UE1 - LIPIDES

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28/08/2024

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BOUBAKAR Léa P2MED

NOGUES Victor P2MED

Les lipides simples

Les lipides simples

Rôle biologique des lipides:

On a 2 sources de lipides : les lipides exogènes de l’alimentation et les lipides endogènes synthétisés par l’organisme.

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Leur rôle principal est de fournir de l’énergie.

Ils ont aussi un rôle structural ( ex: membrane).

Les lipides simples

Les Acides Gras:

• Acides carboxyliques avec une chaîne hydrocarbonée (+/- saturée ou insaturée +/- longue)
• Formule générale : R-COOH
• Certains contiennent des noyaux à trois carbones ou des groupements hydroxyles.

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Les lipides simples

Les Acides Gras à chaine linéaire:

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Ce sont les plus répandus dans la nature.

> formule brute est CnH2nO2 où n est un nombre pair compris entre 4 et 36 ce qui exclut l’acide acétique (2).

> carbone du carboxyle terminal = n°1

> carbone α est le plus proche du carboxyle, le carbone suivant est le β, γ et le dernier carbone porte toujours la lettre ω.

→ Dans cette double nomenclature, on peut dire que Cα = n°2 et Cβ = n°3.

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Les lipides simples

Les Acides Gras et leur classification :

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On a un nom systémique selon le nombre de C et un nom commun selon l’origine.

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PAR COEUR :

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AG de 4 à 10C : Lait et dérivés.

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AG de 12 à 24C : Huiles végétales et graisses animales. → C’est la plupart

des réserves d’énergie du corps sous forme de triglycérides.

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AG de 26 à 36C : Cires qui ont un rôle de 2nd messager et de structure.

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→ JAMAIS RÉSERVE D'ÉNERGIE

Les lipides simples

Les Acides Gras et leur classification :

Ceux-là par coeur sinon franchement ça la fout mal….

Les lipides simples

Les Acides Gras insaturés:

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Ils peuvent être mono ou polyinsaturés et plus il y a d’insaturation plus c’est polaire .

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2 grands groupes

ω- 6

ω- 3

Insaturation de type éthylénique (double liaison)

Les lipides simples

Les Acides Gras insaturés:

Nomenclature : nombre de carbones + nombre de liaisons doubles et positions.


Pour décrire la position, on utilise très souvent la double nomenclature :

• Chiffres ARABES : signaler la position de la double liaison
• Lettres GRECQUES : définir une même famille d’acide gras insaturés qui partagent des propriétés communes.

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Série ω - y, où y est obtenu en faisant la soustraction entre le numéro du premier carbone de la dernière liaison double en partant du carboxyle (on lit de droite à gauche) moins le nombre total de carbones.

Isomérie CIS / TRANS : CIS la plus répandue et métabolisable VS TRANS dangeureuse .

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Les lipides simples

Les Acides Gras Monoinsaturés:

Cn : 1 (x) : où x est la position du premier carbone de la double liaison toujours en partant du carboxyle terminal.

L’ACIDE PALMITOLÉIQUE :

• « C16:1 (9) » car 9 est le premier carbone après la double liaison.
• CH3-(CH2)5-CH10=CH9-(CH2)7-C1OOH ou acide-9-10-déhydrohexadécanoïque. 

• Il appartient à la série ω-7 (car 9-16 = -7).

L’ACIDE OLÉIQUE :

• « C18:1 (9) » : C18H3-(CH2)7-CH10=CH9-(CH2)7-C1OOH ou acide-9-10-déhydrostéarique ou 
 acide-9-10-déhydro octadécanoïque.
• Il appartient à la série ω-9. (9-18)

→ très répandu dans la nature , 40% des graisses animales et 85% de l’huile d’olive .

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Les lipides simples

Les Acides Gras Polyinsaturés:

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Ils possèdent 2 c=c ou + , tous les 3 carbones chez les mammifères, les doubles liaisons ne sont jamais conjuguées. Elles sont toujours séparées par un CH3.

