ANSIEDAD

Ansiedad

ESTADO CARACTERIZADO POR SÍNTOMAS PSICOLÓGICOS CONSISTENTES EN

Sensación desagradable, de forma vaga y difusa, de aprensión, acompañada de síntomas físicos secundarios a la estimulación autónoma, como

• Palpitaciones,
• Mareo,
• Diaforesis,
• «Nervios en el estómago»
• Intranquilidad

5 a 6% de la población

Ocurre en 1 a 3% de la población

CLASIFICACIÓN DE ANSIOLÍTICOS

1 BARBITÚRICOS

2 BENZODIACEPINAS

3 ANÁLOGOS DE LAS BENZODIACEPINAS

4 DERIVADOS DEL DIFENILMETANO

1 Hidroxicina

2 Captodiamo

5 ANTIDEPRESIVOS

1 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

2 Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina

3 Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

4 Antidepresivos NaSSA

5 Inhibidores de la monoamino oxidasa

6 Antidepresivos tricíclicos

7 Otros antidepresivos

7.1 Opipramol

7.2 Tianeptina

7.3 Agomelatina

7.4 Vortioxetina

7.5 Vilazodona

6 NEUROLÉPTICOS

7 SIMPATICOLÍTICOS

7.1 Betabloqueantes

7.2 Alfabloqueantes

8 AGONISTAS PARCIALES DE LOS RECEPTORES 5-HT1A

9 AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR GABA- BENZODIACEPÍNICO

10 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE GABA

11 ANTIEPILÉPTICOS

11.1 Pregabalina

11.2 Gabapentina

12 NEUROESTEROIDES

13 MISCELÁNEA

13.1 Ácido hopanténico

13.2 Benzoctamina

13.3 Bromantan

13.4 Cannabidiol

13.5 Cicloserina

13.6 Emoxipina

13.7 Etifoxina

13.8 Fabomotizol

13.9 Fenaglicodol

13.10 Fenibut

13.11 Mebicar

13.12 Mentil isovalerato

13.13 Racetamos

13.14 Selank

13.15 Tenoten

14 FITOTERAPIA

Farmacología de los Ansiolíticos: Benzodiazepinas, y Ansiolíticos no Benzodiazepínicos

Francisco José De Gouveia Davalillo

Medico Especialista en Medicina Interna

ACIDO GAMMA AMINOBUTIRICO

ACIDO GAMMA AMINOBUTIRICO

GABA

GLUTAMATO

RUTA METABÓLICA LLAMADA GABA SHUNT

​

ESTE PROCESO CONVIERTE EL GLUTAMATO, EL NEUROTRANSMISOR EXCITATORIO PRINCIPAL, EN GABA, EL PRINCIPAL

NEUROTRANSMISOR INHIBIDOR

α

α

β

β

Alfa: 1 hasta 6

Beta; 1 hasta 3

Mediación del GABA en la inhibición tónica y fásica.

los receptores GABA benzodiazepinas sensibles (aquellos que contienen subunidades gamma y α1-3) son receptores postsinápticos que median la inhibición fásica, que se produce en ráfagas disparadas por las concentraciones máximas de GABA liberado sinápticamente

Receptores GABA_A insensibles a las Benzodiazepinas

Los Receptores GABA Insensibles a Benzodiazepina (los que contienen α4, α6, γ1, o subunidades delta) son extrasináptico y captura de GABA que se difunde fuera de la sinapsis, así como los neuroesteroides que son sintetizadas y liberadas por células gliales. Estos receptores median la inhibición que es tónica (es decir, mediada por los niveles ambientales de GABA extracelular que ha escapado de la sinapsis

Toda subunidad γ2, α2, o delta expresadas anormalmente, han sido asociado CON DIFERENTES TIPOS DE EPILEPSIA

EFECTO DE MIEDO. Los sentimientos de miedo son regulados por las conexiones recíprocas entre la amígdala y la corteza cingulada anterior (ACC) y la amígdala y la corteza orbitofrontal (OFC). Específicamente, puede ser que la sobreactivación de estos circuitos produce sensaciones de temor

Evitación

Los sentimientos de miedo pueden expresarse a través de comportamientos tales como luchar o huir (vuelo) con el fin de sobrevivir a las amenazas del medio ambiente

parabrachial nucleus (PBN)

Aquí se muestra el circuito cortico-estriado-tálamo cortical (CSTC) que termina en la corteza prefrontal dorsolateral (córtex prefrontal dorsolateral). La sobreactivación de este circuito puede dar lugar a preocupación o obsesiones.

