Hepatit B ve Yağlanma Birlikteliği

Prof. Dr. Kamil Özdil

Biruni Üninersitesi Gastroenteroloji Kliniği

Hepatik steatoz: Ortaya çıkan küresel bir sağlık sorunu

• Yağlı karaciğer, sistemik metabolik düzensizliğin bir parçasıdır ve dünya çapında siroz ve hepatosellüler karsinom (HCC) etiyolojsinde önemli hale gelmiştir
• İnsanların yaklaşık üçte birinin yağlı karaciğer hastalıklarından etkilendiği tahmin edilmektedir. Dahası, tahmini görülme oranı;
• Asya ülkeleri nde;
• 1999 ile 2005 arasında %25,3 iken,
• 2012 ile 2017 arasında %33,9'a yükselmiştir

​

• Sonuç olarak yağlı karaciğer hastalıklarının tanısı ve tedavisine yönelik optimal strateji, küresel halk sağlığı düzeyinde en önemli önceliklerden birisidir.

​

• 1. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15:11–20. [PubMed] [Google Scholar]
• 2. Li J, Zou B, Yeo YH, Feng Y, Xie X, Lee DH, et al. Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia, 1999-2019: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:389–398. [PubMed] [Google Scholar]

​

Yeni kavram ve isimlendirme: �Metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı �karaciğer hastalığı (MAFLD)

• 2020 yılında, yeni bir tanım olan MAFLD
• önerildi [3].

​

• Geleneksel NAFLD tanımıyla karşılaştırıldığında,
• MAFLD'nin yeni kriterleri;
• Eşlik eden diğer KC hastalıklarını dışlamak zorunda değildir;
• MAFLD tanısı hepatik steatozun varlığına ek olarak üç klinik durumdan birine dayanır:
• 1. Aşırı kilo/obezite,
• 2. Tip 2 diabetes mellitus (DM) veya
• 3. İki metabolik risk faktörü

​

• 3. Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Rome ro-Gomez M, et al. A new definition for metabolic dysfunction associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209.

Yeni kavram ve isimlendirme: Metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MAFLD)�

• Tanımın değişimi klinik tanıyı daha kolay hale getirmiştir ve daha yüksek hastalık şiddetine sahip daha fazla hastayı kapsadığı gösterilmiştir

​

• Özellikle, NAFLD'nin aksine, kronik hepatit B (KHB) dahil olmak üzere diğer eş zamanlı kronik karaciğer hastalıkları olan hastalar için MAFLD tanısı konulabilir

​

• 4. Lin S, Huang J, Wang M, Kumar R, Liu Y, Liu S, et al. Comparison of MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in real world. Liver Int 2020;40:2082-2089. 5. Yamamura S, Eslam M, Kawaguchi T, Tsutsumi T, Nakano D, Yoshinaga S, et al. MAFLD identifies patients with significant hepatic fibrosis better than NAFLD. Liver Int 2020;40:3018-3030. 6. Kim D, Konyn P, Sandhu KK, Dennis BB, Cheung AC, Ahmed A. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is associ ated with increased all-cause mortality in the United States. J Hepatol 2021;75:1284-1291. 7. Huang SC, Su HJ, Kao JH, Tseng TC, Yang HC, Su TH, et al. Clini cal and histologic features of patients with biopsy-proven metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Gut Liver 2021;15:451-458. 8. Ng CH, Huang DQ, Nguyen MH. Nonalcoholic fatty liver disease versus metabolic-associated fatty liver disease: Prevalence, out comes and implications of a change in name. Clin Mol Hepatol 2022;28:790-801.
• 9. Kawaguchi T, Tsutsumi T, Nakano D, Eslam M, George J, Torimu ra T. MAFLD enhances clinical practice for liver disease in the Asia-Pacific region. Clin Mol Hepatol 2022;28:150-163.

