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NUOVE OPPORTUNITÀ TERAPEUTICHE CON GLI ANTIPSICOTICI ORALI: FOCUS SU BREXPIPRAZOLO

Giovanni Martinotti

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Cattedra di Psichiatria

Università “G.d’Annunzio” Chieti

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Department of Pharmacy, Pharmacology and Clinical Sciences, University of Hertfordshire

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Disclosure / Conflict of interest

I have an interest in relation to one or more organizations that could be perceived as a possible conflict of interest in the context of the subject of this presentation. The relationships are summarized below.

Interest

Name of the Organization

Speaker fees

Eli Lilly, Novartis, FB Health, Stroder, Janssen-Cilag, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Servier, Wyeth, Italfarmaco, Angelini, DOC generici

Consultancy fees

Otsuka, Lundbeck, Janssen-Cilag, Angelini, Servier, Pfizer

Independent Investigator

Janssen-Cilag, , Lundbeck, Otsuka,

Advisory Board

Otsuka, Lundbeck, Janssen-Cilag

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Agenda:

  1. Antipsicotici: evoluzione, prospettive, unmet needs
  2. Brexpiprazolo: studi clinici di efficaci
  3. Brexpiprazolo: profilo farmacodinamico e implicazioni per il trattamento
  4. Brexpiprazolo: posizionamento, dosaggi, switching

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ANTIPSICOTICI DELLA PRIMA ONDATA: CONTENZIONE CHIMICA E SEDAZIONE COME MAIN TARGETS

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ANTIPSICOTICI 4.0: RECOVERY E QUALITÀ DELLA VITA COME MAIN TARGETS

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ANTIPSICOTICI: UNO SCENARIO IN CONTINUA EVOLUZIONE

Modulazione dell’antagonismo sui recettori della dopamina

Presenza di meccanismi di azione multipli

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Le persone affette da schizofrenia aspirano ad una buona qualità di vita e a obiettivi personali significativi

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Le linee guida per il trattamento della schizofrenia includono l’ottimizzazione del funzionamento, la qualità di vita e la recovery come targets fondamentali del trattamento

Hasan A, Falkai P, Wobrock T, et al. WFSBP Task force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia,. World J Biol Psychiatry. 2013 Feb;14(1):2-44.

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Unmet needs della schizoferenia

Galderisi S, Riva MA, Girardi P, et al (2020). Schizophrenia and “unmet needs”: From diagnosis to care in Italy. European Psychiatry, 63(1), e26, 1–10

​

Galderisi S, Rucci P, Kirkpatrick B, et al. Interplay among psychopathologic variables, personal resources, contextrelated factors, and real-life functioning in individuals with schizophrenia: a network analysis. JAMA Psychiatry. 2018;75(4):396–404.

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  • Diagnosi e trattamento precoci
  • Personalizzazione dei trattamenti farmacologici
  • Il managment dei deficit cognitivi e dei sintomi negativi
  • Aderenza al trattamento farmacologico
  • Integrazione di trattamenti psicofarmacologici e psicosociali
  • Sia antipsicotici di prima che di seconda generazione comportano un profilo di collateralità rilevante
  • Identificazione di nuovi trattamenti basati su una migliore comprensione della neurofisiopatologia della malattia
  • Attenzione alle comorbidità (mediche e uso di sostanze), elemento che condiziona l’aspettativa di vita di questi soggetti

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L’aspettativa di vita media nei soggetti affetti da schizofrenia è di 65.7 anni

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In media gli anni potenziali di vita persi in questi soggetti sono 14.5

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Aspettativa che scende ancora nei soli maschi (59.9), crollando drammaticamente negli schizofrenici che vivono nei continenti asiatico e africano

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Nuove Sostanze e Sostanze Tradizionali potenziate

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NEW PSYCHOACTIVE SUBSTANCES

  • A new psychoactive substance (NPS) is defined as 'a new narcotic or psychotropic drug, in pure form or in preparation, that is not controlled by the United Nations drug conventions, but which may pose a public health threat comparable to that posed by substances listed in these conventions’ (EMCDDA, 2019).

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  • The European Union (EU) Early
  • Warning System currently monitors
  • over 650 substances

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http://www.thedrugswheel.com/

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SOSTANZE “VINTAGE” MOLTO DIVERSE DAL PASSATO�

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Unmet needs della schizoferenia

Galderisi S, Riva MA, Girardi P, et al (2020). Schizophrenia and “unmet needs”: From diagnosis to care in Italy. European Psychiatry, 63(1), e26, 1–10

​

Galderisi S, Rucci P, Kirkpatrick B, et al. Interplay among psychopathologic variables, personal resources, contextrelated factors, and real-life functioning in individuals with schizophrenia: a network analysis. JAMA Psychiatry. 2018;75(4):396–404.