CIRCUITO DE PREOCUPACIÓN / OBSESIONES

circuito cortico-estriado-tálamo cortical

corteza cingulada anterior (ACC)

orbitofrontal (OFC).

parabrachial nucleus (PBN)

LA RED DEL MIEDO

BENZODIAZEPINAS

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

​

​

• Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la ACTIVIDAD TÍPICA: NO₂ Cl, etc

​

​

​

DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

​

• Grupos hidroxilos(OH) en posición 3 favorecen METABOLIZACIÓN: oxazepam, lorazepam

​

DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

​

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

​

​

2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:

s-triazolo-BZD: Estazolam

Alprazolam, Triasolam.

​

AUMENTA POTENCIA

​

Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico

​

1

2

3

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

​

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

​

3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS ⇒ t de latencia

☞ Oxacino derivados: Ketazolam)

☞ Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

BENZODIAZEPINAS

• Son Psicofármacos sintéticos. Que poseen las siguientes propiedades farmacológicas:

IDENTIFICACION

La denominación de estos compuestos, tiene una peculiaridad por la terminación

• -LAM o -LAN (triazolam, oxazolam, estazolam) y

​

por la terminación

• PAM y PAN (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam).

No obstante, hay excepciones como

• clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el
• clordiazepóxido (Librium). 

Farmacocinética

✔ Compuestos débilmente básicos

​

• Absorción: la velocidad de absorción depende del grado de liposolubilidad.
• Vía oral.
• VIM: por esta vía no es confiable su biodisponibilidad
• VIV (trombosis – flebitis).
• Concentración Plasmática Máx: 0,5-8 horas.
• Distribución
• Liposolubles.
• Fijación a proteínas plasmáticas (70-99%).
• Atraviesan la placenta.
• Leche materna.

​

Dra. Marisa Gonsálvez

ABSORCIÓN, BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN

Todas se absorben por completo excepto el clorazepan (el cuál se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N-desmetildiazepan.

• Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos SE FIJAN EN PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (70% al 99%)

​

• Los VOLÚMENES DE DISTRIBUCIÓN son grandes y este se incrementa en ancianos.

​

• Estos fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a través de la leche.

FARMACOCINETICA

FARMACOCINÉTICA

BIOTRANSFORMACIÓN

​

​

​

​

​

​

​

​

EXCRECIÓN

​

Dra. Marisa Gonsálvez

• Se metabolizan de manera extensa por las enzimas CYP3A4 y CYP2C19
• El metabolismo de las benzodiazepinas se produce en tres etapas principales:

fase1.- inicial y la mas rápida

fase2.- hidroxilación el la posición 3

fase3.- conjugación de los compuestos 3Hidroxilo.

​

Los metabolitos del midazolam, triazolam y alprazolam tienen poca relevancia clínica dado que tienen una acción breve (menor de 6 horas), siempre y cuando la función hepática esté conservada

Los metabolitos intermedios de las benzodiazepinas como el desmetildiazepam (nordiazepam) o el desalquilflurazepam, tienen una vida media larga (72 y 100 horas respectivamente) y cuando sus drogas madres son administradas en dosis repetidas estos metabolitos representan el compuesto activo predominante en el plasma.

Tanto el el Lorazepam, Oxazepam y

el Temazepam no sufren reacciones de fase I y son directamente conjugados con ácido glucurónico para formar metabolitos inactivos.

Esto tiene importancia clínica para los pacientes con hepatopatías crónicas como cirrosis, o en pacientes ancianos, donde las reacciones de fase I son las más afectadas.

CLASIFICACIÓN SEGÚN SU SEMIVIDA

EXISTEN BENZODIAZEPINAS DE:

​

1. Alta potencia y corta duración de acción (alprazolam, midazolam, lorazepam).

​

• Alta potencia y larga duración de acción (clonazepam).

​

• Baja potencia y corta duración de acción (oxazepam).

​

• Baja potencia y larga duración de acción (diazepam, clordiazepóxido)

Diazepam

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

• Todos los efectos de las benzodiacepinas se producen por acción de estos fármacos en el SNC.

​

• Disminución de la ansiedad.

​

• Sedante e hipnótico (fluracepam y nitracepam)

​

• Relajación muscular.

​

• Amnesia anterógrada (Loracepam).

​

• Anticonvulsivante.

​

Dra. Marisa Gonsálvez

Efectos Farmacológicos

• Solo DOS EFECTOS de estos fármacos parecen resultar DE ACCIONES EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS.

​

• VASODILATACIÓN CORONARIA después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas.

​

• BLOQUEO NEUROMUSCULAR, que ocurre solo con dosis muy altas.

​

• Excitación paradójica.

​

• Depresión respiratoria (Nitracepam).

​

• Hipotensión.

​

• Dismorfogénesis.

TOXICIDAD

• Sobredosificación (Antídoto: Flumazenilo)

​

• Dependencia

Dra. Marisa Gonsálvez

• Alergia-insuficiencia respiratoria-asma.

​

• Embarazadas o lactando.

​

• Alteraciones hepáticas.