Les lipides simples

La série ῳ-6:

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Acide tétraénoique = C20:4 (5,8,11,14) donc Acide 5,8,11,14-eicosatétraénoïque

= Série ω-6 et appelé acide arachidonique.�= pas en théorie un AG indispensable pour l’organisme humain �= intermédiaire important car il est le précurseurs de nombreuses molécules.

Acide-9-12-octadécadiénoique = acide linoléique (18C) = chef de file, précurseur acides gras poly-insaturés ω-6

= indispensable

Les lipides simples

La série ῳ-6:

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Les endocannabinoides sont les ligands endogènes des récepteurs canabinoïdes. Le ligand d’origine végétal est le THC (tétrahydrocannabinol) principe actif dans le cannabis. Ce sont des dérivés de l’acide arachidonique.

�L’acide arachidonique est aussi le précurseur :


• Des leucotriènes A :

• Les prostaglandines de la série 2 (PGE2)

• Du thromboxane A2 :

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Les lipides simples

La série ῳ-3:

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L’acide linolénique : (18C) 
= 9-12-15-octadécatriénoïque = C18:3 (9,12,15) = ω -3 = chef de file des ω -3 = AG indispensable = précurseur des acides gras insaturés de la série ω-3.

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• L’EPA (20C) : acide eicosapentaènoïque = précurseur de l’acide docosahexanoique C20:5(5,8,11,14,17)
• Le DHA (22C) : acide docosahexanoïque, acide cervonique, C22:6 (4,7,10,13,16,19), 


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=> rôle essentiel : l’élasticité des membranes cellulaires et développement cérébral et rétinien + régulation de la tension artérielle avec l’élasticité des vaisseaux sanguins

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Les seuls acides gras essentiels pour l’Homme sont l’acide linolénique et l’acide linoleïque.

Les lipides simples

Les glycérides:

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Ce sont des esters d’acides gras et de glycérol. Ce sont les lipides les plus représentés dans notre organisme sur le plan quantitatif.

C’est un ester avec un alcool particulier : Le glycérol est un tri-alcool à 3 C, on a donc 3 positions d’estérification( 3 OH) (2α primaire et secondaire). En fonction du nombre de OH estérifiés avec des acides gras, on parlera de mono-, di- ou triglycérides.

Les plus importants d’un point de vue quantitatif sont les triglycérides, c’est le stockage des acides gras, qui sont présents dans nos cellules adipeuses, donc dans notre graisse.


Les lipides complexes

Les lipides complexes

C’est la combinaison d’un lipide simple auquel on ajoute un phosphore(p), du soufre (S), de l’azote(N) ou bien des molécules d’oses ( des sucres).

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Les lipides complexes

Les glycérophospholipides:

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Ils dérivent tous d’une même structure de base :

L’acide phosphatidique( diacylphosphoglycérol).

Il est formé :

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• du glycérol avec en position ɑ une liaison ester avec un acide phosphorique donc un groupement phosphate lié par une liaison ester.

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• de 2 acide gras estérifiés en position α et β.

Les Glycérophospholipides

Sur l’acide phosphatidique, on va ajouter des alcools comme la choline où l’inositol via liaison ester pour former les glycérophospholipides.

Les glycérophospholipides

Les phosphatidylcholine=lécithine :

C’est l’estérification par un alcool azoté , la choline qui possède un ammonium quaternaire.

Les lécithines sont présentes dans toutes les membranes.

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Sous l’action de phospholipases, la lécithine peut être partiellement hydrolysée, ça libère un AG et donne une lysolécithine qui est moins apolaire et possède ses propres fonctions.

Les glycérophospholipides

Les Phosphatidyl inositols:

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C’est l’estérification par un hexa alcool cyclique qui est l’inositol.

Ce sont des lipides membranaires qui possèdent des propriétés de 2^nd messager très importantes qui vont modifier la concentration de Ca⁺⁺ intracellulaire.

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Les sphingolipides

sphingolipides= sphingosine + 1 AG

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L’AG n’est pas liée à la sphingosine par un OH mais via la fonction AMINE, c’est donc une liaison de type AMIDE.

