ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ ΑΠΟ ΤΑ ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΑ

​

Πετράκης Δημήτρης – Παιδοχειρουργός, Συνεργάτης Εργαστηρίου

Τοξικολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Κρήτης

Ηράκλειο 23 Μάρτη 2016

Το περιεχόμενο του μαθήματος �

• Ιστορία – ταξινόμηση φυτοφαρμάκων
• Η Τοξικολογία και τα φυτοφάρμακα
• Βιολογικοί και βιοχημικοί μηχανισμοί δράσης των φυτοφαρμάκων
• Οξείες και χρόνιες επιπτώσεις στην υγεία από τα φυτοφάρμακα
• Οι επιπτώσεις των φυτοφαρμάκων στην αύξηση νοσηρότητας
• Φυτοφάρμακα και ευπαθείς ομάδες
• Οι ενδοκυττάριες επιπτώσεις των φυτοφαρμάκων
• Οι τροποποιήσεις σηματοδοτήσεων στο εσωτερικό των κυττάρων
• Οι γενετικές επιπτώσεις των φυτοφαρμάκων
• Οι επιπτώσεις στους άλλους οργανισμούς και στο περιβάλλον
• Το μέλλον των φυτοφαρμάκων και ο ρόλος των επιστημόνων
• Συμπεράσματα- Αξιολόγηση παρουσίασης

​

​

​

Κυρίες κατηγορίες φυτοφαρμάκων για έντομα:

​

• Οργανοφωσφορικά
• Καρβαμιδικά
• Νεονικοτινοιεδή
• Συνθετικές πυρεθρίνες

​

Κυρίες κατηγορίες φυτοφαρμάκων για ζιζάνια:

​

• Ανόργανα
• Οργανικά

​

Κυρίες κατηγορίες φυτοφαρμάκων για μύκητες:

​

• Ανόργανα
• Οργανικά - Οργανομεταλλικά

​

​

​

​

��Ιστορία φυτοφαρμάκων� ���

10.000 π.Χ.

7.000 π.Χ.

1.600 π.Χ.

1.100 μ.Χ.

1.930 μ. Χ.

2.000 μ.Χ.

​

​

χρόνο

​

σποράς

χρόνο

​

σποράς

χρόνο

​

σποράς

χρόνο

​

σποράς

επιφανειακής

​

κατεργασίας

​

.

ενσωμάτωση

​

της

​

φυτικής

​

μάζας

​

στο

​

έδαφος

​

• Πίσσα, ορυκτά, θείον
• Διάλυμα πικρής αγγουριάς ή λούπινου

για αφίδες, κάμπιες, μυκητιάσεις, έντομα, φυτοφάγα ζώα

• Στάχτη από συκιά ή βελανιδιά για μύκητες
• Δηλητηριασμένα δολώματα για έντομα
• Ψέκασμα με λιόζουμο
• Μίγμα από στάχτες και σανδαράκη (αρσενικό) για τη σήψη στα αμπέλια
• Εντομοκτόνα κισσού, αψιθιάς, κέδρου

• Eμποτισμός των σπόρων σε λιόζουμο, μούργα (amurca), παλιά κοπριά και φυσική σόδα για περισσότερη παραγωγή αλλά και προστασία των σπόρων στο στάδιο του φυτρώματος από τα σκαθάρια
• Χρόνος σποράς, πυκνότητα σποράς, ποιότητα σπόρων

Αμειψισπορά, ενσωμάτωση κοπριάς στο έδαφος, επιφανειακή επεξεργασία εδάφους

• Συγκαλλιέργεια, ηλιο-απολύμανση
• Άρδευση από επιφανειακά νερά

​

• Φωτιά με καπνούς από

άχυρα, θάμνους, χόρτα,

καβούρια, ψάρια,

κοπριά, κέρατα

• Εντομοκτόνα Οργανοφωσφορικά�Καρβαμιδικά�Νεονικοτινοιεδή

Πυρεθρίνες

• Ζιζάνιοκτόνα
• Μυκητοκτόνα
• Νηματοδοκτόνα

�

Οι καλλιεργητές γίνονται θύματα διαφήμισης και

εθίζονται στη χρήση φυτοφαρμάκων

Διαφήμιση 1961

Οργανοχλωριούχες ενώσεις

• DDT, Lindane, Chlordane, Methoxychlor, aldrin, dieldrin, heptachlor κ.ά
• Αναστέλλουν το ένζυμο ανυδράση του διοξειδίου του άνθρακα που με το νερό θα το μετατρέψει σε διτανθρακικό οξύ (κέλυφος αυγών)

​

Οργανοφωσφορικές ενώσεις

• Ανακαλύφθηκαν το 1936 ως χημικά όπλα και με χιλιάδες μορφές κυκλοφόρησαν εμπορικά μετά το πόλεμο σε γεωργική χρήση ως εντομοκτόνα, αλλά και σε πάρα πολλές άλλες εφαρμογές της βιομηχανίας οικοδομικών υλικών, χημικών προϊόντων, καυσίμων, φαρμάκων, κ.ά.

​

Τα OPS για μαζική εξόντωση

Dr. Gerhard Schrader

Tα Ops για αγροτική χρήση

Πως δημιουργήθηκε η ανάγκη, ο εθισμός και η εξάρτηση στα φυτοφάρμακα;

• Το 16% του παραγόμενου πετρελαίου χρησιμοποιείται για παραγωγή άλλων προϊόντων

​

• Οργανοχλωρίνες, οργανοφωσφορικά, καρβαμιδικά, πυρεθροειδή, ζιζανιοκτόνα όπως Paraquat - Grammoxon και Glyphosate - Round up, Διχλωροπροπένιο, λιπάσματα κ.ά. παρασκευάζονται από ορυκτά καύσιμα

​

• Τα φυτοφάρμακα που είναι υποπροϊόντα ορυκτών καυσίμων έχουν κοινούς μηχανισμούς τοξικότητας για καρκίνο, αναπαραγωγή, ενδοκρινικό, ανοσολογικό, αιμοποιητικό και οικοσυστήματα

​

​

​

​

16%

�

Χλωροβενζόλιο

Χλωροβενζόλιο

Χλωροσουλφονικό οξύ

Χλωροσουλφονικό οξύ

DDT

Oξύ

Oξύ

Oξύ

Oξύ

Πετρέλαιο ή φυσικό αέριο 🡪αιθυλένιο🡪

Aιθανόλη🡪 Ένυδρη χλωράλη

​

Production of DDT

Walter H. C. Rueggeberg, David J. Torrans

Ind. Eng. Chem., 1946, 38 (2), pp 211–214

Τα πυρεθροειδή και το πετρέλαιο�

Cypermethrin

Cyfluthrin

Οξείδωση τολουόλιου

​

+

φαινόλη

Φαινοξυβενζοϊκό οξύ

Cyano-(3-phenoxyphenyl)methyl]3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate

Προπάνιο

Ακετυλένιο

Αιθυλένιο

Αιθάνιο

Καρκινογόνο

Ενδοκρινής διαταράκτης

Νευροτοξικό

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Τοξικό σε μέλισσες και ψάρια

Βενζοϊκό οξύ

Παρασκευή Paraquat-Grammoxon από φυσικό αέριο και κάρβουνο�

Πυριδίνη

διπυριδίνη

χλωρομεθάνιο

Paraquat 1962

Υψηλή τοξικότητα

μεθανόλη

​

CH3OH + HCl → CH3Cl + H2O

​

Εμβρυοτοξικό

Νευροτοξικό

CH4 + Cl2 🡪CH3Cl +HCl

μεθάνιο

Φυσικό αέριο

. Οξεία αναπνευστική � και πεπτική βλάβη

. Αυτοκτονίες 70%

. Parkinson’s

. Οξειδωτικό stress

. Αναστολέας

φωτοσύνθεσης

Λιθανθρακόπισσα

Κάρβουνο�

Παρασκευή Glyphosate από αιθυλένιο�

trichloroethylene

>150 εκατoμ

τόνοι το 2016

Research and Markets. «Τhe Ethylene Technology Report 2016 –Research and Markets”. www. esearchandmarkets.com. Retrieved 19 June 2016

Καρκινογόνο, ασφυξιογόνο

​

HC≡CH + 2 Cl2 → Cl2CHCHCl2

​

Ακετυλένιο

🡪�+Cl2

-HCl

Αιθυλένιο

CCl2HCl+H2O🡪ClCH2CO2H+2HCl

χλωρακετικό οξύ 420.000 τόνοι/χρόνο

+ΝΗ4

CClCOONH4

+H3PO4� +HCl

Mannich� οξείδωση

ιμινοδιακετικό οξύ

Glyphosate

Λεμφώματα -ROS�Ανθεκτικότητα�Διάσπαση DNA�Προώθηση Γ.Τ.Ο.

Παραγωγή χλωροπικρίνης από αιθυλένιο

• CCl2CHCl + 2 H2O → ClCH2CO2H + 2 HCl

Τrichloroethylene chloroacetic acid

• ClCH2COONa + NaNO2 + H2O → CH3NO2 + NaCl + NaHCO3

chloroacetic Nάτριο

nitromethane

Πρόσθετο καυσίμου κηροζίνης και υδραζίνης,�Εκρηκτικό, ερεθιστικό-ατμοί νιτρικού οξέος

• H3CNO2 + 3 NaOCl → 3 NaOH + Cl3CNO2

nitromethane

Χλωροπικρίνη

Χημικό όπλο,τοξική, καρκινογένεση,

υποκαπνιστικό νηματωδοκτόνο με ή χωρίς βρωμιούχο μεθύλιο και 1,3 διχλωροπροπένιο

Παραγωγή Διχλωροπροπένιου από προπάνιο

• To προπένιο (C3H6) παράγεται από τη κλασματική διάσπαση του πετρελαίου και από το φυσικό αέριο
• Είναι το επόμενο από το ethylene χρήσιμο κλάσμα του πετρελαίου (παγκόσμια παραγωγή = 35 εκατ. τόνοι)

• C3H6

+Cl2

• Διχλωροπροπένια- C3H4Cl2, Διχλωροπροπάνιο- C3H6Cl2

Επιχλωροχυδρίνη- C3H5ClO

Ερεθιστικές, καρκινογόνες, τοξικές,

εύφλεκτες ουσίες που διασπούν

το DNA, οξειδωτικό stress,

απαγορευμένες από ΕΕ

Προπένιο

Τοξικός ατμοσφαιρικός ρύπος,

οξειδωτικό stress

Pearl GTL στο Ras Laffan, Qatar- 2011

Μυκητοκτόνο Mancozeb

​

• To Mancozeb και όλοι οι μεταβολίτες του ethylenethiouria, ethyleneurea, ethylene bisisothiocyanate sulphide, ethylene thiuram disulphide παράγονται από τη πυρόλυση της νάφθας [μίγμα υδρογονανθράκων της πρώτης απόσταξης πετρελαίου αποτελούμενη από LPG (liquified petroleum gas - υγραέριο-φωταέριο) μέχρι τις κηροζίνες και τους αρωματικούς υδρογονάνθρακες και παραφίνες με ατμό]
• To mancozeb είναι τοξικό στα ωοκύτταρα, είναι ενδοκρινικός διαταράκτης, περιβαλλοντικός ρύπος και καρκινογόνο

​

​

Paro R, Tiboni GM, Buccione R, Rossi G, Cellini V, Canipari R, Cecconi S.

The fungicide mancozeb induces toxic effects on mammalian granulosa cells.

Toxicol Appl Pharmacol. 2012 Apr 15;260(2):155-61

Θειϊκό οξύ

και

καυστικό

νάτριο

Φαινολικό

νάτριο

Βενζόλιο

Σαλυκιλικό

νάτριο

🡪

Ακετυλο

σαλυκιλικό οξύ

Απόσταξη και

διύλιση πετρελαίου

🡪

🡪

Θειϊκό και

Φωσφορικό

οξύ

Ακετυλίωση

🡪

🡪

Σαλυκιλικό

οξύ

Παραγωγή

από πετρέλαιο

Παγκόσμια παραγωγή φυτοφαρμάκων

Παγκόσμια

40 γραμμάρια πετρέλαιο/ημέρα/κάτοικο

52,6 εκ. τόνοι

πετρέλαιο/χρόνο

6 εκ. τόνοι/χρόνο

2 γρ./κάτοικο/ημέρα

10.000 σκευάσματα

1.000 δραστικές ουσίες

26 δισ.$ κόστος αγοράς

(24 δισ. ευρώ)

3 Ευρώ / κάτοικο / χρόνο

Ελλάδα

​

30.000 τόνοι / χρόνο

8,2 γρ./κάτοικο/ημέρα

1.700 σκευάσματα

300 δραστικές ουσίες

39 κατηγορία Ι

60 κατηγορία ΙΙ

79 κατηγορία ΙΙΙ

33 εμβρυοτοξικά

46 πιθανώς

καρκινογόνα

75 οικοτοξικά

56 απαγορευμένα

6 «Βρώμικα»

164 εκ. ευρώ κόστος

15 ευρώ /κάτοικο/χρόνο

Σκευάσματα

365

372

292

Φυτοφάρμακα 2000

Πετράκης Δημήτρης Παιδοχειρουργός

Η αλόγιστη αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας και φυτοφαρμάκων δεν είχαν κίνητρο την αύξηση πληθυσμού και τροφής � Πετράκης Δημήτρης Παιδοχειρουργός �

Παγκόσμιος

πληθυσμός

σε δις

​

.

.

.

.

.

.

2

4

6

8

10

12

1955

2005

2

6,5

+ 250%

Παγκόσμια κατανάλωση

αργού πετρελαίου

σε εκατ. τόνους/ημέρα

​

Παγκόσμια ετήσια παραγωγή αυτοκινήτων σε εκατομμύρια

​

​

​

​

.

.

.

.

.

0,55

5,5

+1000%

Παγκόσμια παραγωγή

φυτοφαρμάκων σε χιλιάδες τόνους

​

​

.

.

.

.

20

40

60

80

100

+340%

25

85

​

1

2

3

4

5

.

.

.

.

2

4

6

8

10

12

+ 50%

Πληθυσμός

Ελλάδας

σε εκατ.

​

11

7,6

6

.

.

.

.

Παγκόσμια αύξηση

παραγωγής σιτηρών

σε εκατ. τόνους

.

.

.

.