Disease definition of MAFLD. The new criteria do not need to exclude patients with other concomitant liver diseases or alcohol intake. MAFLD, metabolic dysfunction-associated fatty liver disease; DM, diabetes mellitus; TG, triglycerides; HDL, high-density lipoprotein; HOMA-IR, Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index; CRP, C-reactive protein

Hepatit B popülasyonunda eş zamanlı MAFLD�

• 2021’de yapılan bir meta analizde; KHBV’li 48.472 hastayla yapılan 98 çalışmada, %34,93'lük daha da yüksek bir küresel yaygınlık gösterdiği bildirilmiş

​

​

​

​

• 13. Jiang D, Chen C, Liu X, Huang C, Yan D, Zhang X, et al. Concurrence and impact of hepatic steatosis on chronic hepatitis B patients: A systematic review and meta-analysis. Ann Transl Med 2021;9:1718.

​

ETKİLEŞİM VE ETKİLER: Steatoz ve HBV aktivitesi arasında ters korelasyon�

​

• KHB'li hastalarda steatozun genel popülasyona kıyasla daha düşük yaygınlığı ve insidansı birkaç çalışmada gösterilmiştir
• Daha yüksek serum HBV DNA seviyeleri,
• KHB'li hastalarda yağlı karaciğerin daha düşük yaygınlığı ile ilişkilendirilmiştir

​

• 10. Joo EJ, Chang Y, Yeom JS, Ryu S. Hepatitis B virus infection and decreased risk of nonalcoholic fatty liver disease: A cohort study. Hepatology 2017;65:828-835
• 14. Pais R, Rusu E, Zilisteanu D, Circiumaru A, Micu L, Voiculescu M, et al. Prevalence of steatosis and insulin resistance in patients with chronic hepatitis B compared with chronic hepatitis C and non-alcoholic fatty liver disease. Eur J Intern Med 2015;26:30 36.
• 15. Huang J, Jing M, Wang C, Wang M, You S, Lin S, et al. The impact of hepatitis B virus infection status on the prevalence of non alcoholic fatty liver disease: A population-based study. J Med Virol 2020;92:1191-1197.
• 16. Yu MW, Lin CL, Liu CJ, Huang YW, Hu JT, Wu WJ, et al. Hepatic steatosis and development of type 2 diabetes: Impact of chron ic hepatitis B and viral specific factors. J Formos Med Assoc 2022;121:1478-1487.

ETKİLEŞİM VE ETKİLER: Steatoz ve HBV aktivitesi arasında ters korelasyon

​

• Öte yandan, eş zamanlı steatozlu KHB hastalarında
• Viral aktivite eğilimi
• HBeAg oranları,

HBV DNA seviyeleri

• HBsAg seroklirensi oranları yüksek bulunmuş

​

• 17. Wang MM, Wang GS, Shen F, Chen GY, Pan Q, Fan JG. He patic steatosis is highly prevalent in hepatitis B patients and negatively associated with virological factors. Dig Dis Sci 2014;59:2571-2579.
• 18. Hui RWH, Seto WK, Cheung KS, Mak LY, Liu KSH, Fung J, et al. Inverse relationship between hepatic steatosis and hepatitis B viremia: Results of a large case-control study. J Viral Hepat 2018;25:97-104.
• 19. Mak LY, Hui RW, Fung J, Liu F, Wong DK, Cheung KS, et al. Di verse effects of hepatic steatosis on fibrosis progression and functional cure in virologically quiescent chronic hepatitis B. J Hepatol 2020;73:800-806.
• 20. Hsueh RC, Wu WJ, Lin CL, Liu CJ, Huang YW, Hu JT, et al. Impact of PNPLA3 p.I148M and hepatic steatosis on long-term out comes for hepatocellular carcinoma and HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B. J Hepatocell Carcinoma 2022;9:301-313. 21. Mao X, Cheung KS, Peng C, Mak LY, Cheng HM, Fung J, et al. Ste atosis, HBV-related HCC, cirrhosis, and HBsAg seroclearance: A systematic review and meta-analysis. Hepatology 2022 Sep 15. doi: 10.1002/hep.32792.