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BREXPIPRAZOLO NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI SCHIZOFRENICI: ASPETTI GENERALI

  • Antipsicotico atipico di seconda generazione approvato da FDA ed EMA per il trattamento della schizofrenia in pazienti adulti
  • Progettato per avere caratteristiche di affinità recettoriale e di attività intrinseca funzionale che lo differenziano nel trattamento della schizofrenia
  • Il farmaco ha ottenuto l'autorizzazione alla rimborsabilità in Italia per il trattamento della schizofrenia in pazienti adulti 1
  • La FDA ha approvato brexpiprazolo nel luglio 2015 anche come terapia aggiuntiva ad un antidepressivo per il disturbo depressivo maggiore

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  1. Determina n. DG/1051/2020 pubblicata su GU del 14 ottobre 2020

Brexpiprazolo

N

H

O

O

Aripiprazolo

N

H

O

O

N

N

N

N

Cl

Cl

S

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BREXPIPRAZOLO NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI SCHIZOFRENICI: ASPETTI GENERALI

Efficace nel trattamento di paziento con sintomi acuti della schizofrenia in trials a sul breve periodo

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Efficace nella terapia di mantenimento in un trial a 52 settimane

​

Buona sicurezza e tollerabilità sia a breve che a lungo termine, mostrando nello specifico:

​

  • Bassa incidenza di sintomi extrapiramidali
  • Acatisia inferiore ad aripiprazolo
  • Aumento di peso non consistente
  • Scarso effetto sugli altri parametri metabolici
  • Bassa incidenza di sedazione

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BREXPIPRAZOLO: STUDI PLACEBO-CONTROLLED NELLA SCHIZOFRENIA

Efficace nel trattamento di paziento con sintomi acuti della schizofrenia in trials a sul breve periodo

​

Efficace nella terapia di mantenimento in un trial a 52 settimane

​

Buona sicurezza e tollerabilità sia a breve che a lungo termine, mostrando nello specifico:

​

  • Bassa incidenza di sintomi extrapiramidali
  • Acatisia inferiore ad aripiprazolo
  • Aumento di peso non consiostente
  • Scarso effetto sugli altri parametri metabolici
  • Bassa incidenza di sedazione

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BREXPIPRAZOLO: ANALISI AGGREGATA DEGLI STUDI VETOR E BEACON IN ACUTO

Studi di Vector e Beacon: Summary

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Efficacia sui sintomi della schizofrenia

  • Brexpiprazolo 4 mg ha mostrato (replicato) efficacia vs placebo nei principali endpoints
  • Brexpiprazolo 2 mg è risultato efficace in uno degli studi e nelle analisi aggregate

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Profilo di tollerabilità

  • Bassa incidenza di acatisia
  • Bassa incidenza di eventi avversi sedativi
  • Non effetti eccessivi sull’aumento ponderale

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BREXPIPRAZOLO: ANALISI AGGREGATA DEGLI STUDI VECTOR E BEACON IN ACUTO

Variazione media del punteggio PANSS totale dal basale

**

*

***

**

***

*

***

*

***

**

***

***

- 13,3 punti PANSS

- 18,8 punti PANSS

- 20 punti PANSS

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BREXPIPRAZOLO: ANALISI AGGREGATA DEGLI STUDI VECTOR E BEACON IN ACUTO

Variazione media del punteggio dei fattori PANSS

***

**

**

**

***

**

***

*

*

**

Sintomi Positivi

Pensiero

Disorganizzato

Ostilità/�eccitazione incontrollata

Ansia/�depressione

Sintomi Negativi

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  • *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; Mixed Model for Repeated Measures (MMRM)

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STUDI VECTOR E BEACON: EFFETTI AVVERSI

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STUDI VECTOR E BEACON: EFFETTI AVVERSI

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Clayton et al., 2020, J Clin Psychopharmacol

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STUDIO EQUATOR: PREVENZIONE DELLE RICADUTE

Studio Equator: summary

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Il Brexpiprazolo riduce la probabilità di ricadute

  • Lo Studio è stato terminato prima per l’efficacia dimostrata

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Buon Profilo di Tollerabilità

- Confrontato con gli studi a breve termine non sono state rilevate nuovi o inaspettati eventi avversi emergenti correlati al trattamento (TEAEs)

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STUDIO EQUATOR: PREVENZIONE DELLE RICADUTE

Brex., n=

96

89

73

70

59

52

50

43

35

32

26

22

17

14

Placebo, n=

104

96

73

63

52

45

36

28

25

21

20

14

12

6

Hazard ratio: 0.292a

p<0.0001b

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Brexpiprazolo ha ridotto il rischio di ricaduta imminente del 71% rispetto a placebo

Tempo alla ricaduta imminente (endpoint primario)

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STUDIO EQUATOR: interruzione del trattamento per eventi avversi(TEAEs)

BREXPIPRAZOLO

  • L’analisi ha dimostrato che le ricadute erano significativamente ritardate dal trattamento con Brexpiprazolo rispetto al placebo (P<.0001).

