1 of 27

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO TẾ BÀO MÁU

TS Nguyễn Tuấn Tùng

BV Bạch Mai

2 of 27

Đại cương

  • Hội chứng thực bào tế bào máu (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) là một nhóm những rối loạn miễn dịch quá mức do sự tăng sinh của hệ thống đại thực bào-mono, trong đó rối loạn đại thực bào là trung tâm.
  • Nổi bật là sự thực bào các dòng tế bào của hệ tạo máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu).

3 of 27

Sinh lý bệnh

4 of 27

Nguyên nhân

HLH nguyên phát (các bệnh di truyền Mendel dẫn đến HLH)

 Khiếm khuyết trong chức năng phân giải tế bào của tế bào T gây độc tế bào và/hoặc tế bào NK 

 Khiếm khuyết trong điều hòa phản ứng viêm

HLH thứ phát

 Nhiễm trùng (chủ yếu là vi-rút, chẳng hạn như EBV, HIV và CMV, ngoài ra còn có vi khuẩn, ký sinh trùng và nấm) 14  

 Khối u ác tính (chủ yếu là u lympho ác tính) 1

 Hội chứng kích hoạt đại thực bào trong rối loạn tự viêm hoặc tự miễn dịch 

 Các nguyên nhân khác (ghép cơ quan hoặc tế bào gốc; nguyên nhân chuyển hóa, chấn thương, do điều trị [ức chế miễn dịch, tiêm chủng, phẫu thuật, chạy thận nhân tạo); và mang thai (hiếm) )

Nguyên nhân của HLH nguyên phát và thứ phát

​

5 of 27

  • Khó phân biệt HLH nguyên phát và thứ phát
  • Bệnh sử và diễn biến tương tự nhau
  • HLH nguyên phát < 1 tuổi (80%), có thể kèm đột biến di truyền
  • HLH thứ phát thường ở người lớn

​

6 of 27

Lâm sàng

  • Chủ yếu là sốt kéo dài kèm gan to, lách to.
  • Triệu chứng thần kinh trung ương có biểu hiện chủ yếu là hội chứng màng não.
  • Các triệu chứng khác: biểu hiện viêm phổi, suy hô hấp, suy gan hạ huyết áp, tổn thương ở da như ban đỏ, phù, ban xuất huyết …
  • Triệu chứng của các bệnh lý liên quan: ung thư, nhiễm khuẩn, hội chứng suy giảm miễn dịch đặc biệt ở người lớn.

​

7 of 27

Cận lâm sàng

  • Tổng phân tích tế bào máu có giảm các dòng HC, BC, TC,
  • ĐL Fibrinogen, Triglycerid, Ferritin
  • Receptor IL -2 hòa tan (CD25),
  • Tủy đồ (STTX), Sinh thiết hạch hoặc gan
  • Đánh giá hoạt động của tế bào NK: giảm hoặc không hoạt động
  • Xét nghiệm chẩn đoán mức độ phân tử: đột biến các gen PFR1 (vị trí: 10q21-22), UNC13D (vị trí: 17q25), STX11 (vị trí: 6q24), STXBP2.

​

8 of 27

Cận lâm sàng

  • Flow cytometry
  • Xét nghiệm dịch não tủy, MRI so não (nếu có triệu chứng TK)
  • X quang ngực: đánh giá thâm nhiễm phổi..
  • Siêu âm bụng: Gan lách to và các bất thường khác.
  • Tìm các nguyên nhân gây sốt: bệnh tự miễn khác, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng dsADN, cấy máu, CRP, nguyên nhân nhiễm khuẩn…

9 of 27

Cận lâm sàng

  • Định lượng nồng độ các immunoglobulin.
  • Định typ HLA bệnh nhân và gia đình bệnh nhân: khi ghép tế bào gốc
  • Các xét nghiệm thăm dò nhiễm virus: CMV, EBV, HIV, HSV, HHV6+8, rubella, variellae virus, parvovirus, adenovirus và các virus khác: (PCR). Leishmaniasis, brucellosis, lao, mycoplasma, giang mai…

​

10 of 27

11 of 27

Tỉ lệ xuất hiện các triệu chứng và biến đổi cận lâm sàng trong HLH

​

Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Bergsten E và cộng sự Blood. 2017;130(25):2728. Epub 2017 Sep 21.

n = 369

12 of 27

Chẩn đoán

  • Chẩn đoán xác định (theo tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng thực bào máu -2004) khi có 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:
    1. Tổn thương gen đặc hiệu:
    2. Có 5/8 tiêu chuẩn

13 of 27

Bất thường di truyền

Khiếm khuyết chức năng miễn dịch

Gen * 

hội chứng

Đặc điểm lâm sàng

Kết quả xét nghiệm

Chứa hạt gây độc tế bào 

PRF1 (21-22 10q) 

FHL2 

 

Perforin giảm/không có (Flow) 

Con đường Xuất bào gây độc tế bào 

UNC13D (17q2) 

FHL3 

 

CD107a thấp (xét nghiệm thoái hóa hạt, FC) 

 

STX11 (6q24) 

FHL4 

 

CD107a thấp (xét nghiệm thoái hóa hạt, FC) 

 

STXBP2 (19p13) 

FHL5 

Viêm đại tràng, mất thính lực giác quan 

CD107a thấp (xét nghiệm thoái hóa hạt, FC) 

 

RAB27A (15q21) 

Griscelli loại 2 

giảm sắc tố 

Hình thái hạt bất thường trong xn tế bào và dạng tóc, CD107a thấp 

 

LYST (1q42-43) 