​

ETKİLEŞİM VE ETKİLER: Steatoz ve HBV aktivitesi arasında ters korelasyon�

• Hepatik steatoz ile HBV viral aktivitesi arasındaki negatif ilişkinin altında yatan mekanizmalar hayvan ve hücresel modellerde araştırılmıştır.
• Yüksek yağlı diyetlerle beslenen HBV-immunokompetan bir fare modelindeki hepatik steatoz,
• Serum HBeAg,
• HBsAg,
• HBcAg
• HBV DNA seviyelerini önemli ölçüde azaltmıştır

ETKİLEŞİM VE ETKİLER: Steatoz ve HBV aktivitesi arasında ters korelasyon

• In vitro modelde steatoz; hepatositlerde endoplazmik retikulum stresinin indüklenmesiyle HBsAg ve HBV DNA salgılanmasını inhibe etmiş
• Hepatik steatozu baskılayan adiponektinin potansiyel olarak önemli bir mediatör olduğu saptanmış;
• Bir çalışmada, viral replikasyonun adiponektin tarafından upregüle edildiği ve
• Adiponektin karşıtı siRNA'lar tarafından downregüle edildiği gösterilmiş

​

• Bu bulgular buzdağının yalnızca görünen kısmı olmaya devam etmektedir.

​

• 23. Liu Q, Mu M, Chen H, Zhang G, Yang Y, Chu J, et al. Hepatocyte steatosis inhibits hepatitis B virus secretion via induction of endoplasmic reticulum stress. Mol Cell Biochem 2022;477:2481 2491.
• 24. Yoon S, Jung J, Kim T, Park S, Chwae YJ, Shin HJ, et al. Adipo nectin, a downstream target gene of peroxisome proliferator activated receptor γ, controls hepatitis B virus replication. Virol ogy 2011;409:290-298.

ETKİLEŞİM VE ETKİLER: Steatoz ve HBV aktivitesi arasında ters korelasyon�

• MAFLD, basit steatozdan steatohepatite kadar geniş bir spektruma sahiptir.

• Genel popülasyonda, MAFLD siroz için bilinen bir etyolojidir;
• Ancak, KHB hastalarında eş zamanlı MAFLD'nin fibrozisin ilerlemesini kötüleştirip kötüleştirmeyeceği kesin değildir.

​

• KHB hastalarında yağlı karaciğer hastalığını tanımlamak için FibroScanTM kullanan iki çalışmada hepatik fibrozis CAP değeriyle pozitif olarak ilişkilendirilmiştir

​

​

​

• 19. Mak LY, Hui RW, Fung J, Liu F, Wong DK, Cheung KS, et al. Di verse effects of hepatic steatosis on fibrosis progression and functional cure in virologically quiescent chronic hepatitis B. J Hepatol 2020;73:800-806.
• 26. Seto WK, Hui RWH, Mak LY, Fung J, Cheung KS, Liu KSH, et al. Association between hepatic steatosis, measured by controlled attenuation parameter, and fibrosis burden in chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:575-583.e2.

Yağlı karaciğer hastalığı ile fibrozis arasında belirsiz ilişki

• Karaciğer histolojik değerlendirmesi yapılan 1.089 KHB hastanın retrospektif bir çalışmasında, eş zamanlı (NASH) olan hastalarda daha yüksek derecede karaciğer fibrozu saptanmıştır
• 270 KHB hastasından oluşan biyopsiyle kanıtlanmış başka bir kohortta

​

• Steatoz fibroz ve siroz ile ilişkilendirilmiş

Yağlı karaciğer hastalığı ile fibrozis arasında belirsiz ilişki

• Mevcut histoloji veya geçici elastografi verilerine sahip 20 çalışmadan 6.232 KHB hastasını değerlendiren bir meta-analiz;
• Steatoz ve fibroz arasında bir ilişki olmadığını göstermiş (birleştirilmiş olasılık oranı 0,87, %95 güven aralığı [GA] 0,54-1,39)