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  • Il numero di pazienti che soddisfaceva i criteri di una ricaduta incipiente era del 13.5% fra i pazienti trattati con Brexpiprazolo e del 38.5% tra i pazienti che avevano ricevuto il trattamento placebo (P<.0001).

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  • Durante la fase di mantenimento l’incidenza di effetti avversi era comparabile tra i due gruppi.

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EFFETTI AVVERSI ATTIVANTI VS SEDATIVI

Brexpiprazolo

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BREXPIPRAZOLO: PROFILO FARMACOLOGICO

Maeda et al., 2014

Brexpiprazolo è definito come un modulatore attivo della serotonina e della dopamina.

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Brexpiprazolo ha un'attività intrinseca sui recettori D2 inferiore rispetto all'aripiprazolo (p <0,05) e superiore a quella di un antagonista puro come il risperidone

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Il profilo farmacologico suggerisce una più bassa propensione ad indurre eventi avversi associati all’antagonismo D2, o di indurre attivazione o sedazione

modello di inibizione dell'accumulo di cAMP indotto da forskolina

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Un fattore chiave per l’azione degli agonisti D2 parziali è la determinazione del livello ottimale di attività intrinseca sui recettori

Attività troppo intrinseca alta

Attività intrinseca troppo bassa

  • Azione simile a quella di un agonista
  • Potenziale mancanza di effetto antipsicotico
  • Effetti collaterali, come nausea, vomito, insonnia e effetti avversi motori
  • Attività simile a quella di un antagonista
  • - potenziale aumento del rischio di effetti piramidali e dei livelli di prolattina

​

I progressi nella comprensione della farmacologia dei recettori supportano lo sviluppo di nuovi agenti che comportano efficacia e migliori profili di tollerabilità

Citrome et al., Expert Rev. Neurother2015; 15(10): 1219-1229

BREXPIPRAZOLO: PROFILO FARMACOLOGICO

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BREXPIPRAZOLO: PROFILO FARMACOLOGICO

Maeda et al., 2014

modello di inibizione dell'accumulo di cAMP indotto da forskolina

BREXPIPRAZOLO

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BREXPIPRAZOLO: PROFILO FARMACOLOGICO

Maeda et al., 2014

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BREXPIPRAZOLO: PROFILO FARMACOLOGICO IN RELAZIONE AGLI ALTRI AGONISTI PARZIALI

Maeda et al., 2014

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Maeda et al., 2014

BREXPIPRAZOLO: INDICAZIONI CLINICHE IN RELAZIONE AGLI ALTRI AGONISTI PARZIALI

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BREXPIPRAZOLO VS. ARIPIPRAZOLO

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Punti di forza dell’Aripiprazolo

  • Favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità
  • Efficacia comparabile a quella di altri antipsicotici

Problemi clinici con l’Aripiprazolo

  • Insonnia
  • Acatisia
  • Attivazione
  • Nausea, vomito

​

​

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Maeda et al. J Pharmacol Exp Ther 2014; 350:589-604

Considerazioni sul Brexpiprazolo

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Aumentata attività antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT2A

  • Miglioramento del sonno
  • Miglioramento dell’efficacia del trattamento ? (su sintomatologia negativa, cognitiva, depressiva ed effetti extrapiramidale)

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Ridotta attività intrinseca sui recettori D2 (meno agonista parziale e più un antagonista)

  • Ridotta attivazione?
  • Riduzione di nausea e vomito
  • Aumento dell’efficacia su sintomatologia delirante e allucinatoria?

