang bersifat embryonal.
• Radiasi juga sangat terpengaruh oleh kadar oxygen dari tumor.
• Kadar oxygen yang tinggi memberikan respon yang lebih baik.

Efek Samping Radiasi

• sangat bervariasi terhadap berbagai organ tubuh manusia dan sangat bergantung kepada:
• Besarnya dosis yang diberikan, baik fraksinasi maupun totalnya.
• Luas lapangan radiasi.
• Organ-organ yang ada pada lapangan radiasi, terutama organ sensitif.

Yang dapat pulih dalam beberapa menit atau hari disebut early effect of radiation.

Yang tidak terobservasi dan baru muncul efeknya dalam 6 bulan atau lebih disebut dengan late effect of radiation.

Efek Radiasi

(A) Dermatitis radiasi tingkat 2 yang dimodifikasi dengan krusta non-hemoragik; (B) 1 minggu setelah pengobatan selesai; (C) 40 hari setelah pengobatan selesai

Efek Radiasi

In 6 week

Alexander Litvinenko adalah mantan perwira KGB (agen rahasia Uni Soviet) yang lolos dari penuntutan di Rusia dan mendapat perlindungan politik di Inggris. Pada November 2006 dia tiba-tiba jatuh sakit.Ia meninggal tiga minggu kemudian dan post-mortem tes menunjukkan ia telah diberi dosis mematikan yaitu Polonium-210 melalui secangkir teh. Di ranjang kematiannya, Litvinenko menuduh Presiden Rusia Vladimir Putin berada di balik kematiannya.��

Harry K. Daghlian Jr seorang fisikawan Armenia-Amerika yang bekerja untuk Proyek Manhattan. Pada 21 Agustus 1945 ia sedang melakukan percobaan fusi nuklir. Tanpa sengaja ia menjatuhkan sebuah balok berisi bahan kimia. Daghlian panik. Ia terpaksa membongkar sebagian tumpukan tungsten carbide untuk menghentikan reaksi ledakan tapi itu menyebabkan dia menerima dosis mematikan dari radiasi neutron. Ia meninggal 25 hari kemudian.��

Louis Pada 21 Mei 1946 Slotin dan tujuh rekannya melakukan percobaan nuklir dengan menempatkan dua setengah bola ber-illium di sekitar inti plutonium. Slotin mencoba menstabilkan bola berilium dengan tangan kiri menggunakan pisau dan obeng. Jam 3:20 obeng tergelincir menyebabkan bola berilium jatuh dan menciptakan ledakan radiasi. Saat itu juga Slotin berusaha mengakhiri reaksi. Namun, Slotin sudah terkena dosis mematikan radiasi. Meski sempat dilarikan ke rumah sakit, tapi 9 hari kemudian dirinya meninggal.

Slotin adalah fisikawan dan ahli kimia Kanada yang ambil bagian dalam Proyek Manhattan yang menciptakan bom atom untuk pertama kalinya.

.��

Kecelakaan radiasi nuklir terburuk di Jepang berlangsung di Fasilitas Pemrosesan Daur Ulang Uranium di Tokaimura, sebelah timur laut Tokyo, pada 30 September 1999. Tiga pekerja terkena radiasi dosis mematikan. Salah satu pekerja, Hiroshi Couchi, dipindahkan ke Rumah Sakit Universitas Tokyo dan tiga hari setelah kecelakaan ia bisa bicara dan hanya tangan kanannya sedikit bengkak dan kemerahan. Namun, kondisi berangsur-angsur melemah karena radioaktivitas menghancurkan kromosom di sel-selnya.

Marie Sklodowska Curie adalah seorang ahli fisika dan kimia dan perintis di bidang radioaktivitas. Curie meneliti sifat-sifat yang berbeda dari dua bijih uranium,satu bijih uranium, dan chalcolite. Curie melakukan tugas berat memisahkan radium dari bijih-bijih uranium. Dari satu ton bijih-bijih uranium, sepersepuluh gram radium klorida dipisahkan. Sayangnya, Curie tidak menyadari efek kerusakan akibat paparan radiasi. Marie Curie meninggal pada 4 Juli 1934 karena anemia aplastik akibat paparan radiasi.�

Pada 6 Agustus 1945, bom uranium, “Little Boy”, dijatuhkan di Hiroshima menewaskan 70.000-80.000 orang. Tiga hari kemudian, bom plutonium, “Fat Man”, dijatuhkan di Nagasaki membunuh 40.000-75.000 orang dengan sekejap. Mereka yang selamat dari ledakan terkena radiasi berat dan luka bakar termal, penyakit-penyakit akibat radiasi dan kurangnya sumber daya pangan dan medis. Diperkirakan 200.000 orang lainnya telah meninggal pada 1950 akibat kontaminasinya saja. Pemerintah Jepang mengakui sekitar 1% dari warga jepang masih memiliki penyakit karena radiasi.