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❤️ La sphingosine n’est pas un lipide.

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Une chaîne hydrocarbonée de 18 carbones avec :

• une liaison double C4 C5
• une fonction amine en C2
• 2 fonctions OH : une C1 qui est un hydroxyle d’alcool primaire et une en C3 qui est un hydroxyle d’alcool secondaire.

La sphingosine – 1 – phosphate est formée par la dégradation de lipides. Elle intervient dans la régulation de la prolifération et de la migration cellulaire et notamment dans l’angiogenèse ce qui fait d’elle la cible de nouveaux médicaments (notamment contre les métastases).

Les céramides

Ce sont les sphingolipides les plus simples :

Ils jouent le rôle de second messager dans le processus d’apoptose (mort programmée de la cellule).

Ils ont une liaison amide entre l’amine en position 2 de la sphingosine (conserve sa fonction alcool primaire) et l’acide gras.

Les phosphosphingolipides

Ils possèdent une liaison ester entre l’hydroxyle primaire de la sphingosine et une phosphocholine, ce qui donne de la sphingomyéline (lipide le plus important du tissu nerveux et en particulier de la gaine de myéline).

Les glycosphingolipide ou cérébrosides

Ce sont des glycolipides neutres.

Ils sont construits sur la structure de base d’une céramide. La molécule de sphingosine est substituée sur la fonction d’alcool primaire par une molécule d’ose formant ainsi une liaison osidique.

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Si 1 seul ose = cérébroside

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Si on a une petite chaîne d’oligosaccharides, on va appeler ça un GANGLIOSIDE.

Les gangliosides

On a 15 gangliosides différents dans les membranes cellulaires du syst nerveux.

Il faut un équilibre, leur absence ou excès ou accumulation = maladie grave génétique.

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Ils sont les déterminants des groupes sanguins humains ABO.

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• Les virus comme HIV, utilise les gangliosides pour rentrer dans l’organisme.

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• Le COVID 19 et le SARS-COV-2 se lient à la muqueuse respiratoire via les gangliosides.

Propriétés physiques

La solubilité:

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• Les lipides sont solubles dans les solvants organique et apolaire ( comme le benzène ) mais INSOLUBLE dans l’eau (polaire).

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• PLUS LA CHAÎNE CARBONÉE EST LONGUE PLUS LE LIPIDE EST APOLAIRE.

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Triglycérides sont donc + hydrophobes que les diglycérides qui le sont + que les monoglycérides.

Propriétés physiques

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• Plus il y a de groupes OH, Phosphore, COOH ou encore soufre, plus la solubilité augmente car la polarité augmente.

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• Certains lipides deviennent alors amphiphiles = une partie soluble dans l’eau et une autre non.

ex : cas des lécithines.

Eléments de structure

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La micelle , la bicouche et le liposome:

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Propriétés chimiques

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• Oxydation ( lente ) :

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1. Les acides gras insaturés subissent un processus d’oxydation, lié à la double liaison, de façon normale lors de leur exposition à l’air.

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• Cette oxydation confère aux lipides une odeur rance caractéristique.

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• Cela libère des produits toxiques carcinogènes et souvent cancérigènes.

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• Les liaisons doubles des acides gras insaturés sont la cible des radicaux libres oxygénés : les ROS. Ces derniers sont responsables de réactions en chaîne qui attaquent les lipides.

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• On utilise des systèmes antioxydants pour se défendre comme la vitamine E.

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Propriétés biologique

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Chez l’homme : Le tissus adipeux composé de triglycérides permet de stocker les besoins énergétiques sur plusieurs mois.

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La Palmitoylation:

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• Il y a des acides gras , notamment l’acide palmitique et l’acide myristique, qui se lient à des protéines et favorisent leur ancrage membranaire.

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• Elle est post-traductionnelle (= a lieu après dans le cytoplasme) et réversible, ce qui permet aux protéines qui l’ont subi de se détacher des membranes (ex: prot G).

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Elément de signaux intracellulaires

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Les lipides sont des signaux intracellulaires aussi bien dans les cellules que dans le sang. Beaucoup d’enzymes peuvent les cliver et les transformer en éléments de signalisation.