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BREXPIPRAZOLO: SVILUPPI IN PROSPETTIVA

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BREXPIPRAZOLO: SVILUPPI IN PROSPETTIVA

  • Gli antipsicotici di prima generazioni sono associati a problemi di tollerabilità, con scarsa aderenza e preferenza soggettiva da parte dei pazienti

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  • Agonisti parziali e farmaci long-acting possono rappresentare un valore aggiunto nella gestione della Doppia Diagnosi

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BREXPIPRAZOLO: DOSAGGIO E SWITCHING

Rexulti PI, 2015

1mg/die

Giorni 1-4

Giorni 5-7

Giorni 8+

Dose iniziale

Dose target

Dose raccomandata 2-4 mg/die

2mg/die

4mg/die

4mg/die

3 mg/die

2 mg/die

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Posologia

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    • La dose iniziale raccomandata è di 1 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4.
    • L’intervallo della dose target raccomandata va da 2 mg a 4 mg una volta al giorno.
    • In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere titolata a 2 mg/die una volta al giorno dal giorno 5 al giorno 7 e successivamente a 4 mg al giorno 8.
    • La dose massima giornaliera raccomandata è di 4 mg.

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BREXPIPRAZOLO: IL PROBLEMA DEL DOSAGGIO

  • The results indicated that low-dose brexpiprazole may be not superior for improving the efficacy and safety for acute schizophrenia compared to placebo and standard-dose brexpiprazole

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  • Therefore, using low-dose brexpiprazole in acute schizophrenia patients may be not recommended.

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BREXPIPRAZOLO: FARMACOCINETICA

Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Brexpiprazolo luglio 2020

  • Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Brexpiprazolo luglio 2020;

Assorbimento

  • le concentrazioni plasmatiche di picco appaiono entro 4 ore dalla somministrazione di dosi singole.
  • la biodisponibilità orale assoluta della formulazione in compresse è del 95,1%.
  • le concentrazioni allo steady state sono raggiunte in un periodo da 10 giorni a 12 giorni di somministrazione.
  • può essere assunto con o senza cibo

Distribuzione

  • Brexpiprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 99 %), ovvero all'albumina serica e all’α1-glicoproteina acida, e il suo legame proteico non è influenzato dall’eventuale disfunzione renale o epatica1.
  • Secondo i risultati degli studi in vitro, il legame proteico di brexpiprazolo non è influenzato da warfarin, diazepam e digitossina1.

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Metabolismo

  • il metabolismo di brexpiprazolo è principalmente mediato da CYP3A4 e da CYP2D61.
  • un solo metabolita, DM-3411, è presente nel plasma con oltre il 10% di esposizione plasmatica.
  • allo stato stazionario, DM-3411 rappresenta un range dal 23,1 % al 47,7 % dell’esposizione (AUC) a brexpiprazolo nel plasma.1
  • DM-3411 non contribuisce agli effetti terapeutici di brexpiprazolo1

Eliminazione

  • Dopo una singola dose orale di brexpiprazolo marcato con [14C], circa il 24,6 % e il 46 % della radioattività somministrata veniva recuperata nell’urina e nelle feci, rispettivamente.1
  • Meno dell’1% di brexpiprazolo invariato è stato escreto nell’urina, mentre circa il 14 % della dose orale è stato recuperato invariato nelle feci.1
  • Dopo somministrazione multipla di brexpiprazolo una volta al giorno, l’emivita di eliminazione terminale di brexpiprazolo e del suo principale metabolita, DM-3411, è pari a 91,4 ore e 85,7 ore, rispettivamente.1

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BREXPIPRAZOLO: DOSAGGIO E SWITCHING

Rexulti PI, 2015

Passaggio da altri antipsicotici a brexpiprazolo

Titolazione crociata graduale

Altri antipsicotici - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - > Brexpiprazolo

​

  • Interruzione graduale del precedente trattamento mentre si inizia la terapia con brexpiprazolo

​

​

​

Passaggio ad altri antipsicotici da brexpiprazolo

​

Non necessaria titolazione crociata graduale

Brexpiprazolo Altri antipsicotici

​

  • Nuovo antipsicotico deve essere iniziato alla sua dose più bassa e brexpiprazolo interrotto
  • La concentrazione plasmatica di brexpiprazolo diminuisce gradualmente e sarà completamente eliminata in 1-2 settimane.

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CONCLUSIONI�

Efficace nel trattamento di paziento con sintomi acuti della schizofrenia in trials a sul breve periodo

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Efficace nella terapia di mantenimento in un trial a 52 settimane

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Buona sicurezza e tollerabilità sia a breve che a lungo termine, mostrando nello specifico:

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  • Bassa incidenza di sintomi extrapiramidali
  • Acatisia inferiore ad aripiprazolo
  • Aumento di peso non consiostente
  • Scarso effetto sugli altri parametri metabolici
  • Bassa incidenza di sedazione

​

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Grazie per l’attenzione,

​

giovannimartinotti

giovannimartinotti_md

giovannimartinotti.com

Jean-Michel Basquiat, 1960-1988