200

550

200

400

600

800

+ 275%

Wheat in the world, B.C. Curtis - FAO Population growth in Mexico - EMERGO GROUP, 2013 Global oil production - US E.I.Administration

Year

2,1

4,6

Αγροτικός πλθυσμός

​

- 55%

5,5

0,8

+750%

18 $/βαρέλι

110 $/βαρέλι + 610%

Η αύξηση χρήσης των φυτοφαρμάκων ξεπέρασε κάθε άλλη αύξηση �Πετράκης Δημήτρης Παιδοχειρουργός ��

Τα τελευταία 50 χρόνια ο πληθυσμός της Ελλάδας αυξήθηκε 5 φορές λιγότερο από την αύξηση του πληθυσμού της γης, 7 φορές λιγότερο από την αύξηση του πετρελαίου, 20 φορές λιγότερο από την αύξηση των φυτοφαρμάκων και ο αγροτικός πληθυσμός της Ελλάδας μειώθηκε 70%

Αύξηση

πληθυσμού

Ελλάδας

Αύξηση

πληθυσμού

Γης

Αύξηση

πετρελαίου

Αύξηση

φυτοφαρμάκων

50%

250%

340%

1000%

Μείωση

αγροτικού

Πληθυσμού Ελλάδας

-70%

Oργανοφωσφορικά σε ποτάμια της Ευρώπης

Τα οργανοφωσφορικά που ανιχνευτήκαν στους ποταμούς της Ευρώπης το 2006 είναι:

​

Diazinon Parathion Fenitrothion Malathion Dimethoate(ng/l)

Serge (Ισπανία) 530 270 490

Scheldt (Ολλανδία) 87

Elbe (Γερμανία) 332 3210

Rhine (Γερμανία) 40 50

Humber (UK) 270

Arno (Ιταλία) 170

​

Στην Ευρώπη σήμερα εφαρμόζονται πάνω από 2 εκ. τόνοι παρασιτοκτόνων

​

Διδακτορική Διατριβή, Χημικού

M.Sc Σταμάτη Νικολάου, 2012

​

Διδακτορική Διατριβή, Χημικού M.Sc Σταμάτη Νικολάου, 2012

Επίπεδα οργανοφωφορικών στο υδάτινο σύστημα της Ελλάδας �Kωνσταντίνου και συν. 2006��

Είδος Ops Ποσοστό ανίχνευσης

Diazinon 78,6% (Aμερική 2%)

Pirimiphos Methyl 40,1%

Dichlorvos 9,1%

Malaoxon(Malathion) 35,4% (Aμερική 2%)

Fenthion 52,6%

Parathion methyl ++ 29,7% (Aμερική 12%)

Azinphos methyl 44%

Methidathion 42,2%

Quinalphos ++ 38%

Diazinon Malathion Fenthion Parathion Αzinphos meth.

Αλιάκμονας 160 ng/l 110 ng/l 210 ng/l

Aξιός 102 ng/l 2000 ng/l 5 ng/l 362 ng/l

Έβρος 210 ng/l 210 ng/l

Άραχθος 360 ng/l

Λούρος 60 ng/l 70 ng/l

Καλαμάς 775 ng/l 30 ng/l 271 ng/l

Eυρώτας 90 ng/l 230 ng/l 30 ng/l

Παμβώτιδα 2015 ng/l 1227 ng/l 12 ng/l 16 ng/l

Λουδίας 183 ng/l

Λίμνη Μόρνου 100 ng/l

Aμβρακία 56 ng/l

​

​

Τα γεωργικά φάρμακα είναι υπεύθυνα

για το 60% των συνολικών ρύπων σε

ποτάμια και λίμνες της Ελλάδας.

«Υδατικά οικοσυστήματα» Α.Τρικαλιώτη

​

​

«Τα παρασιτοκτόνα στους υγροτόπους της Ελλάδας»

Διδακτορική Διατριβή, Χημικού M.Sc Σταμάτη Νικολάου, 2012

Η μέγιστη επιτρεπόμενη συγκέντρωση �φυτοφαρμάκων στο πόσιμο νερό είναι 0,1 μg/l (ppm)

1 nanogram =0.001 micrograms

1 gram =1 000 000 micrograms

1 gram =1 000 000 000 nanograms

Αλόγιστη η χρήση των φυτοφαρμάκων στη Κρήτη ��

Επιπτώσεις της �μακροχρόνιας έκθεσης �φυτοφαρμάκων �στην υγεία

�Oργανοφωσφορικά- Pyrethroids�αναστέλλουν τη Na+/K+ -ATPase

Κατανομή χρήσης φυτοφαρμάκων

​

Τα εντομοκτόνα με οργανοφωσφορικές ενώσεις και Pyrethroids (με ή χωρίς κυανιούχα ομάδα) είναι το 38% της παγκόσμιας χρήσης φυτοφαρμάκων

​

Μηχανισμοί δράσης

Αναστολή ή ενίσχυση ενζύμων, Υπεροξείδωση λιπιδίων

Παραγωγή ελεύθερων ριζών, Τροποποίηση έκφρασης γονιδίων

Ελάττωση αντιοξειδωτικών ενζύμων SOD,CAT,Gpx

Αναστολή της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων

Διαταραχές μετεγγραφής στο πυρήνα

Διάσπαση χρωματίδων DNA, Χρωμοσωματικές βλάβες

Απόπτωση, Αναστολή σύνθεσης πρωτεϊνών

Ογκογένεση / Ογκοκαταστολή,

Επιγενετικές βλάβες, Εξάντληση μιτοχονδρίων

Διαταραχές φωσφορυλίωσης, μεθυλίωσης και ενδοκυττάριας σηματοδότησης

Τροποποίηση λειτουργίας υποδοχέων, διαύλων ιόντων

Μηχανισμοί επίδρασης και αύξηση της νοσηρότητας από τη μακροχρόνια έκθεση σε υπολειμματικές ποσότητες οργανοφωσφορικών φυτοφαρμάκων�ΠΕΤΡΑΚΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΣΠΑΝΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΤΖΑΤΖΑΡΑΚΗΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ, ΤΣΑΤΣΑΚΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ�42^ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, 11 – 14 Μαΐου 2016. Αθήνα

Μουσκαρινική (Rs) δευτερογενής

σηματοδότηση μέσω Gps, PΚC,Ca+2

Επιπτώσεις έκθεσης

​

Λεμφώματα Θυρεοειδοπάθειες

Υπερλιπιδαιμία Αρτηριοσκλήρυνση

Αυτοάνοσα Υπέρταση

Αγγειοπάθειες Διαβήτης, Έμφραγμα

Παχυσαρκία Δυσβίωση εντέρου

Οστεοπόρωση Καρκίνος

Κατάθλιψη Oρμονικές διαταραχές

Υπογονιμότητα Άσθμα, Νεφροπάθεια

Οps και Pyrethroids προκαλούν

οξειδωτικό stress, απόπτωση και νέκρωση

Οργανοφωσφορικά και Pyrethroids

προκαλούν χοληνεργική κρίση

​

Οps, Carbs. και Pyrethroids

αναστέλλουν τη παραγωγή ενέργειας

Διαβήτης ΗΠΑ 1980-2011

Parkinson - Glyphosate

Alzheimer’s

Μηχανισμοί επίδρασης και αύξηση της νοσηρότητας από τη μακροχρόνια έκθεση σε

υπολειμματικές ποσότητες οργανοφωσφορικών φυτοφαρμάκων�ΠΕΤΡΑΚΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΣΠΑΝΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΤΖΑΤΖΑΡΑΚΗΣ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ, ΤΣΑΤΣΑΚΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ�42ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, 11 – 14 Μαΐου 2016. Αθήνα

Occupational and Εnvironmental Risk Management Medicine School Messina Sisily 8 June 2015

H μακροχρόνια έκθεση σε φυτοφάρμακα συνδέεται με προβλήματα υγείας

Συμπερασματικά

​

,

​

η παρούσα έρευνα δείχνει πως οι αγρότες είναι περισσότερο ευάλ

​

ωτοι σε

​

ανάπτυξη νευροψυχιατρικών

​

και νευρομυϊκών διαταραχών

​

,

​

αρτηριακής υπέρτασης και

​

διαταραχών σε αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις που υποδει

​

κνύουν επιδράσεις στην

​

αιμοποίηση και στις ηπατικές λειτουργίες και αναφέρουν σε μεγαλ

​

ύτερη συχνότητα κάποιες

​

νόσους

​

.

Συμπερασματικά

​

,

​

η παρούσα έρευνα δείχνει πως οι αγρότες είναι περισσότερο ευάλ

​

ωτοι σε

​

ανάπτυξη νευροψυχιατρικών

​

και νευρομυϊκών διαταραχών

​

,

​

αρτηριακής υπέρτασης και

​

διαταραχών σε αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις που υποδει

​

κνύουν επιδράσεις στην

​

αιμοποίηση και στις ηπατικές λειτουργίες και αναφέρουν σε μεγαλ

​

ύτερη συχνότητα κάποιες

​

νόσους

​

.

Συμπερασματικά�

Η ενασχόληση με τη γεωργία αποτελεί

παράγοντα κινδύνου για χειρότερους

δείκτες υγείας στους αγρότες

.

η παρούσα έρευνα δείχνει πως οι αγρότες

είναι περισσότερο ευάλωτοι σε ανάπτυξη

νευροψυχιατρικών και νευρομυϊκών

διαταραχών,αρτηριακής υπέρτασης και

διαταραχών σε αιματολογικές και βιοχημικές

εξετάσεις που υποδεικνύουν επιδράσεις στην �αιμοποίηση και στις ηπατικές λειτουργίες και

αναφέρουν σε μεγαλύτερη συχνότητα κάποιες �νόσους�

�

Η ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΜΙΚΡΕΣ ΔΟΣΕΙΣ

ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ Η ΑΥΞΗΣΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑΣ

11 ΜΑΡΤΙΟΥ 2017

Πετράκης Δημήτρης �Παιδοχειρουργός�Μέλος Ιατρικού Συλλόγου Ηρακλείου�Επίτιμο Μέλος Ελληνικής Εταιρείας Τοξικολογίας

Έγκριση ενημέρωσης μαθητών Γυμνασίων για τις επιπτώσεις των φυτοφαρμάκων στη Θεματική εβδομάδα 2017

�Τα φυτοφάρμακα μετά την είσοδο στον οργανισμό με την αναπνοή, το δέρμα και το πεπτικό οξειδώνονται, κλέβουν ηλεκτρόνια, παράγουν ελεύθερες ρίζες και αναστέλλουν ένζυμα νεύρων και παραγωγής ενέργειας �

Μείωση οξειδίου αζώτου

​

​

Αύξηση ασβεστίου

​

​

Στητική δυσλειτουργία

​

�Φλεγμονή μιτοχονδρίου

​

� Νέκρωση μιτοχονδρίου

​

​

Γήρανση και πρόωρος θάνατος κυττάρου

Υπεροξείδωση

Σε πολλές περιπτώσεις τα προϊόντα οξείδωσης μέσα στα κύτταρα των θηλαστικών και των φυτών είναι μεγαλύτερης έντασης και διάρκειας τοξικότητας από τις δραστικές ουσίες. Παράδειγμα o οξειδωμένος μεταβολίτης του παραθείου που λέγεται Paraoxon , ή του Dimethoate που λέγεται phosphorothioate

�

Χρωματίνη

Αλλαγή πρωτεϊνών

Αύξηση ομάδων

ξφ

ρτκ

δω

ακ

μο

Λάθος αντιγραφή

Θάνατος κυττάρου

Χημικές ομάδες του

φυτοφαρμάκου

ενώνονται με τα γονίδια

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν επικίνδυνα και μη διορθώσιμα λάθη στην ανάγνωση και στην αντιγραφή του γενετικού υλικού

Φλεγμονές �

Αυτοάνοσα�

Νευροεκφύλιση�

Καρδιαγγειακά �

Καρκινογένεση

​

​

Φυτοφάρμακα�

200 δραστικές ουσίες φυτοφαρμάκων όλων των κατηγοριών είναι ενδοκρινείς διαταράκτες�Petrakis D, Vassilopoulou L, Mamoulakis C, Psycharakis C, Anifantaki A, Sifakis S, Docea AO, Tsiaoussis J, Makrigiannakis A, Tsatsakis AM.Endocrine Disruptors Leading to Obesity and Related Diseases.Int J Environ Res Public Health. 2017 Oct 24;14(10). pii: E1282. doi: 10.3390/ijerph14101282

• ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ: Ενίσχυση ή αναστολή οιστρογόνων, ανδρογόνων προγεστερόνης, αρωματάσης και σύνδεση με ειδικούς ορμονικούς υποδοχείς που ελέγχουν τη παραγωγή γονιδίων στο πυρήνα

​

• ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ: Έκκριση ορμονών στον υποθάλαμο, στην υπόφυση, στα επινεφρίδια, στο θυρεοειδή, στις γονάδες με συνέπεια αύξηση συγγενών ανωμαλιών, διαταραχές περιόδου, ορμονικής ισορροπίας, ποσότητας και ποιότητας σπέρματος, γονιμότητας, αύξηση καρκίνου μαστού, ήπατος, προστάτου, ωοθηκών, ενδομητρίου, επινεφριδίων κ.ά.

​

​

​

Φυτοφάρμακα

Glyphosphate -

Μethomyl +

Propiconazole -

Tebuconazole -

Atrazine +

Bemomyl +

Endosulfan -

Epoxyconazole –

Penconazole –

Prochloraz (f) –

Propazine (H) +

Nitrofen Ζιζανιοκτόνο

Θυροξίνη

Permethrin (εντομοκτόνο)

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν μεταγραφές και παραγωγή γονιδίων μέσα από ενεργοποίηση ορμονών και πρωτεϊνών�

​

Ενισχυτές οιστρογονικών

Υποδοχέων (ΕRs)

Benomyl (F), Atrazine, Carbaryl,

Carbofuran, DDT, Methoxychlor,

Mirex, Deltamethrin, Cypermethrin,

Endosulfan, Iprodione, Methomyl,

Propazine (H)

Prochloraz (I), chlorpyrifos, quinalphos,

Chlorpropham (H), diethofencarb, propanil (H),

Diuron (H) , linuron (H)

Η προσκόλληση των ER

υποδεχέων στους AhR

ενεργοποιεί τη παραγωγή

γονιδίων

Οι ορμονικοί υποδοχείς

διαμορφώνουν από

μόνοι τους είτε μέσω

άλλων τη παραγωγή

γονιδίων

ΝF-kβ

Nrf2

PPARs

SXR

Οξειδωτικό stress

Υποδοχείς ανδρογόνων (AR)

Chlorothalonil (F) + Chlorpyrifos –

Cyproconazole (F) + DDT + Dichlorvos (I) –

Dicofol (I) - Diuron (H

Yποδοχείς θυρεοειδούς ορμόνης (TRs)

Cyhalothrin, fipronil, maneb, mancozeb,

pentachloronitro-benzene, prodiamine,

pyrimethanil, thiazopyr, ziram, zineb,

Fenbuconazole, HCB, Linuron, Malathion,

Metribuzin, lindane

Υποδοχείς προγεστερόνης (PR)

Alachlor (H) + Aldicarb (I) - Carbofuran +

Υποδοχείς προλακτίνης (PRL)

Atrazine (H) -

Φυτοφάρμακα�Ξενοβιοτικά

​

Οξειδωτικό stress στην έγκυο

​

Αυξητικοί παράγοντες

BMPs

EGFR

IGF-1

​

Αύξηση μεσολαβητών που επηρεάζουν

τα αμυντικά κύτταρα του αίματος και τα λιποκύτταρα

​

​

Αλλαγές εγγραφών

Αλλαγές γονιδίων

Παραγωγή ελεύθερων ριζών

Φυτοφάρμακα

​

Καρκίνος

μαστού

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν οξειδωτικό stress και ασθένειες

Νεαρά

λιποκυττάρα

Ώριμα

λιποκυττάρα

Ασθενικά και λίγα Μη ποιοτικά Αδυναμία Ελαττωματικό

σπερματοζωάρια ωάρια γονιμοποίησης έμβρυο

ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΑ

Οργανοχλωρίνες, chlorpyrifos, glyphosate, diazinon, endosulfan, fenitrothion,

lindane, dieldrin, DDT, DDE,

mancozeb, permethrin, thiram κ.ά.