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Elément de signaux intracellulaires

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​

Elément de signaux intracellulaires

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QCM

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1. Les lécithines sont amphiphiles.

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• Le glycérol est estérifié par un phosphate en position bêta.

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• Plus la chaîne hydrocarbonée est longue, plus le lipide est apolaire.

• Les cérébrosides sont les déterminants des groupes sanguins.

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• La sphingosine se lie à un acide gras via une liaison amine.

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QCM

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• Les lécithines sont amphiphiles.

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• Le glycérol est estérifié par un phosphate en position beta.

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• Plus la chaîne hydrocarbonée est longue plus le lipide est apolaire.

• Les cérébrosides sont les déterminants des groupes sanguins.

​

• La sphingosine se lie à un acide gras via une liaison amine.

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QCM

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1. La PPL A1 hydrolyse la liaison ester au niveau du carbone beta.

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• La palmitoylation est spécifique à l’acide palmitique uniquement.

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• Les liaisons doubles diminue le phénomène d’oxydation.

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• La sphingosine possède une fonction OH secondaire sur le C2.

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• Les céramides interviennent dans l’angiogénèse.

QCM

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• La PPL A1 hydrolyse la liaison ester au niveau du carbone beta.

​

• La palmitoylation est spécifique à l’acide palmitique uniquement.

​

• Les liaisons doubles amplifient le phénomène d’oxydation.

​

• La sphingosine possède une fonction OH secondaire sur le C2.

​

• Les céramides interviennent dans l’angiogénèse.

Structure des Lipoprotéines

Structure des stérols et stéroïdes

Noyau stérol ou noyau stéroïde : structure polycyclique à 17 carbones

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Cholestérol : 2 groupements méthyle (CH3) en position 10 et 13 + chaîne latérale en position 17 de 8 carbones ➔ 27 carbones

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Structure des stérols et stéroïdes

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Le cholestérol présente également une liaison double en 5,6 et une fonction alcool secondaire au niveau du carbone 3.

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Elle peut être estérifiée par un acide gras, cela donne du cholestérol estérifié (= un stéride ou lipide vrai).

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Le cholestérol non estérifié (=cholestérol libre) avec sa fonction alcool libre n’est pas un vrai lipide, c’est un alcool.

Biosynthèse du cholestérol

Etape principale = Régulation de la biosynthèse :

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Substrat de départ : acétyl-CoA cytoplasmique

Lieu : cytosol

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1. Condensation de 2 acétyl-CoA : acétoacétyl-CoA (ou β-cétobutyril-CoA)

catalysée par une Thiolase

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• Condensation acétyl-CoA + acétoacétyl-CoA : HMG-CoA

catalysée par l’HMG-CoA synthase : Réaction irréversible

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• Réduction de la HMG-CoA : acide mévalonique (mévalonate)

catalysée par l’HMG-CoA réductase : Réaction irréversible

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Biosynthèse du cholestérol

La HMG-CoA réductase est l’enzyme-clef de la synthèse de cholestérol.

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Si il y a un excès de cholestérol libre, elle exerce un rétrocontrôle négatif.

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HMG-CoA réductase : cible des statines (médicaments hypocholestérolémiants)

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Acide bempédoïque inhibe la formation d’Acétyl-CoA.

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Rôle biologique des Lipoprotéines

Lipoprotéines : Généralités

Les lipides doivent être distribués aux cellules de l’organisme.

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Ces lipides sont hydrophobes mais doivent être distribués dans un milieu aqueux (le sang).

Structure de transport= Lipoprotéine avec :

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• À la périphérie : apoprotéine, phospholipides (substance amphiphile) et cholestérol libre (substance amphiphile)

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• Au centre : Triglycérides et cholestérol estérifié

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Lipoprotéines : Généralités

Dans l’ordre des particules les moins denses aux plus denses on a :

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• les Chylomicrons
• les VLDL (Very low density lipoprotein)
• les IDL (Intermediary density LP)
• les LDL (Low density LP)
• les HDL (High density LP)

Lipoprotéines : Généralités

Plus la particule est dense plus elle est petite !!!