Pada 26 April 1986 terjadi kecelakaan nuklir di reaktor Nomor 4 di Pembangkit Listrik Tenaga Nuklir Chernobyl di Ukraina. Reaktor meledak dan dan menghasilkan uap radioaktif ke udara yang mencemari udara di sekitarnya. Tingkat radiasi di sekitar setelah ledakan adalah 30.000 kali lebih mematikan dari pada di dalam tabung. Satu orang tewas seketika dan lainnya meninggal pada hari yang sama. Penyakit akut radiasi awalnya didiagnosis pada 237 orang di lokasi dan kemudian dikonfirmasi ada 134 kasus. Dari jumlah tersebut 28 orang meninggal. Kemudian lebih dari 19 orang meninggal kurun 1987 dan 2004.�

K-19 adalah salah satu dari dua kapal selam pertama Uni Soviet yang dilengkapi rudal nuklir balistik. Pada 4 Juli 1961 di bawah komando Kapten Nikolai Vladimirovich Zateyev, K-19 mendeteksi sebuah kebocoran besar di sistem pendingin reaktornya yang menyebabkan suhu reaktor naik ke 800 derajat celcius. Kapten Zateyev tidak punya pilihan selain memerintahkan tujuh petugas teknik memperbaiki meskipun terdapat paparan radiasi. Kru perbaikan berhasil menghentikan kebocoran. Namun tujuh orang petugas tewas dalam kurun waktu seminggu. Insiden ini mengkontaminasi seluruh kapal dan menyebabkan dua puluh awak kapal tewas.�

Cara kematian sel setelah iradiasi:�

• Kematian Mitotik
• Kematian Interfase
• Kematian Apoptosis
• Kematian Nekrotik
• Autofagi

Kematian Mitotik�

Sel-sel yang terluka parah oleh dosis radiasi yang relevan secara klinis mengeksekusi satu atau lebih pembelahan sebelum kematian mitosis

Mekanisme :

• Kegagalan pembentukan spindel pada fase M
• Kehilangan titik pemeriksaan G2
• Segregasi kromosom yang tidak benar karena kerusakan dan hilangnya materi genetik

Kematian Interfase

• Terjadi pada sel radiosensitive
• Terjadi dalam 2-6 jam setelah radiasi
• Sel yang mati dalam interfase tidak dapat berkontribusi pada kumpulan reproduksi
• Kematian terjadi dengan apoptosis cepat

Kematian Apoptosis

Apoptosis adalah kematian sel secara terprogram yang terjadi secara normal selama proses perkembangan dan penuaan semua jaringan tubuh. Apoptosis merupakan mekanisme homeostatis sel untuk memelihara populasi sel dalam jaringan tubuh dan dalam mekanisme pertahanan tubuh. 

Jalur Apoptosis

• Jalur ekstrinsik melibatkan Fas Ligan/FASL yang dimiliki oleh sel Tc. Ketika ada target sel yang akan dibunuh (karena rusak), maka sel tadi mengekspresikan reseptor FAS. Hal inilah yang membuat dia bisa dikenali oleh FAS ligan.
• Pada mitokondria di membrannya terdapat protein Bcl-2 atau Bcl-XL yang gandengan dengan Bax. Jika ada protein Bad datang, maka dia akan mengganggu kompleks tadi dengan berikatan pada Bcl-2 atau Bcl-XL sehingga Bax terpisah. Bax kemudian berkolaborasi dengan Bax lain membentuk channel formation (suatu kanal). Kanal ini menjadi tempat masuknya ion Ca2+. Ketika ion ini masuk maka keluarlah sitokrom c.

Kematian Nekrotik

Kematian sel nekrotik secara morfologis ditentukan oleh pembengkakan sel dan organel, pecahnya membran plasma dini, dan tumpahnya bahan seluler ke dalam jaringan dengan peradangan berikutnya.