​

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Αύξηση λιπώδους ιστού και των

ορμονών όπως των οιστρογόνων

και της προγεστερόνης που

ευθύνονται για τον ορμονο-

ευαίσθητο καρκίνο μαστού

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν καρκινογένεση με την ενεργοποίηση χημικών ουσιών χρόνιας φλεγμονής και ειδικών πρωτεϊνών�Sreelaja Nair, Thomas F. Schilling. Chemokine Signaling Controls Endodermal Migration During Zebrafish Gastrulation Science  03 Oct 2008: Vol. 322, Issue 5898, pp. 89-92 DOI: 10.1126/science.1160038� �

Φυτοφάρμακα

​

Καρβαμιδικά:

methomyl-Lanate, Carbaryl,

Carbofuran, Aldicarb

Οργανοδωσφορικά:

Diazinon, Fenitrothion, Acephate

Πυρεθροειδές:

Deltamethrin, α-cypermethrin

Νέο-νικοτινοειδή:

Imidacloprid, Clothianidin,

hiamethoxam, Dinotefuran,

Acetamiprid

Ζιζανιοκτόνα:

Paraquat-Grammoxon

Άλλα με C–N δεσμό

Η έκθεση σε φυτοφάρμακα προκαλεί ανοσολογικά ελλείμματα και αύξηση νοσηρότητας�Silvia Gangemi, Eliza Gofita, Chiara Costa, Michele Teodoro, Giusi Briguglio, Dragana Nikitovic, George Tzanakakis, Aristides M. Tsatsakis, Martin F. Wilks, Demetrios A. Spandidos, Concettina Fenga. Occupational and environmental exposure to pesticides and cytokine pathways in chronic diseases (Review). 2016. Ιnt. J. Molecular Medicine. Volume 38 Issue 4. Pages: 1012-1020�   � �

​

Οι εργαζόμενοι στα θερμοκήπια βρέθηκαν να έχουν αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνης (IL-22), που συμβάλλει στην έναρξη καρκινογένεσης μέσω φλεγμονών από την ενεργοποίηση της σηματοδότησης τπρωτεϊνών καρκινογένεσης (MAP3K8 και STAT-3)

​

Συνήθεις ασθένειες θερμοκηπίων

1. Καρκίνος: Νεονικοτινοειδή, Πυρεθροειδή, Οργανοφωσφορικά

2. Καρδιαγγειακή νόσος: Ζιζανιοκτόνα-phenoxy compounds, εντομοκτόνα, μυκητοκτόνα, καρβαμιδικά, οργανοφωσφορικά και οργανοχλωρίνες

​

​

Νόσοι Parkinson's και Alzheimer's

Οργανοχλωρίνες π.χ. dieldrin

Paraquat

Σακχαρώδης Διαβήτης

Οργανοχλωρίνες: DDT Oργανοφωσφορικά: Μalathion

Καρκίνος

Οργανοχλωρίνες: Ηeptachlor Οργανοφωσφορικά: Chlorpyrifos

Διθειοκαρβαμιδικά: Carbaryl

​

Η ανάπτυξη των ανοσολογικών διαταραχών εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια της έκθεσης σε φυτοφάρμακα και την αναπτυξιακή φάση

​

​

Oxidative stress

Χρόνια έκθεση σε φυτοφάρμακα και χημικές επιπτώσεις στην υγεία�Kubo S, Takemura S, Tanaka S, et al. Screening and surveillance for occupational cholangiocarcinoma in workers exposed to organic solvents. Surg Today. 2016;46:705–712�Guo JC, Li J, Zhou L, Yang JY, Zhang ZG, Liang ZY, Zhou WX, You L, Zhang TP, Zhao YP (August 2016). �"CXCL12-CXCR7 axis contributes to the invasive phenotype of pancreatic cancer". Oncotarget. �doi:10.18632/oncotarget.11330��

Η ενεργοποίηση χημειοκινών από έκθεση σε φυτοφάρμακα κατά την οργανογένεση δημιουργεί βλάβες δομής και λειτουργίας στα κύτταρα με αποτέλεσμα ανάπτυξη καρκίνων σε έδαφος δυσπαλσιών, χρόνιας φλεγμονής όπως στο χολαγγειοκαρκίνωμα ήπατος ή καρκίνο παγκρέατος, αλλά και σκλήρυνση, απόφραξη, αγγειίτιδα ή θρόμβωση αγγείων π.χ. στεφανιαία νόσο, stroke

Τα φυτοφάρμακα κατά τη παρασκευή και τη χλωρίωση τους δημιουργούν ποσότητες νιτροσαμινών >1ppm

ή έχουν καρκινογόνο νιτρο-ομάδα στο μόριο τους 🡪 lipopolysaccharide, TNF, IL1🡪 πρωτεϊνες φλεγμονής σε στρωματικά κύτταρα

• καρκίνος, απόφραξη αγγείων 🡪 μετάλλαξη γονιδίων

Τα ποσοστά είναι τα ίδια για:

Μεταλλάξεις γονιδίων (Dr Βασιλείου Γεώργιος Eρευνητής αιματολογικού καρκίνου, Τrust Sanger Institute-Cambridge),

Καρδιαγγειακές και μεταβολικές παθήσεις (υπερλιπιδαιμία-σάκχαρο-λιπώδης διήθηση ήπατος- αθηροσκλήρυνση),

Ανοσολογικές, αιματολογικές και ογκολογικές παθήσεις (5ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αθηροσκλήρωσης 2012)

Su Jin Lee, Jung Eun Kim, Seung Tae Kim, Jeeyun Lee, Se Hoon Park, Joon Oh Park, Won Ki Kang, Young Suk Park, Ho Yeong Lim. The

Correlation Between Serum Chemokines and Clinical Outcome in Patients with Advanced Biliary Tract. CancerTranslational Oncology.

Volume 11, Issue 2, April 2018, Pages 353-357 https://doi.org/10.1016/j.tranon.2018.01.007

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν υπογεννητικότητα

Οργανοχλωρίνες

Ζιζανιοκτόνα

Πυρεθρίνες

Καρβαμιδικά

​

Οργανοφωσφορικά�

Οργανικοί ρύποι

Τοξίνες

Μέταλλα

Υπεριώδης ακτινοβολία

Μηκυτοκτόνα

​

Νηματοδοκτόνα�

Διοξίνες

Κάπνισμα

Βλάβη στο DNA των σπερματοζωαρίων από

διάφορα φυτοφάρμακα

και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες

Οξειδωτικό�stress

Θερμοκρασία

Στοιχεία για υπογονιμότητα σε άνδρες

• Σε αναπτυσσόμενες αγροτικές χώρες το 40% των ανδρών έχουν κινητικές και λειτουργικές διαταραχές σπέρματος, μορφολογικές και λειτουργικές βλάβες αναπαραγωγικού συστήματος (Rocefeller Foundation The Lancet Commissions 2015)
• Στην Ελλάδα 300.000 άνδρες αντιμετωπίζουν μόνιμα ή παροδικά ΣΔ.

Η νοσηρότητα της στητικής δυσκολίας σε σχέση με τις ηλικίες υπολογίζεται ως εξής (Κ. Κωνσταντινίδης, ουρολόγος ανδρολόγος 2010)

ΗΛΙΚΙΑ ΠΟΣΟΣΤΑ

20-30             5-10%

40-50             20-40%

60 και άνω     50-70%

• Οι διαταραχές στήσης από τα Ops αποδίδεται στην αναστολή της cGMP και της αγγειοδιαστολής στις ελικοειδείς αρτηρίες του πέους

​

Συγκριτική μελέτη ποιότητας σπερματοζωαρίων και ωαρίων σε σχέση με τη γεωγραφική περιοχή κατόπιν έκθεσης σε φυτοφάρμακα το 2010-2017�

​

Ανυφαντάκη Αλίκη

• Senior Embryologist
• Κέντρο Γονιμότητας Κρήτης

• Ηλικία
• 20-50 ετών

​

• Διαμονή
• Μόνιμοι κάτοικοι περιοχής
• 3 έτη

​

• Αριθμός
• 1500
• Μεσσαρά 670

​

• Ιεράπετρα 830

Εξέταση δειγμάτων στο Εργαστήριο Ανδρολογίας του Κέντρου Γονιμότητας Κρήτης

• Μακρυγιαλός 300

Αναλογία σπερματοζωαρίων με κατακερματισμό DNA

• < 15% DFI
• υψηλή δυνητική γονιμότητα
• > 15% εώς < 30% DFI
• καλή δυνητική γονιμότητα
• > 30% DFI  
• Χαμηλή δυνητική γονιμότητα
• Αποτέλεσμα μελέτης
• Ιεράπετρα : 32%
• Μεσσαρά: 30%
• Control: 27%

Ανυφαντάκη Αλίκη

• Senior Embryologist
• Κέντρο Γονιμότητας Κρήτης

Mακρυγιαλός: 35%

Σπερματολογικό προφίλ ανδρών από περιοχές με εντατική χρήση και έκθεση σε φυτοφάρμακα

*

Ανυφαντάκη Αλίκη

• Senior Embryologist
• Κέντρο Γονιμότητας Κρήτης

*

*

Αποτελέσματα στο γυναικείο πληθυσμό των περιοχών μελέτης

Ανυφαντάκη Αλίκη

• Senior Embryologist
• Κέντρο Γονιμότητας Κρήτης

*

*

*

Τα φυτοφάρμακα δημιουργούν προβλήματα γονιμότητας στις γυναίκες

• Εμμηνορροϊκό κύκλο

​

• Δυσλειτουργία ωοθηκών

​

​

• Ενδοκρινικές διαταραχές

​

• Μειωμένη γονιμότητα

​

• Αποβολές

​

• Πρόωρος τοκετός

​

• Αναπτυξιακές ανωμαλίες

​

Ανυφαντάκη Αλίκη

• Senior Embryologist
• Κέντρο Γονιμότητας Κρήτης

Τα φυτοφάρμακα εμποδίζουν το μεταβολισμό της βιταμίνης D και του σιδήρου�Dina M. Schreinemachers and Andrew J. Ghio. Effects of Environmental Pollutants on Cellular Iron Homeostasis and Ultimate Links to Human Disease.Environ Health Insights. 2016; 10: 35–43.doi: [10.4137/EHI.S36225

Η έκθεση σε μικρές ποσότητες μερικών φυτοφαρμάκων (οργανοχλωρίνες - DDT) προκάλεσε μείωση της βιταμίνης D και οστεοπόρωση

​

Τα φυτοφάρμακα που έχουν ηλεκτρο-αρνητικές λειτουργικές ομάδες οξυγόνου, αζώτου ή θείου δεσμεύουν τον ενδοκυττάριο σίδηρο, με αποτέλεσμα διαταραχή ομοιόστασης σιδήρου, αναιμία και νευρο-εκφυλιστικές διαταραχές

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν αυτοάνοσα και αναπτυξιακά νοσήματα�Laila Yousef AL-Ayadhi and Gehan Ahmed Mostafa. Elevated serum levels of macrophage-derived chemokine and thymus and activation-regulated chemokine in autistic children.J Neuroinflammation. 2013; 10: 72. doi: 10.1186/1742-2094-10-72�

​

• Η νευρο-φεγμονώδης και αυτοάνοσος διαταραχή των λεμφοκυττάρων κατά τη οργανογένεση είναι ο αιτιολογικός παράγοντας πρόκλησης αυτισμού, λευχαιμίας και μερικών λεμφωμάτων (Τα Th2 λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν τους CCR4 υποδοχείς)

​

• Η σοβαρότητα του αυτισμού είναι ανάλογη της αύξησης των CCR4 υποδοχέων

​

• Η έγκαιρη θεραπεία αυτιστικών που στοχεύει στη μείωση των CCR4 υποδοχέων βελτιώνει τη συμπεριφορά των αυτιστικών

​

Λεμφοκύτταρο

��������Πολλά φυτοφάρμακα προκαλούν λιποτοξικότητα, λιπογένεση �και υπερπλασία λιπώδους ιστού�� ��

Obesity, Persistent Organic Pollutants

and Related Health Problems

​

Loukia Vassilopoulou, Christos Psycharakis,

Demetrios Petrakis, John Tsiaoussis, Aristides M Tsatsakis

​

Obesity and Lipotoxicity. Pages 81-110

Springer International Publishing. 2017

��Η έκθεση σε οιστρογονικά φυτοφάρμακα προκαλεί γενετικές /� επιγενετικές ανωμαλίες στα μυομητρικά βλαστοκύτταρα που οδηγούν στην ανάπτυξη των ινομυωμάτων μήτρας�

Φυσιολογική μήτρα

Μήτρα με ινομυώματα

Η επίδραση των φυτοφαρμάκων

• ενδοκρινικών διαταρακτών - στην

ανάπτυξη των ορμονο-ευαίσθητων

οργάνων

Επιγενετικές αλλαγές

• Μεθυλίωση DNA, RNA
• Τροποποίηση μετεγγραφής
• ecRNAs ή επιπλέον

κωδικοποιητικές DNA

Γενετικές αλλαγές

• Σταθερότητα γονιδίων
• Μεταλλάξεις

Αρχικά καρκινικά κύτταρα Παθολογική επέκταση

Βλαστοκύτταρα Κύτταρα ενισχυμένης δράσης Διαφοροποιημένα κύτταρα

Τα φυτοφάρμακα προκαλούν διαταραχές σεξουαλικής ταυτότητας και ερμαφροδιτισμό

Halogenated aromatic hydrocarbons (HAHs) induce reproductive and developmental toxicity