​

• Benzer bir sonuç başka bir meta-analizde de gösterilmiş

Yağlı karaciğer hastalığı ile fibrozis arasında belirsiz ilişki

• Toplu olarak, MAFLD'nin KHB hastalarında karaciğer fibrozu üzerindeki kesin etkisi belirsizliğini korumaktadır
• Bu durum;
• Her çalışma popülasyonunda farklı derecede yağlı karaciğer hastalığının bulunmasına,
• Değişken derecede karaciğer hasarına,
• Ve bunun sonucunda fibrozisin görülmesine bağlanabilir.

​

MAFLD ve HBV ile ilişkili HCC riski için kesin olmayan sonuçlar�

• HCC gelişimi, MAFLD dahil olmak üzere kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda önemli olumsuz sonuçlardan biridir. Büyük bir kohort çalışmasına göre,
• NAFLD'li hastalarda HCC'nin yıllık insidansı %0,021 olup, karaciğer hastalığı olmayanlara göre 10 kat daha yüksektir

​

• Ancak, KHB hastalarında eş zamanlı steatozun etkisi çalışmalar arasında tartışmalı olmaya devam etmektedir

MAFLD ve HBV ile ilişkili HCC riski için kesin olmayan sonuçlar

• MAFLD ve KHB, HCC için iyi bilinen etiyolojiler olsa da,

​

• Tayvan'da iki binden fazla erkek KHB hastasıyla yapılan prospektif kohort çalışmalarında, başlangıçta yağlı karaciğer, HCC gelişimi için bağımsız bir koruyucu faktördü

MAFLD ve HBV ile ilişkili HCC riski için kesin olmayan sonuçlar�

Benzer şekilde, 6.786 KHB hastasını içeren başka bir kohort çalışması,

Steatozu olanlarda,

Steatozu olmayanlara kıyasla 10 yıllık HCC riskinin azaldığını göstermiş; sırasıyla %3,74'e karşı %6,18;

​

Steatozu olanların koruyucu etkisi PSM'den sonra değişmeden kalmış

​

Li J, Yang HI, Yeh ML, Le MH, Le AK, Yeo YH, et al. Association between fatty liver and cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B. J Infect Dis 2021;224:294-302

Steatoz ve metabolik disfonksiyonun KHB'nin klinik sonuçları üzerindeki çeşitli etkileri için önerilen mekanizması. Steatoz, HBV viral aktivitesini baskılayarak daha az karaciğer hasarı ve fibrozise ve muhtemelen daha düşük HCC riskine yol açabilir. �MAFLD, metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı; CHB, kronik hepatit B; HCC, hepatosellüler karsinom; HBeAg, hepatit B e antijeni;

MAFLD ve HBV ile ilişkili HCC riski için kesin olmayan sonuçlar

• Yukarıdaki çelişkili sonuçlar için makul açıklamalardan biri, her çalışmaya katılan heterojen çalışma popülasyonları olabilir;
• Karaciğer biyopsisi endikasyonunu karşılayan KHB hastalarının daha yüksek hastalık şiddetine sahip olması beklenir.
• KHB ve MAFLD'nin geniş hastalık spektrumunda biyopsi gurubu azınlığı temsil eder, bu da çeşitli sonuçlara yol açmış olabilir.
• Bu spekülasyon, biyopsiyle kanıtlanmış yağlı karaciğeri olanlar hariç tutulduktan sonra;
• Steatoz ve HCC arasında anlamlı bir ilişki olmadığını gösteren bir meta-analiz tarafından desteklenmektedir

KHB'de steatoz ve steatohepatitin değerlendirilmesi için YÖNETİM STRATEJİLERİ CAP

• 34'ü NASH'li ve 31'i NASH'siz olmak üzere karaciğer biyopsisi alan 65 eş zamanlı KHB-NAFLD hastasının yer aldığı başka bir çalışmada,
• CK-18,
• M30,
• Açlık glikozu,
• HBV DNA ve
• CAP düzeyleri; NASH için bağımsız öngörücülerdi,
• Yukarıdaki belirteçlerin birleştirilmesinin AUROC'si %100 duyarlılık ve %80,6 özgüllükle 0,961'e ulaştı
• 44. Liang J, Liu F, Wang F, Han T, Jing L, Ma Z, et al. A noninvasive score model for prediction of NASH in patients with chronic hepatitis B and nonalcoholic fatty liver disease. Biomed Res Int 2017;2017:8793278.