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Les HDL sont les lipoprotéines les plus petites et les plus denses.

Diamètres indicatifs : connaître l’ordre de grandeur

Digestion/Absorption intestinale

Digestion du cholestérol

Le cholestérol estérifié est hydrolysé sur la liaison ester par la lipase pancréatique et va donner du cholestérol libre et libérer un acide gras.

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Une partie de de ce cholestérol libre sera absorbé par la muqueuse intestinale à l'aide d'un transporteur spécifique: NPC1L1.

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Il est la cible d’un médicament hypocholestérolémiant : l'ézétimibe (traitement de l'hypercholestérolémie).

Métabolisme du Chylomicron

Les Triglycérides, le cholestérol et les autres lipides, une fois absorbés au niveau intestinal, doivent passer de l'entérocyte dans la circulation générale.

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Pour cela, il y a une solubilisation sous la forme d’un chylomicron.

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Structure chylomicron :

• En périphérie : phospholipides, cholestérol libre et apoprotéines : Apo B48, Apo E et un peu d’Apo A1.
• Au centre : Triglycérides, un peu de cholestérol estérifié.

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Période post-prandiale

Métabolisme du Chylomicron

Les chylomicrons circulent dans le sang et vont se fixer à l’enzyme LPL par l'intermédiaire de l’Apo C2 (cédée par les HDL aux chylomicrons).

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➜ Hydrolyse des Triglycérides en AG libre : Énergie pour tissus et muscles

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Les résidus de chylomicrons se fixent à des récepteurs hépatiques grâce à l’Apo E.

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➜ endocytés et métabolisés par les cellules hépatiques

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Métabolisme du VLDL

Le foie synthétise des lipoprotéines en continu et les libère dans le sang : les VLDL.

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Structure VLDL :

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• En périphérie : Cholestérol libre, Phospholipides et Apoprotéines : Apo B100, un peu d’Apo C2 et d’Apo E

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• Au centre : Triglycérides hépatiques de réserve et Cholestérol estérifié

Hors période post-prandiale

Métabolisme du VLDL

Le fait qu’il y ait d’emblée de l’apo CII permet l'action de la lipoprotéine lipase (LPL) (possibilité d’enrichissement des VLDL en apo CII par les HDL).

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VLDL ont un rôle double ( 2 actions enzymatiques) :

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⇒ La lipoprotéine lipase va hydrolyser les TG et fournir des acides gras libres aux tissus (= Énergie).

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⇒ La perte des TG entraîne un enrichissement en cholestérol estérifié sous l'action de la LCAT (Lécithine cholestérol acyltransférase).

➜ Ils deviennent progressivement des LDL

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Catabolisme des LDL

Hors période post-prandiale

Ces LDL arrivent au niveau des cellules périphériques pour délivrer du cholestérol.

Le récepteur reconnaît l'ApoB 100 des LDL.

Endocytose :

1. LDL et récepteurs internalisés dans des endosomes

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• LDL et leurs récepteurs découplés lors d’une acidification progressive

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• LDL restent dans les endosomes qui vont s'acidifier ➜ Lysosomes

ApoB 100 dégradée en acides aminés

Cholestérol estérifié hydrolysé en cholestérol libre

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Catabolisme des LDL

Récepteurs aux LDL recyclés à la membrane ou dégradés

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PCSK9 : rôle majeur dans l’internalisation et la dégradation des récepteurs aux LDL

Mutations de PCSK9 qui la rendent moins active ou inactive ➜ Taux sanguin de LDL cholestérol plus bas ➜ quantité de cholestérol LDL dans les cellules plus importante

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Hypocholestérolémie ➜ très faible morbidité cardiovasculaire

Médicaments capables d’inactiver la PCSK9 : alirocumab et evolocumab

Régulation du cholestérol intracellulaire

Quantité est régulée par 3 mécanismes :

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1. Répression de la synthèse endogène de cholestérol par l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