Tisha C. King-Heiden et al. Reproductive and Developmental Toxicity of Dioxin in Fish.Mol Cell Endocrinol. 2012 May 6; 354(1-2): 121–138

Η έκθεση βατράχου σε ατραζίνη

προκαλεί ερμαφροδιτισμό

Εκτός της σπερματογένεσης Θηλυκός κοχλίας της Μεσογείου

αναπτύσσονται και ωάρια με πέος (imposex)

σε γονάδες στο καλκάνι

​

Η οργανοχλωρίνη Endosulfan αναστέλλει το καθορισμό του φύλου, τα γονίδια διαφοροποίησης των αναπαραγωγικών κυττάρων (sox-9), τη σύνθεση στεροειδών ορμονών (τεστοστερόμης και οιστρογόνων) και τις ορμόνες ανάπτυξης των γονάδων (anti-Mullerian hormone - amh)

Τα Φυτοφάρμακα τροποποιούν τη μορφή και τη λειτουργία των γονιδίων���

Ακετυλίωση

Μεθυλίωση

Αναδιάπλαση

χρωματίνης

Βράχυνση γονιδίων

Επιγενετικές αλλαγές

Μεταλλάξεις

Υπερέκφραση ή σιγή

Υδρογονάνθρακες�Φυτοφάρμακα

RΝΑ, πρωτεΐνες, γλουταθειόνη

To Βενζόλιο και το Βρωμιούχο Μεθύλιο είναι καρκινογόνα

Bolt HM, Gansewendt B. Mechanisms of carcinogenicity of methyl halides�Crit Rev Toxicol. 1993;23(3):237-53

Χρόνια έκθεση σε Ops,�φλεγμονή και κακοήθη νοσήματα

• Τα ΦΦ αυξάνουν τις προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες και διεγείρουν τα λεμφοκύτταρα
• Η αύξηση της Ιντερφερόνης γ (IFNγ) πυροδοτεί την αύξηση των NK λεμφοκυττάρων (Natural Killer cells), αυξάνει τους βιοδείκτες επιφάνειας των β-λεμφοκυττάρων (πλασματοκυττάρων) CD16, CD56, αυξάνει τις ανοσοσφαιρίνες επιφάνειας β- λεμφοκυττάρων, ιδιαίτερα την IgM και παίζει ρόλο στην αύξηση και κλωνοποίηση των πολυπεπτιδικών υποομάδων των Ιg κ- ή λ- ελαφρών αλυσίδων.
• Η μονοκλωνική διαφοροποίηση των β- λεμφοκυττάρων είναι ενδεικτική της κακοήθους κατάστασης π.χ. του B-cell (πλασματοκυτταρικού) lymphoma ή του πλασματοκυτταρικού νεοπλάσμτος multiple myeloma

Ops και ελεύθερες ρίζες

• Τα Ops προκαλούν αύξηση της NADPH oxidase (ενδογενής «επαγγελματίας» παραγωγός των ελεύθερων ριζών) και από διαφυγή ηλεκτρονίων στα μιτοχόνδρια, κυτταρικές μεμβράνες, υπεροξυσώματα και ενδοπλασματικό δίκτυο αύξηση των υδροξυλίων, NO και H2O2. Επιπλέον έχουν αντιοξειδωτική δράση, αναστέλλοντας τα ένζυμα Superoxide dismutases (SOD), Καταλάσες peroxisomes, Glutathione peroxidase, Peroxiredoxins και ενεργοποιούν υποδοχείς κινασών τυροσίνης (RTK) και παράγοντες μετεγγραφής NF-KΒ, STAT3
• Αποτέλεσμα: Πρόωρος κυτταρικός θάνατος, Μείωση άμυνας, Βλάβες του DNA και διασπάσεις πεπτιδίων από αύξηση δράσης πρωτεασών, Υπεροξείδωση λιπιδίων, Οξειδώσεις αμινοξέων και συνενζύμων, διαταραχή έκφρασης γονιδίων, καρκινογένεση

Οps και μιτοχόνδρια

​

• Στα μιτοχόνδρια

​

​

​

​

παράγονται οι ROS

Aναστέλλονται συμπλέγματα I(NADH)-

Chlorpyrifos και V(ATPase)-monocrotophos

Ops και DNA

• Η εξ εξηγεί τη πολλαπλή τοξικότητα των οργανοφωσφορικών (Bagchi και συν. 1995, 1996, 1997)
• Η επιδρά στα κύτταρα, ενεργοποιεί τη παραγωγή Protein kinase C, αυξάνει την έκφραση των ογκογενετικών γονιδίων, το προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, τη απόπτωση και το σχηματισμός όγκων

αναστολή ενζύμων

αύξηση των ROS

Χρόνια έκθεση σε Ops και φλεγμονή

• Πρόκληση φλεγμονής χωρίς συμπτώματα και μείωση AchE
• Aύξηση βιοδεικτών φλεγμονής (GFAP, ROS,προσταγλανδινών, των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών IL-1β, IL-6, TNFa, IFNγ)
• Μειώνουν τα επίπεδα Lipopolysaccharide - LPS
• Αυξάνουν ηωσινόφιλα και μακροφάγα
• Αυξάνουν την απελευθέρωση ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα

ΜΕΝΕΛΑΟΣ E. ΘΕΟΧΑΡΗΣ �ΠΟΛΙΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΚΟΣ Ε.Μ.Π. M.Sc. ΓΕΩΠΟΝΙΑΣ ΠΑΝ. ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΑΣ Α.Π.Θ.

Το μεγαλύτερο πρόβλημα ρύπανσης των υπόγειων νερών είναι η σημαντική αύξηση των φυτοφαρμάκων και των προϊόντων διάσπασής τους στα υπόγεια νερά, παρά την αποικοδόμηση τους

​

Από τα 91 υπόγεια υδατικά συστήματα του ΥΔ Κρήτης, τα 11 έχουν χαρακτηρισθεί ότι είναι σε κακή κατάσταση από ανθρωπογενή αίτια

.

ΡΥΠΑΝΣΗ ΥΔΑΤΙΝΩΝ ΠΟΡΩΝ (2013)

�����. � Περιβαλλοντικά προβλήματα από τις καλλιέργειες στη Κρήτη ��

Β. Ρύπανση ατμόσφαιρας

Γ. Ζωγόπουλος, Γεωπόνος Μεσσηνίας

4 χιλιάδες τόνοι Nylon αντικαθίστανται στην Ελλάδα κάθε χρόνο στα θερμοκήπια και μέχρι to 2000

δυστυχώς καίγονταν στα χωράφια

​

Με τη καύση τους εκπέμπονταν 24 χιλ. τόνοι CO2 (2 Kgr πετρέλαιο🡪 1 kg PET 🡪 6 Kgr CO2)

​

τα

​

φυτοφάρ

​

μ

​

ακα

​

που

​

ανιχνεύθηκαν

​

στη

​

δειγ

​

μ

​

ατοληψία

​

Α

​

,

​

φαίνεται

​

πως

​

συνιστούν

​

μ

​

όνι

​

μ

​

η

​

ρύπανση

​

του

​

εδάφους

​

,

​

καθώς

​

αυτή

​

πραγ

​

μ

​

ατοποιήθηκε

​

κατά

​

την

​

προετοι

​

-

​

μ

​

ασία

​

του

​

εδάφους

​

και

​

πριν

​

την

​

εφαρ

​

μ

​

ογή

​

των

​

φυτοφαρ

​

μ

​

άκων

​

.

τα

​

φυτοφάρ

​

μ

​

ακα

​

που

​

ανιχνεύθηκαν

​

στη

​

δειγ

​

μ

​

ατοληψία

​

Α

​

,

​

φαίνεται

​

πως

​

συνιστούν

​

μ

​

όνι

​

μ

​

η

​

ρύπανση

​

του

​

εδάφους

​

,

​

καθώς

​

αυτή

​

πραγ

​

μ

​

ατοποιήθηκε

​

κατά

​

την

​

προετοι

​

-

​

μ

​

ασία

​

του

​

εδάφους

​

και

​

πριν

​

την

​

εφαρ

​

μ

​

ογή

​

των

​

φυτοφαρ

​

μ

​

άκων

​

.

Α. Ρύπανση εδάφους

Περδικάτσης Β, Κισλάρη Ε, Πασαδάκης Ν, Πεντάρη Δ,. Μελέτη ρύπανσης εδάφους θερμοκηπίων από φυτοφάρμακα. Πολυτεχνείο Κρήτης - Τμήμα Μηχανικών Ορυκτών Πόρων �2ο Συνέδριο Επιτροπής Οικονομικής Γεωλογίας, Ορυκτολογίας και Γεωχημείας, Θεσσαλονίκη 2005

Τα φυτοφάρμακα που ανιχνεύθηκαν στη δειγματοληψία φαίνεται πως συνιστούν μόνιμη ρύπανση του εδάφους καθώς αυτή πραγματοποιήθηκε κατά τη προετοιμασία του εδάφους και πριν την εφαρμογή των φυτοφαρμάκων�

Aνθρωπογενείς οργανικοί ρύποι σε ιζήματα από το νότιο Κρητικό�Institute of Marine Biology, Biotechnology and Aquaculture, Hellenic Centre for Marine Research, Gournes Pediados, �Department of Maritime Studies, University of Piraeus, Institute of Oceanography, Hellenic Centre for Marine Research

• Υδρογονάνθρακες: 326-3.758 ng/g, από επίγεια ανθρωπογενή προέλευση
• Πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες - PAHs: 9-60 ng/g, από αερολύματα καύσης
• Οργανοχλωριωμένες ενώσεις�Ηexachlorocyclohexane -HCH: 222-7052 pg/g�p, p 0-DDT: 37 - 2.236 pg/g και

Πολυχλωριομένα διφαινίλια PCBs: 38-1.182 pg/g�

H προέλευση τους απεδόθη σε ανθρωπογενείς χρήσεις από χρήση φυτοφαρμάκων στις χώρες Β. Αφρικής (HCH), σε νεώτερες χρήσεις DDT και σε ρύπανση από πλοία

​

• Τα PCBs είναι σε φθίνουσες τιμές

EFSA: «η ημερήσια πρόσληψη είναι χαμηλότερη από τις δόσεις που θεωρούνται καρκινογόνες»

• 93% των φρέσκων, 100% των ιχθυοκαλλιεργειών και 74% των κατεψυγμένων περιείχαν PCBs

​

• 35% των φρέσκων, 36% των καλλιεργούμενων και 46% των κατεψυγμένων ψαριών είχαν φυτοφάρμακα οργανοχλωρίνες

​

• 100% των δειγμάτων είχαν PAHs

35% των φρέσκων, 66% των καλλιεργούμενων και 24% των κατεψυγμένων είχαν Benzo[a]pyrene

​

Ερώτημα: Ποια είναι η αθροιστική τοξικότητα πολλών

φυτοφαρμάκων ταυτόχρονης ημερήσιας πρόσληψης , μαζί με τη

πρόσληψη βαρέων μετάλλων και άλλων περιβαλλοντικών ρύπων,

ειδικά σε ευαίσθητους οργανισμούς ;

.

Cirillo T, Viscardi V, Fasano E, Farina A, Amodio-Cocchieri R.

Polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides, and polycyclic aromatic

hydrocarbons in wild, farmed, and frozen marine seafood marketed in Campania, Italy.

J Food Prot. 2009 Aug;72(8):1677-85.

​

Διαχρονική και παράλληλη η αύξηση χρήσης φυτοφαρμάκων, ασθενειών και κόστους υγείας - WHO�

Διαβήτης

Αυτισμός

Υπογεννητικότητα

Αξία φυτοφαρμάκων

Παγκόσμιες δαπάνες υγείας

Κατάθλιψη

Non Hodkgin’s L

Alzhimer’s

Αύξηση νοσηρότητας και θνησιμότητας στη Κρήτη�Μελέτη του Κέντρου  Καταγραφής Καρκίνου.  Χ. Λιονής, Δ. Μαυρουδής και Β. Γεωργούλιας. 2013�

Σειρά νοσηρότητας: καρκίνος πνεύμονα, πεπτικού, παχέος εντέρου, ήπατος, προστάτη.

Οι γυναίκες έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο.

Το μελάνωμα και τα non-Hodgkin κακοήθη νεοπλάσματα αυξήθηκαν και στα δύο φύλα

Στη 12ετία 1992 μέχρι 2013 περίπου 30.000 άνθρωποι πέθαναν στη Κρήτη από καρκίνο

Φυτοφάρμακα - ενδοκρινείς διαταράκτες, παχυσαρκία, ανθεκτικότητα ινσουλίνης, διαβήτης, αγγειοπάθειες

UK

USA

50-60

60-70

Παγκόσμια φαρμακευτική αγορά

Δαπάνες

Aξία

Έσοδα

• Τα περισσότερα φυτοφάρμακα και φάρμακα τα τελευταία 70 χρόνια σχεδιάζονται και παράγονται από παράγωγα πετρελαίου.
• Η έρευνα για τα νέα φάρμακα (αντιφλεγμονώδη, αντιβιοτικά, βιολογικές θεραπείες από μονοκλωνικά αντισώματα για νευροεκφυλιστικές, αυτοάνοσες, αιματο-ογκολογικές, αναπαραγωγικές παθήσεις κ.ά.) στηρίζεται σε πειράματα και κλινικές μελέτες επίδρασης των φυτοφαρμάκων σε μικροοργανισμούς, κύτταρα, ιστούς και οργανισμούς
• Η πολυφαρμακία, η αύξηση των νοσοκομειακών λοιμώξεων, η ανθεκτικότητα στα φάρμακα, η αύξηση των εμβολίων, η υποβοηθούμενη εγκυμοσύνη, η οστεοπόρωση, η έλλειψη βιταμίνης D, οι ενδοκρινοπάθειες, οι θρομβωτικές αγγειοπάθειες, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερλιπιδαιμία, η αύξηση χοληστερίνης, η παχυσαρκία, οι συγγενείς ανωμαλίες, η αύξηση των αιματοογκολογικών νευροεκφυλιστικών, αναπαραγωγικών, ενδοκρινικών, αναπτυξιακών νοσημάτων (αυτισμός, διαταραχές προσοχής, μαθησιακές δυσκολίες, σεξουαλικού προσανατολισμού, δυσλεξίες) οφείλονται στη συμβολή της βιολογικής αλλαγής που προκαλούν με το οξειδωτικό stress, τις ελεύθερες ρίζες, αλλά και με βιοχημικές, γονιδιακές, μικροβιακές αλλαγές τα φυτοφάρμακα
• Η αλλαγή του μικροβιώματος από τα φάρμακα και τα φυτοφάρμακα στη βιόσφαιρα (έδαφος, νερό, αέρας) και στους οργανισμούς είναι ένας σοβαρός μηχανισμός έκπτωσης της άμυνας και αύξησης της νοσηρότητας και θνησιμότητας
• Tα Ops έπαιξαν και παίζουν παγκόσμια βασικό ρόλο στη ανάπτυξη φαρμακευτικών θεραπειών για τις παραπάνω παθήσεις. Γνωρίζοντας τις επιπτώσεις από πειράματα και κλινικές έρευνες, όταν η νοσηρότητα ικανοποιεί την εμπορευσιμότητα παρασκευάζονται και χρησιμοποιούνται διάφορα σκευάσματα όπως τα ildenafil citrate (Viagra), vardenafil (Levitra) και tadalafil (Cialis).