​

• Cuidado en los ancianos.

Contraindicaciones

INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA

• Las interacciones más frecuentes son con otros depresores del SNC.

​

• Puede producir efectos aditivos con el uso concomitante de bebidas alcohólicas, analgésicos narcóticos y anticonvulsivantes.

​

• Antihístaminicos, antihipertensores y depresivos tricíclicos.

​

Dra. Marisa Gonsálvez

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACION

Luego de la administración crónica (MAS DE 6 MESES) de benzodiazepinas puede desarrollarse

TOLERANCIA para sus efectos

• sedativo,
• hipnótico y
• anticonvulsivante.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACION�

• En casos de suspensión brusca del tratamiento pueden producirse signos y síntomas por “DISCONTINUACIÓN” que podemos dividir en:

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACION

• RECURRENCIA: cuando lo que reaparece es un cuadro de ANSIEDAD SIMILAR a aquel que motivó el inicio del tratamiento con benzodiazepinas.

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACION�

• REBOTE: cuando la recaída consiste en signos y síntomas de ansiedad pero DE MAYOR INTENSIDAD a la previa al tratamiento.

​

​

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACION�

• ABSTINENCIA: a la reaparición de los síntomas originales se AGREGAN OTROS SÍNTOMAS como trastornos gastrointestinales, hipertensión arterial, parestesias o convulsiones.

DISCONTINUACION

Recurrencia

Rebote

Abstinencia

TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACION�

• DEPENDENCIA la definimos como el riesgo de que aparezcan signos y síntomas por discontinuación..

Receptores

GABA_A Benzodiazepina-sensibles

Las benzodiazepinas actúan solamente sobre los receptores GABAA que tienen presente la subunidad γ

Receptores GABA_A benzodiazepina sensible con subunidades α1 pueden ser más importante para la REGULACIÓN DEL SUEÑO y son blanco de numerosos agentes sedantes-hipnóticos, incluidos tanto benzodiazepina y moduladores no benzodiazepínico alostéricos positivos del receptor GABA_A

Receptores GABA_A benzodiazepina sensible con subunidades α1

Los receptores GABA benzodiazepina sensible con subunidades α2 (y / o α3) pueden ser más importante para la REGULACIÓN DE LA ANSIEDAD y son el presuntos objetivos de las benzodiazepinas ansiolíticas

Por lo tanto, hay una continua búsqueda de agentes α2/3selectivo. Tales agentes teóricamente ansiolíticos sin ser sedantes.

agentes α2/3selectivo.

Agonistas parciales de los receptores GABA benzodiazepina sensible, selectivos para las subunidades a2 / 3 hipotéticamente causarían menos euforia, y por lo tanto serian menos “abusables”, y deberían causar una menor dependencia, así como menos problemas de retirada. Dichos agentes están siendo investigados, pero tienen aún no se han introducido en la práctica clínica

• Agonistas
• En el sitio de unión se incrementan

​

• Desplazan la curva hacia la izquierda

​

• Antagonistas
• En ausencia de un agonista y de un agonista inverso un antagonista no afecta la función del receptor GABA A

​

• Bicuculina antagonista para reducir e invertir actuando en el sitio de unión a acido aminobutirico y

​

• Agonistas inversos
• Disminuyen la cantidad de corriente de cloruro generada generada por la activación del receptor GABA A

​

• Desplazan la curva hacia la derecha

​

BENZODIAZEPINAS ACTÚAN COMO:

La red del miedo y el papel de la serotonina en la supresión de la ansiedad

EFECTO DE MIEDO. Los sentimientos de miedo son regulados por las conexiones recíprocas entre la amígdala y la corteza cingulada anterior (ACC) y la amígdala y la corteza orbitofrontal (OFC). Específicamente, puede ser que la sobreactivación de estos circuitos produce sensaciones de temor

Evitación

parabrachial nucleus (PBN)

corteza cingulada anterior (ACC)

orbitofrontal (OFC).

parabrachial nucleus (PBN)

5 ESTADOS DE UN CANAL ACTIVADO POR LIGANDO

Aquí se muestra el circuito cortico-estriado-tálamo cortical (CSTC) que termina en la corteza prefrontal dorsolateral (córtex prefrontal dorsolateral). La sobreactivación de este circuito puede dar lugar a preocupación o obsesiones.

CIRCUITO DE PREOCUPACIÓN / OBSESIONES

circuito cortico-estriado-tálamo cortical

La red del miedo y el papel de la serotonina en la supresión de la ansiedad

BUSPIRONA

Agonista parcial de los receptores de la serotonina

(5-HT1A)

​

BUSPIRONA

Carece de efectos anticonvulsivantes, miorrelajantes y sedantes.

BUSPIRONA

No interacciona con el alcohol

–No ha mostrado capacidad para causar tolerancia, dependencia física o psicológica.