Autophagy

• Sel menginternalisasi organel seluler di dalam vakuola dan mencernanya
• Juga jenis kematian sel terprogram

Cedera Radiasi Pada Jaringan Normal

• Respon Akut
• Respon Subakut
• Respons lambat

Acute response

• Terjadi selama kursus standar 6-8 minggu
• Menghabiskan kumpulan sel punca dan progenitor
• Tingkat keparahan cedera tergantung pada luasnya penipisan seluler dan lamanya penundaan sebelum sel-sel fungsional baru dilepaskan
• Keparahan meningkat dengan dosis dan fraksinasi menurunkan keparahan yang memungkinkan waktu untuk regenerasi

Subacute Response

• Terjadi beberapa sampai beberapa bulan setelah penyinaran
• Gejala biasanya reversibel tetapi terkadang bisa parah hingga menyebabkan kematian
• Sebagian besar terjadi selama fase renovasi
• Misalnya. mengantuk setelah iradiasi otak, pneumonitis subakut setelah iradiasi paru-paru

Terjadi karena penipisan sel yang berproliferasi lambat yang hilang dengan kecepatan lambat (mis. Epitel tubulus ginjal, oligodendrosit, sel schwann, endotelium, fibroblas)

Late Response

DNA

DNA adalah target utama dalam sel untuk efek biologis dari radiasi.

Effects of radiation on DNA

• Single strand break (SSB)
• Double strand break (DSB)

Single Strand Break (SSB)

• Diperbaiki dengan mudah menggunakan untaian yang berlawanan sebagai templat
• Kesalahan perbaikan dapat mengakibatkan mutasi

Double Strand Break (DSB)

• Pemisahan yang dipisahkan dengan baik dalam dua helai memperbaiki dengan cara yang sama seperti SSB
• Pecahnya dua helai yang berlawanan satu sama lain atau dipisahkan oleh hanya beberapa pasangan basa dapat menyebabkan DSB di mana potongan kromatin pecah menjadi dua bagian
• Lesi terpenting pada kromosom yang dihasilkan oleh radiasi
• Dapat mengakibatkan pembunuhan sel, karsinogenesis atau mutasi

Radiation induced Chromosomal Aberrations:

• DSB terjadi
• Ujung lengket yang putus dapat bergabung dengan ujung lengket lainnya
• Kemungkinan:
• Bergabung kembali dalam konfigurasi aslinya
• Gagal bergabung kembali, berikan penyimpangan dan hapus pada mitosis berikutnya
• Ujung yang patah bergabung kembali dan membentuk kromosom yang sangat terdistorsi

Penyimpangan dilihat pada metafase mitosis sebagai:

• Chromosomal aberration
• Chromatid aberration

Chromosomal Aberrations

• Sel diiradiasi pada interfase awal sebelum duplikasi kromosom
• Pemutusan terjadi pada untai tunggal kromatin
• Chromatin meletakkan untai identik dengan istirahat selama fase sintesis

Chromatid Aberrations

• Sel disinari setelah duplikasi kromosom
• Pemutusan dapat terjadi pada salah satu kromatid saudara perempuan atau pada keduanya tetapi tidak pada tempat yang sama karena kromatid terpisah dengan baik kecuali di wilayah sentromer

Lethal Aberrations

1. Kromosom disentrik
2. Kromosom cincin
3. Jembatan anaphase

1 dan 2 adalah aberasi kromosom dan 3 adalah aberasi kromatid

Dicentric Chromosomes

Kromosom disentrik adalah produk penataan ulang genom yang menempatkan dua sentromer pada kromosom yang sama. Bergantung pada organismenya, stabilitas disentrik bervariasi setelah pembentukan. Pada manusia, disentrik terjadi secara alami di sebagian besar populasi dan biasanya berhasil dipisahkan dalam mitosis dan meiosis.

Ring Chromosome

• Kromosom cincin adalah molekul DNA sirkular yang umumnya terdapat pada organisme seperti virus dan bakteri, tetapi jarang terjadi pada manusia, dengan kejadian ~1:50.000.
• Kromosom cincin biasanya terbentuk karena dua pemutusan DNA beruntai ganda.