​

Φυτοφάρμακα

Φάρμακα�

Methods for the production of sildenafil base and citrate salt �Patent US20050182066A1 United States�Mechanism for CFP-induced erectile dysfunction �

Sildenafil citrate is a selective inhibitor of cyclic

guanosine monophosphate (cGMP)-specific

phophodiesterase type 5 (PDE5),

commercially developed by Pfizer, as VIAGRA

Erection of the penis 🡪 release of nitric oxide (NO)

🡪NO activates the enzyme guanylate cyclase 🡪

increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) 🡪

smooth muscle relaxation in the corpus cavernosum 🡪

allowing the inflow of blood

​

🡨VIAGRA increased levels of cGMP

by inhibiting phosphodiesterase type 5,

which is responsible for degradation of

cGMP in the corpus cavernosum

​

🡨Chlorpyrifos (CPF) reduces ~ 30% NO production decreasing cyclic guanosine monophosphate and increasing phagocytosis immunosuppression and vaccine effectiveness by decreased activity of T-lymphocytes

​

Benzenesulfonyl chloride

​

+ Methylpiperazine

​

+ Pyrazolo(4,3-d)pyrimidin

​

+ Citric acid+Solvents

🡪 Sildenafil

(Isopropanol,toluene,acetone

Ethanol/Heptane)

Διαφορές παιδιών και ενηλίκων στη έκθεση στα φυτοφάρμακα

1. Οι μοναδικοί τρόποι έκθεσης

Με τον πλακούντα

Με τον θηλασμό

2. Η περιέργεια και η διερεύνηση των παιδιών

Το χέρι ή το αντικείμενο στο στόμα

Η δοκιμή κατάποσης ξένων στη διατροφή ουσιών ή αντικειμένων

3. Ανάστημα, διαβίωση, μικροπεριβάλλον

Το μικρό ύψος φέρνει το παιδί πιο κοντά στο έδαφος

Έχει μεγάλη αναλογία επιφάνειας και όγκου σώματος

4. Το παιδί δεν καταλαβαίνει τους κινδύνους

Από τη φάση για να περπατήσει μέχρι και την εφηβεία

​

Τα παιδιά δεν είναι μικροί μεγάλοι

Πολλά φυτοφάρμακα και χημικά περνούν τον

πλακούντα (οργανοχλωρίνες, οργανοφωσφορικά,

Φθαλικές ενώσεις, πολυχλωριωμένα διφαινύλια,

δισφαινόλη, πολυκυκλικοί αρωματικοί

υδρογονάνθρακες)

​

To άθροισμα των επιβλαβών χημικών μπορεί να

μη είναι πρόβλημα για την μητέρα,

αλλά μπορεί να είναι για το έμβρυο (μικρό

βάρος γέννησης, μικρή περίμετρος κεφαλής,

κρυψορχία, υποσπαδίας, υποθυρεοειδισμός) �

Φυσικοί παράγοντες είναι ανεκτοί για τη μητέρα,

αλλά είναι επιβλαβείς για το έμβρυο (ζέστη,

ιονίζουσα ακτινοβολία)

Claire Petit, Cécile Chevrier, Gaël Durand, Christine Monfort, Florence Rouget, Ronan Garlantezec and Sylvaine Cordier.

Impact on fetal growth of prenatal exposure to pesticides due to agricultural activities:

a prospective cohort study in Brittany, France. Environmental Health20109:71

Τα παιδιά δεν είναι μικροί μεγάλοι

H έκθεση γυναικών στο 1ο και 2ο

μήνα εγκυμοσύνης σε φυτοφάρμακα

(οργανοχλωρίνες, οργανοφωσφορικά)

και άλλους χημικούς παράγοντες,

έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην

μορφογένεση,

διαφοροποίηση,

ανάπτυξη στην εμβρυϊκή περίοδο,

ανάπτυξη και λειτουργία οργάνων όπως:

μικρό βάρος γέννησης, μικρή περίμετρος

κεφαλής, κρυψορχία, υποσπαδίας,

υποθυρεοειδισμός, σχιστίες, birth defects

νευροβλάστωμα, νεφροβλάστωμα, οστεοσάρκωμα,

λευχαιμίες

Placental Toxicology of Pesticides

​

Gladis Magnarelli and Natalia Guiñazú

​

IDEPA-CONICET, Universidad Nacional del Comahue,

​

Argentina

Gladis Magnarelli and Natalia Guiñazú. Placental Toxicology of Pesticides

DEPA-CONICET, Universidad Nacional del Comahue, Argentina. 2012

Olshan. Cancer Res,1990, 50(11):3 Bearer. “The special and unique vulnerability

of children to environmental hazards”Neurotoxicology, 2000. 21(6):925

Τα φυτοφάρμακα ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες στη καρκινογένεση στη παιδική ηλικία�Δρ. Θεόδωρος Ντόλατζας τ. Δ/της Α’ Παιδοχειρουργικής Κλινικής Νοσοκομείου Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ»�ΙΑΤΡΙΚΟ ΒΗΜΑ - Δεκέμβριος 1993

• Η πιο συχνή κακοήθεια στα παιδιά είναι η λευχαιμία

​

• Ακολουθούν οι όγκοι ΚΝΣ, τα λεμφώματα, το νευροβλάστωμα, τα σαρκώματα, οι όγκοι των νεφρών, των οστών, των γεννητικών οργάνων, του ήπατος και άλλοι

​

• Στην Ελλάδα ένας πιθανός αιτιολογικός περιβαλλοντικός-χημικός παράγοντας είναι τα φυτοφάρμακα

​

• Οργανοχλωρίνες, οργανοφωσφορικά, ζιζανιοκτόνα, μυκητοκτόνα κ.ά. «μολύνουν» τα παιδιά με την αναπνοή, τη τροφή ή το πόσιμο νερό από καλλιέργειες κοντά σε ταμιευτήρες ύδατος π.χ. της λίμνης Υλίκης και του Μαραθώνα, μαζί με βαρέα μέταλλα, νιτρικά, πλαστικοποιητές (διφαινύλια), χλωροφαινόλες, παράγωγα χλωρίωσης, εμφυαλωμένα νερά

Τα παιδιά δεν είναι μικροί μεγάλοι

Φυτοφάρμακα (οργανοφωσφορικά,

πυρεθρίνες) και διαλύτες με

υδρογονάνθρακες (βενζόλιο) μπορεί να

προκαλέσουν πολύ επιθετικές λευχαιμίες

στα παιδιά

Michelle C. Turner, Donald T. Wigle, and Daniel Krewski

Residential Pesticides and Childhood Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis

Environ Health Perspect. 2010 Jan; 118(1): 33–41

Τα παιδιά είναι πιο ευαίσθητα στην έκθεση στα φυτοφάρμακα

Ο Jean-Pierre Manceau, πρώην δήμαρχος του Preignac (Μπορντώ) ανέφερε το 2012 ραγδαία αύξηση του παιδικού καρκίνου στο χωριό, που βρίσκεται πολύ κοντά στους αμπελώνες

​

Το ερευνητικό και ιατρικό ινστιτούτο Inserm στη Γαλλία, συνέδεσε

την έκθεση σε παρασιτοκτόνα με την εμφάνιση της λευχαιμίας

Επιστημονικές εκθέσεις επιβεβαίωσαν ότι τα φθαλιμιδικά φυτοφάρμακα που ανιχνεύθηκαν, συνδέονται με την

εμφάνιση του καρκίνου

μεταβολίτες όπως της θαλιδομίδης

+ thiophosgene

🡪

Βλάβες αναδίπλωσης DNA

Διασπάσεις χρωματίδων

Καρκίνος, Λεμφώματα

🡪

🡪

🡪

🡪

​

ΕΥΠΑΘΕΙΣ ΟΜΑΔΕΣ ΚΑΙ ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΑ

1. Τα παιδιά, οι υπερήλικες και οι έγκυες ανήκουν στις ευπαθείς ομάδες.

​

• Τα παιδιά έχουν μοναδικούς τρόπους έκθεσης στα τοξικά χημικά (εμβρυική φάση, θηλασμός, παιγνίδι) καθώς έχουν χαμηλά επίπεδα ενζύμων.

​

• Τα παιδιά κινδυνεύουν περισσότερο εξαιτίας της φυσιολογίας, της συμπεριφοράς και της γνωστικής ανωριμότητάς τους.

​

• Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει μελετήσει τις επιπτώσεις της έκθεσης των παιδιών σε τοξικά χημικά όσον αφορά την καρκινογένεση, τις χρόνιες φλεγμονές (άσθμα), τις αλλεργίες πεπτικού και δέρματος.

​

5. Την τελευταία δεκαετία έχουν γίνει διεθνείς προσπάθειες (IFSC) για την προστασία των παιδιών από επιβλαβείς χημικές ουσίες και έχουν διατεθεί χρήματα σε προγράμματα πρόληψης και έρευνας.

Oξεία έκθεση σε Μalathion�Ethiop J Health Sci. 2011 Nov; 21(3): 203–208

�� Σε μελέτες και πειράματα, τα φυτοφάρμακα τροποποιούν την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη μορφή και τη διαφοροποίηση οργάνων και συστημάτων ��

Διάφραγμα πρωκτού

Μείωση πρωκτογεννητικής απόστασης

Ιεροκοκκυγικό

Τεράτωμα

Μηνιγγοκήλη

Ανεγκεφαλία

Διπλασιασμός

κεφαλής

Περιπρωκτικό τεράτωμα

Πυλωρική στένωση

Στροφή πέους

Υποσπαδίας

Κρυψορχία

�

Λυκόστομα

Λαγώχειλος

�

Εξόμφαλος

Ατρησία

οισοφάγου

Καρδιοπάθειες

Pesticides reprogram the epithelial to mesenchymal transformation during �morphogenesis, resulting to congenital abnormalities and paediatric cancer�

• During gastrulation, BMP4, Wnt, and activin/Nodal signaling in the primitive streak all contribute to the specification of mesoderm and endoderm at the expense of ectoderm (Murry and Keller 2008).

​

• These epithelial to mesenchymal transformations, but also remodelling of ductal system (branhial, intestinal, urogenital, mullerian), extracellular matrix and basement membrane begined, ended and maintained from bone morphogenetic protein BMP-4

​

• Any pesticidal disruption of this process during embryogenesis, but also after birth causes malformations, oncogenesis e.g osteosarcoma [i], reproductive, immune aberrations and diversions of normal differentiation, growth and maturity, in conjunction with FGF2 and its activity in pluripotent stem cells in mice and humans[ii]

​

�

.

[i] Virdi AS, Cook LJ, Oreffo RO, Triffitt JT. Modulation of bone morphogenetic protein-2 and bone morphogenetic protein-4 gene expression in osteoblastic cell lines. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998 Dec;44(8):1237-46.

[ii] Kurmann AA, Serra M, Hawkins F, Rankin SA, Mori M, Astapova I, Ullas S, Lin S, Bilodeau M, Rossant J, Jean JC, Ikonomou L, Deterding RR, Shannon JM, Zorn AM, Hollenberg AN, Kotton DN (Nov 2015). "Regeneration of Thyroid Function by Transplantation of Differentiated Pluripotent Stem Cells". Cell Stem Cell 17 (5): 527–42

Organochlorine pesticides induce epithelial

to mesenchymal transformations

Pesticide’s genomics oncology

Pesticides through:

• activation of protein kinase C
• mitogenic protein cascade
• induction of matrix metalloproteinase (MMP1)
• stimulation of other oncogenic signalings (c-Jun/c-Fos) in human embryonic, endometrial cells and osteoblasts
• induction of phosphorylation and catabolic pathway on fibroblasts
• alterations of enzymatic up and down regulations
• the oxidative stress
• the gene expression and the epigenetic polymorphisms

​

will induse the risk for inflammations, immune diseases and carcinogenesis

[i] Newberry EP, Willis D, Latifi T, Boudreaux JM, Towler DA. Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element. Mol Endocrinol. 1997 Jul;11(8):1129-44

[ii] Varghese S, Rydziel S, Canalis E. Basic fibroblast growth factor stimulates collagenase-3 promoter activity in osteoblasts through an activator protein-1-binding site. Endocrinology. 2000 Jun;141(6):2185-91

Ο κίνδυνος για συγγενείς ανωμαλίες είναι ανάλογος της συγκέντρωσης φυτοφαρμάκων στο πλακούντα

Η αύξηση συγκεντρώσεων οργανοχλωρινών (DDT,

Endosulfan, Lindane) στα δείγματα πλακούντα

συνοδεύεται με αύξηση ελλειμμάτων στο Κ.Ν.Σ.

​

​

​

Περιστατικών ανεγκεφαλίας και ελλειμμάτων σπονδυλικής στήλης

Aiguo Ren et al. Association of selected persistent organic pollutants in the placenta with the risk of neural tube defects.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Aug 2; 108(31): 12770–12775.doi: 10.1073/pnas.1105209108

Michalakis M, Tzatzarakis MN, Kovatsi L, Alegakis AK, Tsakalof AK, Heretis I, Tsatsakis A. Hypospadias in offspring is associated with chronic exposure of parents to organophosphate and organochlorine pesticides.Toxicol Lett. 2014 Oct 15;230(2):139-45.

doi: 10.1016/j.toxlet.2013.10.015. Epub 2013 Oct 25.