KHB'de steatoz ve steatohepatitin değerlendirilmesi için YÖNETİM STRATEJİLERİ CAP

• KHB popülasyonunda steatozun değerlendirilmesi için CAP kullanımı yaygındır; ancak NAFLD'de yüksek riskli popülasyonu öngören FibroScan-aspartat aminotransferaz skoru gibi ilgili modalitelerin performansı KHB hastalarında belirsizdir

​

• Ayrıca, KHB kohortlarında CAP'nin uzun vadeli sonuçlarla ilişkisi için kapsamlı araştırmalar yapılmalıdır.

​

MAFLD ile birlikte HBV için antiviral tedavi.�

• KHB, hastalarında nükleotid(s)id analogları (NA'lar) yüksek viral aktiviteye sahip hastalarda viral replikasyonu baskılayabilir.
• Mevcut kılavuzlara göre eş zamanlı MAFLD'li hastalarda benzer tedavi başlatma ve izleme stratejileri önerilmiştir.
• Ancak NASH'ın varlığı viral aktivitenin ve karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmesini etkileyebilir.

MAFLD ile birlikte HBV için antiviral tedavi.�

• Buna karşılık, diğer çalışmalar steatoza bakılmaksızın karşılaştırılabilir antiviral tedavi yanıtları göstermiş
• Klinisyenler, virolojik tedavi yanıtının HCC gelişimi de dahil olmak üzere HBV ile ilişkili hastalık progresyonunu etkilemesi nedeniyle eş zamanlı hepatik steatoza dikkat etmelidir.
• Eş zamanlı MAFLD'li hastalarda, özellikle steatohepatitli olanlarda yüksek etkili NA'lar (tenofovir alafenamid veya entekavir gibi) ile daha agresif bir strateji (daha düşük bir eşik) önerilmektedir.
• Antiviral ajan uygulananlar için, serum ALT ve HBV DNA düzeylerinin izlenmesi ve zayıf yanıt verenler için zamanında müdahale, eş zamanlı MAFLD'li hastalarda prognozu iyileştirmenin anahtarıdır.

Eş zamanlı MAFLD'li KHB hastalarının değerlendirilmesi ve yönetimi için önerilen stratejiler. �MAFLD, metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı; CHB, kronik hepatit B; HBV, hepatit B virüsü.�

�KHB'de eş zamanlı MAFLD için hızlı müdahale��

• Egzersiz ve diyet dahil olmak üzere yaşam tarzı değişiklikleri etkili tedavinin temelini oluşturur ve vücut ağırlığının azaltılması herhangi bir müdahalenin hedefi ve göstergesidir
• Mevcut kanıtlara göre,
• Hipokalorik bir diyetle (günde 1.200-1.500 kcal) %5-10 kilo kaybı,
• Alkolden, fruktozdan,
• Doymuş yağ asidinden veya
• Aşırı işlenmiş gıdalardan kaçınma ve
• Düzenli egzersiz (aerobik veya direnç eğitimi) günlük pratik yaklaşımlardır

KHB'de eş zamanlı MAFLD için hızlı müdahale

• Steatohepatit için farmakolojik tedavi henüz standardize olmamıştır.
• Ancak birkaç ümit verici ajanla ilgili şu anda klinik çalışmalar yapılmaktadır.
• Glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) agonistlerinden biri olan Semaglutid;
• Histoloji ile doğrulanmış NASH ve fibrozisli hastaları içeren çift kör faz 2 guruplarında plaseboya kıyasla NASH li hastalarda etkili bulunmuş,
• Ancak fibrozis evresinde gerileme elde edememiştir

CHB'de eş zamanlı MAFLD için hızlı müdahale��

• Lanifibranor,
• Seçici bir tiroid hormonu reseptörü-β agonisti olan resmetirom
• Seçici farnesoid X reseptör agonisti olan obetikolik asit

medikal tedavi seçenekleri arasındadır.