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• Inhibition par le cholestérol intracellulaire de la synthèse et du recyclage de récepteurs aux LDL ➜ Moins de récepteurs

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• Mise en réserve du cholestérol sous forme de cholestérol estérifié grâce à l’activation d’une enzyme appelée ACAT

Catabolisme du HDL

Rôle des HDL : Transporter les excès de cholestérol vers le foie

Lieu de formation : Intestin et Foie

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HDL ont peu de contenant et beaucoup d’enveloppe : lécithines et apoprotéines (Apo A1 et C2)

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Au contact des cellules périphériques : HDL fixent du cholestérol libre grâce à ABCA1 (transporteur)

Cholestérol libre ➜ estérifié par LCAT (≠ACAT)

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Ensuite direction le foie ➜ reconnus par un récepteur "éboueur" (SRB1)

L’hépatocyte va extraire des HDL le cholestérol estérifié.

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Recyclage du reste pour former des nouveaux HDL

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➜ Élimination

Catabolisme du HDL

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Les HDL font des échanges avec les autres lipoprotéines : apo CII est cédé aux chylomicrons et VLDL.

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Les HDL en circulation peuvent céder une partie de leur cholestérol estérifié aux VLDL et LDL sous l'action de la CETP (Protéine de transfert des esters de cholestérol).

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Le problème de la CETP est le court-circuitage parfois trop important.

➜ Développement d’inhibiteurs de la CETP

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Aspect Santé

Dans la circulation, 2 particules riches en cholestérol estérifié : LDL et HDL.

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Pour les LDL, la capture dépend du nombre de récepteurs.

Si pas de récepteurs, les LDL s’accumulent dans le sang et s’oxydent s'ils restent trop longtemps ➜ plus reconnus par leurs récepteurs normaux.

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Captés par les macrophages des cellules des parois sanguines via les récepteurs "éboueurs".

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Ils en captent beaucoup ➜ transformés en cellules spumeuses ➜ plaques d’athérome dans les artères (athérosclérose) ➜ caillots sanguins ➜ Infarctus, AVC…

Aspect Santé

Les HDL assurent la voie de retour de cholestérol.

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Le bon cholestérol est le cholestérol des HDL en voie d’élimination : Facteur de risque négatif.

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Le mauvais cholestérol (mauvais pour la santé) est celui des LDL qui est à l’origine des plaques d’athérome.

QCM

Laquelle/lesquelles de ces réponses sont exactes ?

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1. Le Cholestérol possède une chaîne latérale de 10 carbones.

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• Le Cholestérol libre n’est pas un vrai lipide.

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• La HMG-CoA synthase est l’enzyme-clef de la synthèse de cholestérol.

​

• Alirocumab est un médicament hypocholestérolémiant.

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• Les HDL sont les lipoprotéines les plus denses.

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QCM

Laquelle/lesquelles de ces réponses sont exactes ?

​

• Le Cholestérol possède une chaîne latérale de 10 carbones.

​

• Le Cholestérol libre n’est pas un vrai lipide.

​

• La HMG-CoA synthase est l’enzyme-clef de la synthèse de cholestérol.

​

• Alirocumab est un médicament hypocholestérolémiant.

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• Les HDL sont les lipoprotéines les plus denses.

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QCM

Laquelle/lesquelles de ces réponses sont exactes ?

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1. Plus la lipoprotéine est dense plus elle est petite.

​

• Les apoprotéines sont en périphérie de la lipoprotéine.

​

• L'intestin synthétise les VLDL.

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• Les VLDL vont perdre en cholestérol pour s'enrichir en Triglycérides.

​

• Les HDL sont à l’origine des plaques d’athérome.

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QCM

Laquelle/lesquelles de ces réponses sont exactes ?

​

• Plus la lipoprotéine est dense plus elle est petite.

​

• Les apoprotéines sont en périphérie de la lipoprotéine.

​

• L'intestin synthétise les VLDL.

​

• Les VLDL vont perdre en cholestérol pour s'enrichir en Triglycérides.

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• Les HDL sont à l’origine des plaques d’athérome.

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TABLEAU MEDOC

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Merci pour votre attention