BUSPIRONA

Los efectos ansiolíticos tardan días o semanas en aparecer.

La buspirona es un agonista parcial de los

1. receptores 5-HT1A presinápticos (rafe dorsal) y de los

​

​

• receptores 5-HT1A postsinápticos
1. corteza,
2. hipocampo

​

La buspirona es un agonista parcial de los

1. receptores 5-HT1A presinápticos (rafe dorsal) y de los
2. receptores 5-HT1A postsinápticos
1. corteza,
2. hipocampo

​

La interacción con los primeros

• inhibiría el firing neuronal y disminuiría la síntesis de serotonina

​

La red del miedo y el papel de la serotonina en la supresión de la ansiedad

La red del miedo y el papel de la serotonina en la supresión de la ansiedad

​

con los segundos, actuaría como

​

• Antagonista en presencia de exceso funcional de serotonina y como

​

• Agonista cuando falta dicho neurotransmisor.

Buspirona

Los efectos ansiolíticos tardan días o semanas en aparecer.

FARMACOCINETICA

La buspirona se administra por vía oral. Se absorbe rápida y completamente por el aparato gastrointestinal con una biodisponibilidad del 90 %.

​

El pico plasmático se obtiene entre los 40 y 90 minutos. Existe retraso en su absorción si de administra junto con las comidas.

​

Posee un importante efecto de primer paso hepático y múltiples metabolitos, en su mayoría derivados hidroxilados.

​

FARMACOCINETICA

Dicha metabolización es mediada principalmente por citocromos P450 3A4.

​

Su principal metabolito, la 1-PP, no presenta efecto sobre las vías serotonérgicas pero interactúa con los receptores a2-adrenérgicos y aumenta la producción de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) lo que podría explicar la correlación (que algunos estudios sugieren) entre los niveles de 1-PP y la eficacia de la buspirona en pacientes alcohólicos.

​

FARMACOCINETICA

Posee una alta unión a proteínas plasmáticas (86 %) y una

​

vida media de 1 a 10 horas.

​

Se excreta por vía renal y por heces (18-38%).

​

La buspirona también se excreta por leche materna.

Las ventajas de la buspirona en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada se ponen en evidencia especialmente en los ancianos, dado que este fármaco carece de potencialidad para provocar deterioro cognitivo y psicomotor.

Además, presenta propiedades a tener en cuenta

si se aplica en el tratamiento del alcoholismo

Alpha-2-delta ligands as anxiolytics

Mecanismo de acción ansiolítica de diversos fármacos

HIPERACTIVIDAD NORADRENÉRGICA EN MIEDO, ANSIEDAD E HIPEREXCITABILIDAD AUTONÓMICA

Bloqueador alfa 1 selectivo

Venlafaxina (marca Effexor®

Desvenlafaxina1 (marca Pristiq®)

Milnacipran2 (marcas Ixel® y Dalcipran®)

Duloxetina3 (marca Cymbalta®)

Levomilnacipran: Es el isómero levo del milnacipran

Sibutramina: supresor del apetito para la pérdida de peso

La reboxetina

La atomoxetina

INHIBIDORES SELECTIVO DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA

CLASIFICACIÓN DE ANSIOLÍTICOS

1 BARBITÚRICOS

2 BENZODIACEPINAS

3 ANÁLOGOS DE LAS BENZODIACEPINAS

4 DERIVADOS DEL DIFENILMETANO (antihistamínicos)

1 Hidroxicina

2 Captodiamo

5 ANTIDEPRESIVOS

1 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

2 Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina

3 Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

4 Antidepresivos NaSSA

5 Inhibidores de la monoamino oxidasa

6 Antidepresivos tricíclicos

7 Otros antidepresivos

7.1 Opipramol

7.2 Tianeptina

7.3 Agomelatina

7.4 Vortioxetina

7.5 Vilazodona

6 NEUROLÉPTICOS

7 SIMPATICOLÍTICOS

7.1 Betabloqueantes

7.2 Alfabloqueantes

8 AGONISTAS PARCIALES DE LOS RECEPTORES 5-HT1A

9 AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR GABA- BENZODIACEPÍNICO

10 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE GABA

11 ANTIEPILÉPTICOS

11.1 Pregabalina

11.2 Gabapentina

12 NEUROESTEROIDES

13 MISCELÁNEA

13.1 Ácido hopanténico

13.2 Benzoctamina

13.3 Bromantan

13.4 Cannabidiol

13.5 Cicloserina

13.6 Emoxipina

13.7 Etifoxina

13.8 Fabomotizol

13.9 Fenaglicodol

13.10 Fenibut

13.11 Mebicar

13.12 Mentil isovalerato

13.13 Racetamos

13.14 Selank

13.15 Tenoten

14 FITOTERAPIA