Ring Chromosome

• Kromosom cincin biasanya mosaik dan mempengaruhi kromosom yang jarang ditemukan dengan trisomi mosaik (misalnya kromosom 19) atau yang umumnya mosaik untuk trisomi (misalnya kromosom 20).
• Sindrom cincin kromosom 20 ditandai dengan fenotipe kejang yang khas. Bergantung pada jumlah kehilangan kromosom dan mosaikisme terkait, cincin (20) dapat dikaitkan dengan makrosefali, defisit intelektual ringan hingga sedang, atau masalah perilaku. Dalam kasus yang jarang terjadi, malformasi otak, ginjal, atau jantung mungkin ada.

​

Anaphase Bridge

• Anaphase bridges adalah benang DNA yang membentang di antara dua massa DNA saat sel berusaha memisahkannya selama anafase. 
• Anaphase bridges muncul dari ikatan DNA yang belum terselesaikan antara kromatid saudara perempuan. 

Non-lethal Chromosomal Aberrations

• Symmetric Translocations

Pemutusan dua kromosom prereplikasi (G1) dengan ujung patah dipertukarkan

• Small Deletions

Dua patahan di lengan kromosom yang sama menyebabkan hilangnya informasi genetik di antara dua patahan

DNA Repair Pathways: �

• Base Excision Repair(BER)
• Nucleotide Excision Repair(NER)
• DNA DSB Repair
• Single Strand Annealing
• Cross link Repair
• Mismatch Repair

Base Excision Repair

• Kerusakan dasar diperbaiki dengan proses ini
• Basa yang salah dihilangkan oleh DNA glikosilase / lyase
• Residu gula dihilangkan oleh Apurinic Endonuclease1
• Basa yang benar digantikan oleh DNA polimerase β
• Disegel oleh DNA ligaseIIIXRCC1 (faktor komplemen silang X-Ray1)

BER for Multiple Nucleotides

• Basa yang salah dihilangkan oleh Apurinic Endonuclease1
• Perbaikan sintesis oleh kompleks RFC/PCNA/DNA polimerase δ/ε
• Flap yang tidak diinginkan dihilangkan oleh endonuklease FEN1
• Disegel oleh DNA ligase I

Nucleotide Excision Repair

Menghilangkan adisi besar dalam DNA seperti dimer pirimidin

Langkah:

• Pengenalan kerusakan
• Sayatan DNA yang mengurung lesi
• Penghapusan adduct yang mengandung wilayah
• Perbaiki sintesis untuk mengisi celah
• Ligasi DNA

DNA DSB repair

• Homologous Recombination Repair (HRR)
• Nonhomologous End Joining (NHEJ)

​

Homologous Recombination Repair

• Terjadi pada fase S/G2 akhir
• Kromatid saudara perempuan yang tidak rusak bertindak sebagai cetakan

• ATM (ataxia telangiectasia mutated) dan ATR (terkait AT dan Rad3) merasakan DSB dan merekrut ke situs
• H2AX terfosforilasi
• BRCA1 merekrut ke situs untuk mengatur aktivitas kompleks protein NBS/MRE11/Rad50s
• Endonuklease tak dikenal dan MRE11 mereseksi DNA
• Rad51 mengikat DNA untai tunggal 3 '
• BRCA2 direkrut
• Rad51 dimuat pada untai tunggal berlapis RPA
• Rad52 direkrut yang melindungi dari degradasi eksonukleolitik
• Rad54 melepaskan molekul beruntai ganda
• Dua ujung penyerang berfungsi sebagai primer untuk sintesis DNA
• Persimpangan liburan diselesaikan oleh MMS4 dan MUS81 dengan non crossing over atau menyeberang
• Pengisian celah untai DNA

NHEJ

Terjadi pada fase G1

Langkah:

• Pengenalan akhir oleh heterodimer Ku dan subunit katalitik protein kinase yang bergantung pada DNA
• Pemrosesan akhir oleh kompleks pembentuk protein Artemis dengan DNA-PKcs dan aktivitas endonuklease diaktifkan
• Akhiri sintesis bridging atau fill-in oleh DNA polimeraseµ
• Ligasi oleh kompleks XRCC4/DNA ligase IV

Single Strand Annealing

• Memainkan peran transisi antara HRR dan NHEJ
• Ujung DSB dicerna oleh endonuklease (kompleks NBS/MRE11/Rad50) sampai daerah homologi terpapar pada kedua ujung pemutusan
• Ujung nonhomolog dihilangkan dan dua ujung diikat