Η εμφάνιση υποσπαδία σε απογόνους έχει σχέση με τη χρόνια έκθεση γονέων σε φυτοφάρμακα με οργανοφωσφορικά και οργανοχλωρίνες

Pesticides induce esophageal atresia and TOF��Maternal residential exposure to agricultural pesticides and birth defects in a 2003 to 2005 North Carolina birth cohort study�Jianwen Que.. Multiple dose-dependent roles for Sox2 in the patterning and differentiation of anterior foregut endoderm.Development. 2007 Jul; 134(13): 2521–2531.doi: 10.1242/dev.003855

Dynamic expression of Sox2EGFP in foregut-

derived organs during mouse development

Tracheoesophageal fistula and esophageal phenotype

of Sox2EGFP/COND hypomorphic mutants

Fistula

Pesticides induce T2DM, AHR-RAR-ER activation and cardiovascular diseases during organogenesis, through deregulation of Sox9b, BMP4 and FGF2 signaling �Zhao Z et al. Programmed cell death in the developing heart: regulation by BMP4 and FGF2.. Dev Dyn. 2000 Apr;217(4):388-400

TOF

Truncus Arteriosus

d-TGA

Double outlet right

ventricle (DORV)

Tricuspid atresia

Atrioventricular

Septal Defect

Peter Hofsteen et al. Sox9b Is Required for Epicardium Formation and Plays a Role in

TCDD-Induced Heart Malformation in Zebrafish. Mol Pharmacol. 2013 Sep; 84(3): 353–360

��

Lymphangioma in a child with IHPS

Pesticides may affect lymphatic vessel morphogenesis and development through inhibition of Bmp9

Sandrine Levet et al. Bone morphogenetic protein 9 (BMP9) controls lymphatic vessel maturation and valve formation.

Blood 2013 122:598-607; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2012-12-472142 �

A,B. White arrows: the presence of valves

C,D. Mesenteric vessels with red and green. Arrows

point the overexpressing cells in valve areas

E, F. Enlarged vessels by the red lines

G. The mean diameter of mesenteric lymphatic vessels

H. LEC number/millimeter of vessel length

I. LEC number/square millimeter of vessel surface

​

Pesticides inactivate the Shh- FOXF1- BMP4 signaling and inhibit the growth, elongation of the ureter and reduce the number of metanephric mesenchyme components�

(a) Bmp4+/+ �(b,c,d) Bmp4+/- �(c) hypo/dysplastic kidneys 60%, �UVJ-type hydronephrosis 32% and �duplex kidney with bifid ureters 8% �(d) Bifid ureters �(f) Hydronephrosis with thinning of renal parenchyma�(g) Hypoplastic kidney with “cystic dysplastic”

Gross anatomy and light microscopic histology of the congenital

anomalies of kidney and urinary tract mediated by Bmp4

�(47% on the right, 15% on the left, and 38% bilateral)

�Yoichi Miyazaki. et al. Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation

of the mouse ureter. The Journal of Clinical Investigation. Volume 105. Number 7. 863-873 (2000)

Pesticides induce Hirschsprung’s disease

​

• In HSCR patients the expression pattern of BMPs were investigated (1)

​

• The mRNA levels of BMP2, BMP5 and BMP10 in the stenotic colon segment from HSCR patients were significantly higher than those in the normal ones

​

• ‘HSCR genes’ are related to the developmental program of neural crest cells such as neurotrophic factor (GDNF), endothelin receptor B (EDNRB), transcriptional factors SOX10 and PHOX2B [2]

​

• The enteric nervous system (ENS) genes regulate the formation of the submucosal (Meissner’s) and the myenteric (Auerbach’s) plexus between the longitudinal and circular smooth muscle layers

​

• BMPs signaling has been proven to play a continuing role in the maintenance and function of neuronal cells in the ENS [3]
• TCDD through endotheline receptor A and B induce HSCR [4]

​

​

(1) Mei Wu, Wenwen Chen, Jie Mi, Dong Chen, Weilin Wang, Hong Gao Expression analysis of BMP2, BMP5, BMP10 in human colon tissues from Hirschsprung disease patients. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7(2): 529–536.

(2) Sánchez-Mejías A, Núñez-Torres R, Fernández RM, Antiñolo G, Borrego S. Novel MLPA procedure using self-designed probes allows comprehensive analysis for CNVs of the genes involved in Hirschsprung disease. BMC Med Genet. 2001;11:71.

(3) Fu M, Vohra BP, Wind D, Heuckeroth RO. BMP signaling regulates murine enteric nervous system precursor migration, neurite fasciculation, and patterning via altered Ncam1 polysialic acid addition. Dev Biol. 2006;299:137–50

(4) R. Hood. Developmental and Reproductive Toxicology: A Practical Approach, (2012)

�Hormone-disruptive chemicals induce cryptorchidism through �endocrine and neurodevelopmental pathways�

• Pesticides downregulate the placental human chorionic gonadotropin (hCG), fetal pituitary GH, the Shh/ Wnt/Hedgehog/ BMPs/Fgf8 signaling during testicular organogenesis but also affect the transabdominal and inguinoscrotal phases during its migration to the scrotum
• Antiandrogen signals disrupt the inguinoscrotal phase directly on the gubernaculum outgrowth and indirectly via the genitofemoral nerve
• Deltamethrin, methiocarb, vinclozolin, procimidone, endosulfan and prochloraz suppressed androgen receptor (AR) as anti-androgenic compounds
• DDT, PCBs, PBA perinatal exposure through binding on ERa, ERβ receptors cause demascculinizing and feminizing effects in males

García-Rodríguez J. et al. (1996) Exposure to pesticides and cryptorchidism: geographical evidence of a possible association. Environ Health Perspect 104:1090–1095

​

Femoral testicula ectopia

Cryptorchidism

Hemangioma

Penile torsion 90^o

John M. Hutson. Chair of Paediatric Surgery, Urology Department. The role of the gubernaculum

in the descent and undescent of the testis.Ther Adv Urol. 2009 Jun; 1(2): 115–121

Pesticides induce cryptorchidism

​

• “Our results are compatible with a hypothetical association between exposure to hormone-disruptive chemicals and the induction of cryptorchidism”

García-Rodríguez J, García-Martín M, Nogueras-Ocaña M, de Dios Luna-del-Castillo J, Espigares García M, Olea N, Lardelli-Claret P 1996 Exposure to pesticides and cryptorchidism: geographical evidence of a possible association. Environ Health Perspect 104:1090–1095

• In a 2006 study of boys with undescended testis the exposure to a combination of phthalates and anti-androgenic pesticides has linked to cryptorchidism

Toppari J, Virtanen H, Skakkebaek NE, Main KM (2006). "Environmental effects on hormonal regulation of testicular descent". J Steroid Biochem Mol Biol 102 (1–5): 184–6.

​

• PEs as anti-androgens can be linked to urogenital malformation in males

"Phthalates and Baby Boys: Potential Disruption of Human Genital Development". Environmental Health Perspectives 113 (8): A542

Hypospadias in offspring is associated with chronic exposure of parents to organophosphate and organochlorine pesticides �Michalakis M, Tzatzarakis MN, Kovatsi L, Alegakis AK, Tsakalof AK, Heretis I, Tsatsakis A. Toxicol Lett. 2013�

• Downregulation of the Shh/ Wnt/Hedgehog/ BMPs/Fgf8 signaling during organogenesis inhibit the elongation of the urethral epithelium proximodistally causing hypospadias, male penile development and cryptorchidism

​

• Antiandrogene procimidone, endosulfan and organochlorine bind to estrogen nuclear receptors resulting to hypospadias, smaller accessory glands, reduced size of various androgen-dependent tissues (prostate, seminal vesicle, glans penis)

​

​

​

​

Hypospadias

Hypospadias

Penile torsion 70^o

Cryptorchidism

Hemangioma

Torsion 90^o

Penile torsion 180^o

Penile torsion 40^o

The concentration of HCHs and DMPs in the hair samples

obtained from children with hypospadias and their parents

was higher than that previously reported for people working

in open cultivations. Michalakis M. et al. 2013

Laboratory of Toxicology and Forensic Science of the University of Crete

Pesticides intrautrine toxicity via inhibition of steroidogenesis

In vivo prostatic bud development in male mouse embryos

1. The urogenital sinus (UGS) is visible between the bladder and urethra

Epithelium is blue; mesenchyme is white. Prostatic no yet initiated

​

2. All prostatic buds have formed

​

(C) UGSs were harvested, the mesenchyme was removed, and the

epithelium was imaged by scanning electron microscopy

​

4. Dams were dosed on Ahr activation compound

​

​

​

​

Vezina C.M., Allgeier S.H., Moore R.W., Lin T.M., Bemis J.C., Hardin H.A., Gasiewicz T.A.Peterson R.E.

Dioxin causes ventral prostate agenesis by disrupting dorsoventral patterning in developing mouse prostate.

Toxicol. Sci. 2008;106:488–496. Images in (C) and (D) were adapted from Oxford University Press, copyright 2008

Ahr+

• Pesticides impaired testosterone production as well as disruption of sperm motility and fertilizing ability at adulthood. DDE can suppress the spermatogenic epithelium in humans.

​

• Exposure to environmental estrogens (Chlordecone) increases the risk of prostate cancer

​

• The oncogene erbB-2 that is overexpressed in many forms of cancer, such as of the breast, colon, and prostate, is also activated by ED pesticides of different chemical classes demonstrating a putative mechanism for hormonal carcinogenesis

​

• Cryptorchidism, hypospadias, testicular germ cell tumors in young adults and prostate cancer in older men, fertility problems in 25% of western couples (WHO)

​

• Pesticides reprogram prenatally the expression of epidermal growth factors such as Insulin-like hormone 3 (Insl3), decrease gonadotropin releasing hormone, promote inadequate circulating concentrations of androgens that cause gubernaculum regression, affecting the trans-abdominal and inguinoscrotal phase of testicular descent

John M. Hutson. The role of the gubernaculum in the descent and undescent of the testis. Ther Adv Urol. 2009 Jun; 1(2): 115–121. doi:  10.1177/1756287209105266

​

Toppari, J.; Virtanen, H.; Skakkebaek, N.E.; Main, K.M. Environmental effects on hormonal regulation of testicular descent. J Steroid Biochem Mol Biol 2006, 102, 184-186, doi:10.1016/j.jsbmb.2006.09.020

​

Hypospadias risk for moderate to severe forms in humans is elevated in residential proximity to agriculture-related pesticide applications.

�

Michalakis, M.; Tzatzarakis, M.N.; Kovatsi, L.; Alegakis, A.K.; Tsakalof, A.K.; Heretis, I.; Tsatsakis, A. Hypospadias in offspring is associated with chronic exposure of parents to organophosphate and organochlorine pesticides. Toxicol Lett 2014, 230, 139-145, doi:10.1016/j.toxlet.2013.10.015.

​

Sifakis, S.; Androutsopoulos, V.P.; Tsatsakis, A.M.; Spandidos, D.A. Human exposure to endocrine disrupting chemicals: effects on the male and female reproductive systems. Environ Toxicol Pharmacol 2017, 51, 56-70, doi:10.1016/j.etap.2017.02.024.��Padmanabhan, V. et al. Developmental Programming, a Pathway to Disease. Endocrinology 2016, 157, 1328-1340, doi:10.1210/en.2016-1003.�

Pesticide effects on male

Pesticidal alterations on Shh and BMPs expression �affect geniturinary tract outgrowths

A,B Urogenital sinus (US)

C,D,G Apoptosis in US

B,D Striking increase of apoptosis

was found in the urethral epithelium

​

E Expression of Bmp4 is found only

in the urogenital sinus

mesenchyme

F Bmp4 is expressed in the

epithelium only

Haraguchi R. et al., (2000). Molecular analysis of external genitalia formation: the role of fibrobast growth

factor (Fgf) genes during genital tubercle formation. Development 127, 2471-2479.

Sonic Hogedhog (Shh) and Bone

Morphogenic Protein 4 (Bmp4)

control the apoptosis during the

initiation of the genitourinary

tract outgrowth

Reduced anogenital

distance

Rectal diaphragm

PAHs, Phthalate, 2,4-D, MCPA

reduced anogenital distance

• Pesticides through global repression of transcription but also through regulations of specific gene programmers damage the neuron, craniofacial, branchial, liver, and heart organogenesis and promote nervous maldevelopment, diabetes, obesity, cardiovascular diseases, loss of bone density, sexual dysfunction, ovarian - mammary - uterine diseases, uterine fibroid tumors, infertility and cancer.

​

• Organochlorines for example, impair gene expression through multiple factor activations presented in the promoter regions of various genes such as estrogen, androgen, steroidogenesis, mitogenic and human pregnane X receptors, NF-κB, Cyclin D1, cAMP, PKA, affecting the proliferation defects observed in embryonic stem cells.

​

​

​

​

​

​

Zama, A.M.; Uzumcu, M. Fetal and neonatal exposure to the endocrine disruptor methoxychlor causes epigenetic alterations in adult ovarian genes. Endocrinology 2009, 150, 4681-4691, doi:10.1210/en.2009-0499

​

Deroo, B.J.; Korach, K.S. Estrogen receptors and human disease. J Clin Invest 2006, 116, 561-570, doi:10.1172/JCI27987�

Schug, T.T.et al. Endocrine disrupting chemicals and disease susceptibility. J Steroid Biochem Mol Biol 2011, 127, 204-215

​

Bretveld, R. et al. Time to pregnancy among female greenhouse workers. Scand J Work Environ Health 2006, 32, 359-367

​

Pesticide effects on female

Xenobiotics induce hermaphroditism

Halogenated aromatic hydrocarbons (HAHs) induce reproductive and developmental toxicity

Tisha C. King-Heiden et al. Reproductive and Developmental Toxicity of Dioxin in Fish.Mol Cell Endocrinol. 2012 May 6; 354(1-2): 121–138

An atrazine-treated hermaphrodite frog

L. Besides spermatogenesis also oocytes are present (arrow)

R. A female whelk showing the development of a penis (imposex)

Endosulfan inactivate sex determination, sex differentiation (sox-9), steroidogenesis Genes

(sf-1) and anti-Mullerian hormone (amh)

������The development of the eye is patterned by the Hedgehog signaling through TGF-Beta , BMP-4, Paired box protein Pax-6 transcription factors that are sensitive to pesticide exposures���

Photoreceptor cells, photopigments, photosensitive rhodopsin molecule development, phototransduction cascade and eye specification are mediated by retinal determination gene network

Agricultural workers are at high

risk of exposure to pesticides and

associated ocular toxicity

�Kushik Jaga et al. Ocular toxicity from pesticide exposure: A recent review.� Environ Health Prev Med. 2006 May; 11(3): 102–107

Mixed andiandrogen prenatal toxicity

Figure: A mixture of two antiandrogens that act via different mechanisms on the

differentiation of the reproductive tract of the fetal male rat acts in an additive manner,

or greater. Procymidone (Pro,) an AR antagonist exposure displayed only 1

hypospadias and non vaginal pouch. DBP alone did not induce hypospadias or a

vaginal pouch in any males. The combination of Pro plus DBP (Combo) displayed

49 hypospadias and 26 vaginal pouches. (Furr et al., 2000). Con=controls.