• Dikkat çekici olarak, KHB'li katılımcılar yukarıdaki faz çalışmalarından hariç tutulmuştur.
• Eş zamanlı steatohepatitli KHB alt popülasyonunu hedefleyen bu ajanların daha fazla araştırılmasına acilen ihtiyaç vardır.

​

KHB'de eş zamanlı MAFLD için hızlı müdahale

• Dikkat edilmesi gereken bir diğer konu da hepatik steatozun düzeltilmesinin HBV replikatif aktivitesinde artışa neden olup olmayacağıdır.
• Daha önce belirtildiği gibi, hepatik steatoz ile viral aktivite arasındaki ters korelasyon bildirilmiştir, ancak kesin mekanizmalar ve nedensel ilişki hala bilinmemektedir,
• Metabolik durumun düzeltilmesi esnasında her üç ayda bir ALT düzeyleri için kan testi (HBV viral yükü ile veya olmadan) içeren kısa aralıklı bir izleme planı önerilmektedir.
• Optimal strateji daha fazla klinik ve mekanik çalışmayı gerektirmektedir.

KHB hastalarında metabolik disfonksiyonun agresif düzeltilmesi�

• Seri karaciğer sertliği ölçümleri yapılan 663 tedavi görmemiş KHB hastasında yapılan prospektif bir çalışmada;,
• Metabolik sendrom,
• Santral obezite ve LDL,
• Viral yük ve ALT seviyelerindeki değişiklikten bağımsız olarak karaciğer fibroz ilerlemesiyle bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir

KHB hastalarında metabolik disfonksiyonun agresif düzeltilmesi

​

• Tayvan ve Hong Kong'dan yaygın verilere dayanan büyük bir kohort çalışmada,
• DM varlığı, entekavir veya tenofovir alan KHB hastalarında bile HCC gelişimini artırmaktaydı

​

​

• 36. Hsu YC, Yip TC, Ho HJ, Wong VW, Huang YT, El-Serag HB, et al.Development of a scoring system to predict hepatocellular carcinoma in Asians on antivirals for chronic hepatitis B. J Hepatol 2018;69:278-285. Erratum in: J Hepatol 2019;70:581.

​

KHB hastalarında metabolik disfonksiyonun agresif düzeltilmesi

• Steatozdan farklı olarak,
• Metabolik risk faktörleri HBV aktivitesiyle etkileşime girmeden bağımsız olarak fibrozu ve hepatokarsinogenezi kolaylaştırıyor gibi görünmektedir,
• Bu nedenle bunların agresif bir şekilde düzeltilmesi, steatozun varlığından bağımsız olarak hem KHB'de hem de genel popülasyonda daha iyi prognozun anahtarıdır.

Sonuç�

​

• MAFLD'nin yeniden tanımlanmasından bu yana, KHB'li hastalarda, mekanik etkileşimden tıbbi yaklaşımlara kadar çözülmemiş birçok sorunun araştırılması gerekmektedir.
• Steatoz ve viral aktivite arasındaki ters korelasyonun mekanizmalarının araştırılması, HBV için etkili farmakoterapi geliştirmek için gerekli olabilecek HBV virolojisini anlamaya yardımcı olacaktır.
• Eş zamanlı MAFLD'li KHB hastaları için optimum tedavilere odaklanan iyi tasarlanmış klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
• Metabolik sendromla dünya çapında mücadele edilmesi, KHB popülasyonu için prognozu ve yaşam kalitesini iyileştirme hedefine giden yolu açacaktır.