Cross-link Repair

• Tautan silang terjadi antara DNA-DNA dan protein DNA
• Perbaikan eksisi nukleotida dan jalur rekombinasi bergabung untuk memperbaiki hubungan silang ini

Mismatch Repair

Menghapus basis-basis dan ketidakcocokan penyisipan kecil yang terjadi selama replikasi dan juga selama HRR

Klasifikasi Operasional kerusakan radiasi:

• Kerusakan mematikan: kerusakan permanen dan tidak dapat diperbaiki yang menyebabkan kematian sel
• Kerusakan yang berpotensi mematikan: menyebabkan kematian sel dalam keadaan biasa tetapi dapat dimodifikasi oleh kondisi lingkungan pasca radiasi
• Kerusakan subletal: dapat diperbaiki dalam hitungan jam dalam keadaan biasa kecuali kerusakan subletal tambahan ditambahkan

RADIOBIOLOGI

Ilmu yang mempelajari efek biologik yang terjadi karena interaksi radiasi dengan materi biologik.

​

🡪Perlunya ilmu radiobiologi dalam radioterapi adalah untuk mengetahui :

• - Apa yang akan terjadi bila sel sehat terkena radiasi.
• - Apa yang akan terjadi bila sel kanker terkena radiasi.
• - Apa yang akan terjadi bila Tumor Dose dengan nilai tertentu diberikan dan berapa persen sel yang mati.
• - Untuk menentukan teknik radiasi 🡪 berkaitan dengan siklus sel

​

DASAR ilmu RADIOBIOLOGI

Sensitivitas jaringan terhadap radiasi (Hukum Bergonie Tribondeau)

​

• - Oksigenisasi jaringan: kadar O2 tinggi berkaitan dg kepekaan. (OER= oxygen enhancement ratio)
• - Diferensiasi jaringan(baik; sedang; buruk: makin buruk diferensiasi, tumor makin peka thd radiasi)
• - Asal jaringan: embrional

​

KONSEP 4R

Bila tumor tumor yang terdiri atas sel sel yang berproliferasi memperoleh radiasi akan terjadi sterilisasi dari sebagian sel tersebut. Di samping itu akan terjadi pula proses penyembuhan pada sel yang masih hidup. Penyembuhan berlangsung antara 2 fraksi radiasi

​

REPAIR

REOXYGENATION

REDISTRIBUTION

REPOPULATION

Repair: cedera subletal mengalami reparasi komplit dalam beberapa jam setelah paparan.

Sel berrespons lambat (jar.ikat, saraf,ginjal dsb) kurang mempunyai kesempatan memperbaiki diri dp yg berrespons cepat.

Karena mekanisme reparasi yang lambat pd beberapa jenis sel maka waktu antar fraksi lebih baik 24 jam.

​

Redistribusi sel dalam daur sel.

Sel bersifat peka pada perbatasan G1-S dan terlebih pada G2-M.

Pengobatan terfraksinasi memungkinkan sel sel ini terdistribusi pada seluruh fase sel.

​

Repopulasi: sel sel yang berespons baik thd radiasi akan mengalami cedera segera.

Sel sel yang survive akan mengalami repopulasi.

Bila waktu antar fraksi diperpanjang (protracted) maka akan terjadi repopulasi yang lebih banyak.

​

Reoksigenasi

Akibat radiasi terjadi pengecilan jaringan tumor

Pembuluh darah yg memberi makan jaringan akan melebar kembali ok tekanan pd pb drh tsb menjadi berkurang 🡪 aliran darah yang membawa nutrisi dan oksigen kembali meningkat, Tumor akan menjadi memperoleh oksigen 🡪 menjadi sensitif.

​

​

​

Konsep 4R menjadi landasan untuk penentuan fraksi radiasi.

​

Berbagai model fraksinasi

Konvensional: 1,8 – 2 Gy per fraksi, 5 kali perminggu

Hiperfraksinasi (hyperfractionation): pemberian 2 @ 3 fraksi per hari

Hiperfraksinasi yang dipercepat (accelerated hyperfractionation): 2@3 fraksi perhari. Total hari pengobatan lebih pendek. Menghambat proliferasi dg lebih efektif, efek akut menjadi lebih tinggi

​

Thank you