Organophosphate metabolites in urine samples from Danish children and women measured in the Danish DEMOCOPHES population, 2016

The urinary concentrations of DAPs show

​

ed

​

a trend of higher concentrations in younger age groups

​

compared to the older age-groups for both the children

The urinary concentrations of DAPs show

​

ed

​

a trend of higher concentrations in younger age groups

​

compared to the older age-groups for both the children

The urinary concentrations of DAPs show

​

ed

​

a trend of higher concentrations in younger age groups

​

compared to the older age-groups for both the children

The urinary concentrations of DAPs show

​

ed

​

a trend of higher concentrations in younger age groups

​

compared to the older age-groups for both the children

The urinary concentrations of DAPs

showed a trend of higher

concentrations in younger age

groups compared to the older

age-groups for both children and their

mothers

Tsatsakis AM et al. Assessment of levels of organochlorine pesticides and their metabolites in the hair of a Greek rural human population. Hum Exp Toxicol. 2008;27(12):933–40

• The concentration of HCHs remains high and relatively stable across the age groups, suggesting constant exposure until very recently
• The levels of total HCHs were much higher than the levels of DDTs in the hair samples of the studied population

Organophosphate exposures

Summary of dimethylphosphates (SUMDMP),

diethylphosphates (SUMDEP) and

dialkylphosphates (SUMDAP)

in urine in general and occupationally

exposed populations from studies carried out

in America and Europe

Human organophosphorus pesticides’ exposure

�Pesticides effects on Voltage-gated Sodium channels�

Organochlorines persistently activate (open) VGSCs

Pyretroids I prolong the opening, leading to repetitive firing of action potentials.

Type II pyrethrois prevent closing of the channels to an inactive state. (C).

Cardiac function, irritable bowel syndrome, fibromyalgia,

Insensitivity to pain, neuropsychiatric disorders

Neuron, myocytes, and certain types of glia faster action potential

Voltage-gated - Chloride channels

Play a variety of important physiological and cellular roles that Include

regulation of pH, volume homeostasis, organic solute transport, cell

migration, cell proliferation and differentiation

​

The family of calcium-activated chloride channels (CaCCs), have been

identified in epithelial and endothelial cell types, as intestinal pacemakers

for peristalsis and as tumour suppressors

​

Chloride channels are also important for maintaining safe ion concentrations within plant cells

Pesticides effects on cation channels of sperm

• Pesticide increased intracellular Ca2+ concentration by opening L-type voltage-dependent Ca2+ channels as well as endoplasmic reticulum IP3 and ryanodine receptors, leading to Ca2+ overload within the cells, which set off oxidative stress and necrotic cell death
• Activated protein kinase C, phosphatidylinositol 3-kinase, and the mitogen-activated protein kinases such as ERK1/2 and p38MAPK play a role in eliciting Ca2+ influx and cell death
• Roundup toxicity, implicated in Ca2+ overload, cell signaling misregulation, stress response of the endoplasmic reticulum, and/or depleted antioxidant defenses, could contribute to Sertoli cell disruption in spermatogenesis that could have an impact on male fertility

​

Voltage-gated Potassium channels

Ca(2+)-activated K(+)

regulators of cellular processes including

neuronal firing, synaptic transmission,

cochlear hair cell tuning, insulin release, and

smooth muscle tone and activated by muscarinic receptors in the heart (activated by parasympathetic signals) slows down the heart rate

Pesticides effects on mitoK-ATP potassium channels

In cellular- mitochondrial aerobic energy crisis by Pesticides exposure via alternating inner membrane potential, imbalanced trans-membrane ion transport via selective inhibitions of mitochondrial membrane active enzymatic complexes, and an overproduction of free radicals 🡪 mitoK-ATP channels open and close to regulate both internal Ca2+ concentration and the degree of membrane swelling.

Allowing further H+ outflow, provide the proton gradient which is necessary for mitochondrial ATP synthesis. Ops, pyrethroids and other pesticides inhibit ATP synthesis and induce mitochondrial energy crisis, swelling, acidification, primary conditions for inflammation

closed

open

Pesticides effects on potassium channels

Ops compounds, Carbamate and Pyrethroids

a. Ιnhibited the human Kv1.5 channels with a predominant open-channel blocking mechanism >> prolonged action potentials of isolated human atrial but not ventricular myocytes.

b. Deactivate K+ channel opening play an important role in neuronal excitability, such as unresting membrane potential, unresponsiveness to synaptic inputs, spike frequency adaptation, and neurotransmission interruption

c. Deltamethrin exposure increases the K(+)-stimulated release of amino acid transmitters, GABA and glutamate with consequence neuronal damage and disturbs fine-tuning of neuronal efficiency in neuronal networks and might also interfere with the correct wiring during development

d. ATP synthase inhibition and increase of the positive intracellular charge due to predominant open-channels and the influx of cations (Na+, Ca2+) through VGSCs and VGCCs, induse oxidative stress , vasoconstriction and ischemia

e. In striatal spiny neurons, high Ach and H202, low ATP and DA with or no activation of K+ channels no other pathways for cell survival are enhanced, such as transient receptor potential channels (TRP channels), indicating that potential sources of parkinsonian damage in these cells are one-way .

​

Transient receptor potential channels (TRP channels)

• Is a group of ion channels located mostly on the plasma membrane, mediate a variety of sensations like the sensations of pain, hotness, warmth or coldness, different kinds of tastes, pressure, and vision
• They are nonselective cation channels with high Ca+2 permeability from voltage-activated Ca+2 channels (VACCs) and their function is regulated through phosphorylation by protein kinases and phosphatases

Pesticides effects on TRP channels

• Organophosphate/carbamate pesticides as acetylcholinesterase

inhibitors increase stimulation of muscarinic receptors led to increased NO levels and indirectly increased N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) activity.

• Pesticides induce Vanilloid receptor activity and chemical-induced inflammation. Vanilloid receptors are widely distributed in the peripheral (C-fibres of the trigeminal nerve ends) and CNS (e.g. hippocampus, hypothalamus, amygdale, cerebral cortex.
• Activation of TRPV1/VR1 receptor leads to intracellular calcium influx, consecutive nerve action potentials, NO and peroxynitrine formation, oxidative stress, release of substance P, vasoactive neuropeptides (calcitonine gene - related peptide-CGRP,VIP), adenosine and pro-inflammatory cytokines (TNF-a, IL-1, IL-6, IFN-γ), act as retrograde messengers, diffusing to the presynaptic cell, where these increase the release of the neurotransmitter glutamate.
• This induces neurogenic inflammation, peripheral or central chemical sensitivity and neurotoxicity

Pyrethroids effects on TRP channels

• TRP channel gating is dependent on localized internal Ca2+ levels
• Nine pyrethroids (tefluthrin, deltamethrin, λ-cyhalothrin, β-cyfluthrin, esfenvalerate, S-bioallethrin, fenpropathrin, cypermethrin, and bifenthrin) produced concentration-dependent elevations in intracellular calcium concentration ([Ca2+]i) in neocortical neurons
• TRP channels have high Ca+2 permeability and are molecular targets of pyrethroids.
• In all calcium channel subtypes tested, allethrin caused a significant acceleration of the inactivation kinetics and a hyperpolarizing shift in the voltage dependence of inactivation

​

Activities of CNG channels

CNG channels or Cyclic nucleotide-gated ion channels

HCN channels or Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated

Pesticides and CNG channels

• High concentration of Ca2+ in the photoreceptor cell would lead to its death programmed cell death or apoptosis
• Ops inhibit c-GMP and c-AMP, induce oxidative stress, and alter the cellular antioxidant defence system independent of its anticholinesterase effects

Pesticides induce apoptosis and necrosis

Reactions of peroxynitrite leading to either apoptotic or necrotic cell death

mitochondrial membrane potential ( Δψm) AIF: Apoptosis inducing factor,

outside of mitochondria (DNA fragmentation and chromatin condensation).

Cyt C: Cytochrome Complex. Cyt C is a component of the electron transport

chain in mitochondria.It accepts electrons from the bc1 complex and transfers

electrons to the complex IV.

Pesticides and CNG channels

• Ops, Carbamate and pyrethroids induce ACh production which activates M3 muscarinic receptors in vascular endothelial cells, leading increased production and release of nitric oxide (NO)
• Pesticides inhibit adenylate cyclase (AC III), phosphatases and guanilate cyclise, decrease c GMP and cAMP consequence inhibition of membrane signialling and phosphorylization cause damage at cyclic nucleotide –gated ion channels

​

BNIP3 pathway and voltage-dependent anion channel (VDAC)

• Under oxidative stress mitochondrial

endonuclease G translocate from mitochondrial to nucleus for chromatin degradation with the help of other anion channel (VDAC)

• Pesticides inhibiting Chloride channels and GABA receptors play role in Na+ and Ca+2 homeostasis and gene expression
• The dimeric BNIP3 mitochondrial protein is known to induce apoptosis and play role in hypoxic cell death in human epithelial cells (BCL2 family)

Transient receptor potential channels (TRP channels)

• sensations of pain, hotness, warmth or coldness, different kinds of tastes, pressure, and vision
• non-selectively,cell membrane, permeable to cations, including Na+, Ca+2, Mg+2
• TRPMs function as intracellular calcium release channels and thus serve an important role in organelle regulation
• TRP-like channels in insect vision
• Mutations in TRPs have been linked to neurodegenerative disorders, skeletal dysplasia, kidney disorders, and may play an important role in cancer.

​

Pesticides effects on TRP channels

• Altered expression of TRP proteins often leads to tumorigenesis, apoptosis and necrosis
• Pesticide may damage the airways directly or by interacting with irritant receptors in the bronchial mucosa causing release of mediators that eventually lead to persistent airway inflammation and nonspecific bronchial hyper-reactivity.
• The activation of TRPV1 and TRPA1 ion channels in bronchial C-sensory fibers, inflammatory cells and epithelial cells following pesticides exposure or irritants and air pollutants, may release chemical mediators that trigger a neurogenic inflammation. If airway inflammation is sustained over time, nonspecific bronchial hyper-reactivity may ensue leading to asthmatic symptoms.
• The dysregulation of neurogenic inflammation by chemical exposures is considered an important mechanism underlying irritant-induced asthma.
• Further studies at molecular level are needed to clarify the mechanistic role of pesticides as a risk factor for allergic and nonallergic asthma in occupational and environmentally exposed populations.

Pesticides effects on asthma

Transient receptor potential channels (TRP channels) on signial transduction

Τα φυτοφάρμακα επηρεάζουν τις ενδοκυττάριες αποκρίσεις

Ops, Pyrethroids, Carbamate �αυξάνουν την έκκριση κορτιζόνης

από διέγερση του υποθάλαμο-

υπόφυσιο-επινεφριδιακού άξονα

Τα Ops, Pyrethroids, Carbamate αναστέλλουν

τα ένζυμα Αdenylate Cyclase (AC) και cAMP

Cyclic adenosine monophosphate

Πολλά φυτοφάρμακα ως ορμονικοί διαταράκτες απορυθμίζουν

τη σηματοδότηση της ήδη ανεσταλμένης Αdenylate Cyclase

Mηχανισμός αναστολής γονιδιακής

έκφρασης από μείωση της cAMP

� �

Gladis Magnarelli, Teresa Fonovich.

Protein phosphorylation pathways disruption by pesticides.

Advances in Biological Chemistry, 2013, 3, 460-474 ABC

Τα φυτοφάρμακα καταστρέφουν τις φωσφορυλιώσεις πρωτεϊνών

Τα φυτοφάρμακα, οι φωσφορυλιώσεις και η γονιδιακή έκφραση

• Τα περισσότερα φυτοφάρμακα επιδρούν σε μεταβολικές ρυθμίσεις, σηματοδοτήσεις, ορμονικές και νευρικές λειτουργίες, κυτταρικές ογκογενετικές διαφοροποιήσεις, αναπαραγωγή, κυτταρική επιβίωση και θάνατο
• Επιδρούν σε σηματοδοτήσεις εξελικτικών σταδίων όγκων και μεταστάσεων, ορμονικών διαταραχών, επιγενετικών αλλαγών σε ρυθμιστικά γονίδια
• Τα τοξικά μίγματα φυτοφαρμάκων αυξάνουν τις διαταραχές φωσφορυλιώσεων που συνδέονται με βιοχημικές και μοριακές διεργασίες
• Χρειάζονται νέες επιδημιολογικές μελέτες και πειράματα για μελέτες συσχέτισης μικροσυστοιχιών phosphoproteome και γονιδιακής έκφρασης για την κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται στην τοξικολογία φυτοφαρμάκων

Διαταραχές φωσφορυλίωσης και ορμονικής σηματοδότησης σε επόμενες γενεές

• Τα φυτοφάρμακα - ενδοκρινείς διαταράκτες (EDs) επιδρούν σε διάφορα σημεία ορμονικών σηματοδοτήσεων (hormone signaling pathways)
• Αυτό προκαλεί αναστολή ή υπερέκκριση ορμονών σε λάθος χρόνο και ιστότοπο
• Και εμφάνιση επιγενετικών γονιδιακών αλλαγών που μεταδίδονται σε επόμενες γενεές

Διαταραχές φωσφορυλίωσης και άλλοι μηχανισμοί σηματοδότησης

• Τα φυτοφάρμακα ΕDs αναστέλλουν τους υποδοχείς στεροειδών ουσιών - ορμονών αυξάνουν τη κορτιζόνη και χοληστερίνη και μειώνουν τεστοστερόνη και προγστερόνη
• Οι στεροειδείς ορμόνες ενεργοποιούν τις ενδοκυττάριες και εκτός πυρήνα διεργασίες με τις mitogen-activated protein kinases (MAPKs) και τους υποδοχείς που συνδέονται με G proteins
• Oι MAPKs κινάσες, μαζί με τις extracellular-signal-regulated kinases (ERKs), παίζουν κεντρικό ρόλο στον έλεγχο ποικίλων ενδοκυττάριων αποτελεσμάτων πολλαπλασιασμού, απόπτωσης και ωρίμανσης
• Η εμπλοκή και άλλων ερεθισμάτων όπως στεροειδών, growth factors, κιτοκινών, συνδετών για G-protein—coupled υποδοχέων και καρκινογενετικών ενεργοποιούν τις ΕRK κινάσες και ολοκληρώνουν τη τελική απόφαση για το κυτταρικό προορισμό (διαίρεση, διαφοροποίηση, θάνατο, κακοήθης μεταμόρφωση

Μοριακοί μηχανισμοί κυτταρικής βλάβης φυτοφαρμάκων

• Ακόμα και σε πολύ μικρές δόσεις έκθεσης σε φυτοφάρμακα έχουν βρεθεί καταστολές ωοθηκικών γονιδίων και της παραγωγής της prostaglandin E2 (PGE2).
• Η αλλαγή έκφρασης γονιδίων μέσα από αναστολή της ενεργοποίησης της PKA (Protein kinase A) θα προκαλέσει αναστάτωση στις ωοθηκικές λειτουργίες
• Η cAMP θα ενεργοποιήσει τη PKA και θα αυξήσει τη φωσφορυλίωση της ERK1/2 και p38MAPK
• Τα φυτοφάρμακα μέσω υποδοχέων κυτταρικής μεμβράνας ενεργοποιούν ενδοκυττάριες σηματοδοτήσεις όπως:

i. Ca+2/c AMP response element binding protein CREB (Berridge 1989)

Eίναι μετεγγραφικός παράγοντας και δεσμεύεται σε ακολουθίες του DNA

ii.DAG (diaglycerol) signaling

iii.p38 MAP Kinase

iv.JNK signaling pathway

v. Caspases ( προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, φλεγμμονή)

vi.CAM kinase II -Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (Lonze and Ginty 2002) για μεταφορά φωσφορικών από ΑΤP σε άλλες πρωτεϊνες

Chlorpyrifos and energy production, oxidative stress and cell signaling

Τα φυτοφάρμακα ενεργοποιούν τη JNK σηματοδότηση

Ανήκουν στις Mitogen- actvated protein kinase MAPK ενεργοποιούνται σε stress, φλεγμονές, ROS, αναστολές

πρωτεϊνών όπως φυτοφάρμακα και προκαλούν βλάβες

στα Τ-κύτταρα, ανοσολογικά

προβλήματα και απόπτωση

Glutathione

αντιοξειδωτική

Glutathione S-transferase

Aποτοξίνωση των ηλεκτρόφιλων

Φυτοφαρμάκων και προϊόντων

οξειδωτικού stress

Tα φυτοφάρμακα ενεργοποιούν τη Ras/MEK/ERK και Wnt 2 σηματοδοτήσεις και το μεταγραφικό παράγοντα CREB

Organophosphates Chlorpyrifos and Diazinon directly target the genes including notch regulating the cell cycle and apoptosis in the developing brain

Downregulation of apoptotic signaling may be due to reduction in ATP and ROS, and genotoxic potential of pesticides

Pesticides induce mitochondrial specific stress response

• Increase the mitochondrial Unfolded Protein Response (UPRmt) and activate the UPRmt Signaling Pathway
• The UPRmt relies on more than the over-expression of chaperones and proteases to maintain mitochondria proteostasis;
• Crosstalk between the UPRmt and Other Stress Pathways
• Expression of transcription factors, such as CHOP-10, which would in turn activate the expression of gene encoding of mitochondrial chaperones/chaperonins and proteases.
• Oxidative stress induce stress-responsive genes independently of mitochondrial matrix stress
• UPRmt is set up in pesticides exposure by its pathological relevance with the protein kinase RNA-activation (PKR), the expression of kinases increasing the phosphorylation of c-Jun and via expression of transcription factors, such as CHOP-10 will in turn activate the expression of gene encoding of mitochondrial chaperones/chaperonins and proteases.
• Pesticides induce phosphorylation of c-Jun by JNK2 and/or PKR which is necessary to activate the expression of transcription factors with the CHOP-10 promoter, allowing the regulation of a UPRmt-specific gene expression

​

​

​

​

After 8 h of exposure, the expression

of 87 genes responded specifically

to OP treatment

Many of the genes and proteins affected

by the OPs are expressed in neuronal

and muscle tissues and are involved in

lipid metabolism, cell adhesion,

apoptosis/cell death, and detoxification

About half the differences are in genes

involved in detoxification, likely reflecting differences in the chemical structure of the two OPs.

Malathion and chromatin degradation

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΦΥΤΟΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΧΛΩΡΙΔΑ, ΠΑΝΙΔΑ ΚΑΙ ΣΤΑ ΩΦΕΛΙΜΑ ΑΡΘΡΟΠΟΔΑ

​

• Τα φυτοφάρμακα είναι χημικές ουσίες σχεδιασμένες να σκοτώνουν οργανισμούς που οι άνθρωποι θεωρούν ανεπιθύμητους. Επειδή έχουν τόσο ωφέλιμες όσο και επιζήμιες επιπτώσεις, η χρήση τους παρουσιάζει ένα δίλημμα.
• Τα φυτά παρήγαγαν μόνα τους εντομοκτόνα και άλλα φυτοφάρμακα πολύ πριν ο άνθρωπος αρχίσει τον πόλεμο του εναντίον των βλαβερών οργανισμών. Αυτές οι ουσίες ήταν και τα πρώτα φυτοφάρμακα που χρησιμοποίησε ο άνθρωπος. Στη συνέχεια ακολούθησαν ανόργανα άλατα αρσενικού ή μολύβδου για να φθάσουμε στην επανάσταση του DDT και των άλλων σύγχρονων φυτοφαρμάκων. Η χρήση των ουσιών αυτών παρουσίασε δραματική αύξηση μετά το Β΄ παγκόσμιο πόλεμο με αποτέλεσμα να χρησιμοποιούνται σήμερα εκατομμύρια τόνοι.

Επιπτώσεις των φυτοπροστατευτικών προϊόντων στη πανίδα

• Η παρουσία υψηλών συγκεντρώσεων ιχνοστοιχείων φυτοφαρμάκων στο νερό έχει συσχετιστεί με τερατογενέσεις και άλλες ανωμαλίες στα θηλαστικά ζώα. Ιδιαίτερα ευαίσθητοι, στην έκθεση είναι οι βάτραχοι, οι οποίοι για το λόγο αυτό χρησιμοποιούνται ως δείκτες της τυχόν παρουσίας ανεπιθύμητης μόλυνσης των νερών ( Loumbourdis N.S. and Wray D., 1998)
• Επίσης, αξιόλογο είναι το γεγονός δεκάδες ψόφια ψάρια στον ποταμό Πέλυκα (Ημαθία) βρήκαν αγρότες από το χωριό Άρωνα που αποδίδεται στη δηλητηρίαση τους από φυτοφάρμακα. Οι περιπτώσεις αυτές αποδόθηκαν στο ξέπλυμα των ψεκαστικών μηχανημάτων και απόρριψη των απόνερων στα ποτάμια
• Στη περιοχή Μεσσαράς Κρήτης τα πουλιά που τρέφονται με έντομα την περίοδο των αεροψεκασμών εξαφανίστηκαν, όπως τα είδη μαυροπετρίτης, γκιώνης, σταυλοχελίδονο και αηδόνι. Αντίθετα, η ποντικοβαρβακίνα που αφθονεί στην πεδιάδα, και τρέφεται από τρωκτικά και ερπετά, δεν υπέστη καμιά αυξομείωση του πληθυσμού ( Βαλλιανός Χ.Μ., 1997)
• Τέλος, οι μαζικοί θάνατοι γλάρων στα Ιωάννινα αποδόθηκαν σε δηλητηριασμό τους από φυτοφάρμακα που εφαρμόστηκαν στους γύρω αγρούς όπου έβοσκαν καθημερινά

​

Επιπτώσεις των φυτοφαρμάκων στη χλωρίδα

​

• Από τα φυτοφάρμακα τα ζιζανιοκτόνα έχουν άμεσες επιπτώσεις ως φυτοκτόνα στη φυσική χλωρίδα. Μπορεί να προκαλέσουν μείωση πυκνότητας φυτών, μείωση αριθμού ειδών, επικράτηση ανθεκτικών ειδών(Way J.M. and Chancellor R.J., 1976)

​

• Έχει αποδειχτεί ,με πολλές εργασίες που έχουν γίνει και στην Ελλάδα, ότι η χρήση ζιζανιοκτόνων στη γεωργία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή μείωση των ευαίσθητων ειδών και στην επικράτηση ανθεκτικών ζιζανίων.

​

• Οι επιπτώσεις αυτές είναι εντονότερες όταν η αντιμετώπιση των ζιζανίων γίνεται με επαναλαμβανόμενη εφαρμογή των ίδιων ζιζανιοκτόνων

• Όπως προειδοποιούν οι ειδικοί, σοβαρή ζημιά στη φυσική χλωρίδα μπορεί να προκληθεί με την ανεξέλεγκτη και εκτεταμένη χρήση ζιζανιοκτόνων σε χώρους άλλους από τους καλλιεργούμενες αγρούς και ιδιαίτερα σε δάση, βοσκότοπους και υδροβιότοπους ( Γιαννοπολίτης Κ.Ν., 1984)

​

Biomarkers for the assessment of fetal and �maternal exposure to pesticides

• Bblood serum (Thomas G. et al., 2006)
• Uurine (Tzatzarakis et al., 2008) DAPs: 18 - 830ppb
• Hair (Tsatsakis et al., 2008) DAPs: 40 - 165ppb
• Meconium (Koutroulakis D., 2008) DAPs: 0.5 - 16ppb
• Amniotic fluid (Tzatzarakis, 2009) DAPs: 0.3-2.8ppb
• Placenta (Aiguo Ren, 2011)
• Umbilical cord (Yu YX., et al. 2013)
• Infants (Loewenherz et al., 1997) Urinary DAPs 0.06- 38.54 ppb
• Pregnant women (Castorina, 2003) Urinary DAPs 0.5-11.27 ppb

​

• Dietary intake (Wang HS. Et al., 2013^a)
• Dust and air (Yu Y. et al., 2012)
• Agricultural soils (Zhou Q. et al., 2013)
• Experimental animals

​

Embryotoxicity assays �

All these assays have the important drawback

that they rely on somatic cells, which do not

entirely reflect the reaction of embryonic cells

to toxic compounds

Prospects

• Variations of the ESC toxicity based

on molecular endpoints

• Use of biomarkers of differentiations

but also of transcriptomics and

proteomics as endpoints

• Organogenesis and target organ

toxicity testing

• Use of human ESCs in vitro

methods (Wobus and Löser, 2011)

• The application of human induced

pluripotent stem cells (iPSCs) in

embryotoxicity testing

(Heng et al., 2009)

​

Conclusion

The development of

good differentiation protocols to

allow the generation of a variety of cell types apart from hepatocytes

and cardiocytes is still needed

​

​

​

In conclusion

Embryotoxicity may not be continued to be determined by observations in experimental animals and only for a single chemical compound ?

• Many “congenital” abnormalities and “idiopathic” syndromes are justified by environmentally harmful human activities
• Embryotoxicity and risk assessment of chemical mixtures is an open field of research
• Risk assessment and policy template is needed, based on new methodologies, biomarkers, data, studies and expert cooperations

Anthropogenic congenital abnormalities and regulatory authorities

Συμπέρασμα για επιπτώσεις των φυτοφαρμάκων στο περιβάλλον

• Ενζυματικές αναστολές,ενδοκρινικοί διαταράκτες προκαλούν αναστολή αντιοξειδωτικών ενζύμων, φωσφορυλιώσεων-cAMP, ATP syntase –succinate dehydrogenase με διαταραχές ενέργειας στα μιτοχόνδρια και χλωροπλάστες
• Προκαλούν κυτταροτοξικές επιπτώσεις από διαταραχές μεταγωγής σημάτων
• Καταστρέφουν την ικανότητα των κυττάρων να απαντούν σωστά στα περιβαλλοντικά ερεθίσματα κα αλλαγές (διαταραχές επικοινωνίας)
• Προκαλούν βιοχημικές και γενετικές αλλαγές-τροποποιούν φυσιολογία των κυττάρων
• Αυξάνουν το οξειδωτικό stress
• Καταστρέφουν αμυντικούς μηχανισμούς προστασίας όπως ρητίνες, γαλακτώδεις χυμούς, τερπένια, φλαβονοειδή
• Καταστρέφουν μη στόχους και ωφέλιμους μικροοργανισμούς σε έδαφος, νερό και αέρα με επιπτώσεις στη βιοποικιλότητα και την οικολογική ισορροπία
• Η ανθεκτικότητα στα φυτοφάρμακα είναι αιτία για νέα φυτοφάρμακα και νέες ασθένειες και αυξάνουν το κόστος υγείας, ζωής και παραγωγής
• Επιβαρύνουν το περιβάλλον με προϊόντα μεταβολισμού τους και επιδεινώνουν τη κλιματική αλλαγή (αύξηση θερμοκρασίας, αύξηση CO2, αύξηση Ph εδαφών – βροχής, αλλαγή συνθηκών λειτουργίας κυττάρων)

Επίλογος

• Αν και τα γεωργικά φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως για την καταπολέμηση των εχθρών των καλλιεργειών και την αύξηση της παραγωγής , οι επιδράσεις τους στην υγεία δεν έχουν μελετηθεί πλήρως
• Η εκτίμηση επικινδυνότητας είναι στατιστικά ένα δύσκολο πρόβλημα, καθώς τα γεωργικά φάρμακα εμφανίζονται περιστασιακά, μπορεί να εμφανίζονται σε ποικίλα συστατικά σε ένα διαιτολόγιο, και μπορεί να επιδράσουν στον άνθρωπο και με τα καλύτερα μέτρα προστασίας

Να θυμάμαι

• Η αναστολή ενζύμων από φυτοφάρμακα δημιουργεί στα μιτοχόνδρια τις ελεύθερες ρίζες υπεροξειδίου, μόρια με ιδιαίτερα βλαπτική αντιδραστική και οξειδωτικού stress επίπτωση στη πρόκληση ασθενειών και γήρανσης
• Η αύξηση των χρόνιων και θανατηφόρων ασθενειών σε ανθρώπους και σε ζώα της ξηράς, της θάλασσας και του αέρα οφείλεται και στις επιγενετικές αλλαγές, στις βλάβες και στην αναστολή σύνθεσης πρωτεϊνών, DNA και RNA, από την αλόγιστη χρήση φυτοφαρμάκων

Πετράκης Δημήτρης -παιδοχειρουργός�Επιπτώσεις φυτοφαρμάκων στους διαύλους και τη κυτταρική σηματοδότηση

6 Απριλίου 2017