Chediak-Higashi 

giảm sắc tố 

Hình thái hạt bất thường trong xn tế bào và dạng tóc, CD107a thấp 

Tín hiệu tế bào T gây độc tế bào 

SH2D1A (Xq24-25) 

Bệnh XLP1 Duncan 

tăng sinh tế bào lympho EBV 

Giảm/không có SAP, giảm tế bào NK T (FC), giảm gammaglobulin

Quy định gây viêm nhiễm, quá trình chết theo chương trình, tín hiệu NOD 

BIRC4 (Xq25) 

 

Viêm đại tràng dai dẳng, tăng sinh tế bào lympho do EBV 

protein BIRC4 giảm/không có, giảm tế bào NK T 

Kích hoạt cấu thành viêm nhiễm 

NLRC4 (2p22.3) 

XLP2 

Tự viêm tái diễn, viêm ruột 

Nồng độ IL-18 lưu hành cao 

Thay đổi di truyền trong HLH nguyên phát và các rối loạn liên quan đến điều hòa miễn dịch

​

14 of 27

Chẩn đoán

2. Đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH (5 trong số 8 tiêu chí dưới đây) 

 1. Sốt 

 2. Lách to 

 3. Giảm tế bào máu (ảnh hưởng đến ≥2 trong số 3 dòng máu ngoại vi) 

  Hemoglobin <90 g/L (hemoglobin <100 g/L ở trẻ sơ sinh <4 tuần) 

  Tiểu cầu <100 G/L 

  Bạch cầu trung tính <1,0 G/L 

 4. Tăng triglycerid máu và/hoặc giảm fibrinogen máu 

  Triglyceride lúc đói ≥3,0 mmol/L (nghĩa là ≥265 mg/dL) 

  Fibrinogen ≤1,5 ​​g/L 

5. Thực bào máu ở tủy xương hoặc lách hoặc hạch. Không có bằng chứng về bệnh ác tính. 

6. Hoạt động của tế bào NK thấp hoặc không có

 7. Ferritin ≥500 μg/L 

 8. sCD25 (tức là thụ thể IL-2 hòa tan) ≥2400 U/mL 

Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004

15 of 27

Hướng điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc HLH

Theo khuyến cáo của ủy ban khuyến nghị của nhóm HLH người lớn của hiệp hội mô bào

​

​

​

​

Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adult. Blood (2019) 133 (23): 2465–2477.

16 of 27

Điều trị

  • Phác đồ HLH 1994 có hiệu quả cao trong điều trị chứng viêm quá mức ở người lớn mắc bệnh HLH 
  • HLH 2004.  Trong nghiên cứu HLH-2004, CSA được sử dụng trước thay vì sau 8 tuần, như trong HLH-94, và tỷ lệ tử vong trước khi ghép tế bào gốc (SCT) đã giảm từ 27% xuống 19% ( P = 0,064 được điều chỉnh theo độ tuổi và giới tính). Vì sự cải thiện này không có ý nghĩa thống kê và vì CSA có liên quan đến tác dụng phụ, cũng như chống chỉ định, đặc biệt là giai đoạn đầu của bệnh, nên HLH-94 vẫn là phác đồ tiêu chuẩn

17 of 27

  • Phác đồ HLH 1994.
  • Hơn một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ HLH-94 đạt được tỷ lệ sống sót sau 5 năm

​

18 of 27

  • 249 bệnh nhân được chẩn đoán là HLH và bắt đầu điều trị bằng HLH-94 (tháng 7 năm 1994 đến tháng 12 năm 2003); 227 (91%) được theo dõi trong ≥5 năm. Sau trung bình 6,2 năm theo dõi ước tính xác suất sống sót sau 5 năm là 54% ± 6%.

19 of 27

Thay thế sự thiếu hụt miễn dịch

  • Ghép tế bào gốc đồng loài: là phương pháp điều trị được cho là tốt nhất hiện nay

Chỉ định:

    • HLH có tổn thương di truyền, có tính chất gia đình (HLH nguyên phát)
    • HLH thứ phát kém đáp ứng sau 8 tuần điêu tri tấn công, HLH dai dẳng, HLH tái phát
    • HLH có triệu chứng TK nghiêm trọng
    • Bệnh máu ác tính gây HLH không điều trị khỏi được bằng phác đồ hóa trị thông thường

20 of 27

Ghép tế bào gốc

  • Phác đồ không diệt tủy hoặc ghép giảm cường độ liều (Phác đồ điều trị giảm độc tính): Fludarabine, melphalan, alemtuzumab có thể cải thiện tỷ lệ sống thêm đáng kể.
  • Đối với những bệnh nhân cần ghép TBG nên tiếp tục điều trị sau 8 tuần đầu tiên với etoposide 150 mg/m 2 mỗi hai tuần, xen kẽ với dexamethasone 10 mg/m 2 trong ba ngày liên tiếp, dùng trong các tuần luân phiên.
  • Lui bệnh HLH trước khi cấy ghép có giảm các biến cố liên quan đến cấy ghép, vì 🡪 đạt lui bệnh tối đa ở tất cả bệnh nhân. Phải cân bằng giữa thời điểm ghép do cần càng sớm càng tốt vì nguy cơ tái phát với độc tính của hóa trị như Etoposide

21 of 27

Điều kiện hóa

22 of 27

Phác đồ điều kiện hóa giảm liều cải thiện đáng kể khả năng sống sót của BN mắc HLH ghép TBG đồng loại

Tỷ lệ sống 3 năm ước tính chung sau HCT là 43% ở bệnh nhân điều kiện hóa điệt tủy so với 92% BN Điều kiện hóa giảm liều vơi s( P= .0001). 

23 of 27

Ghép tế bào gốc đồng loài

  • Theo 1 nghiên cứu công bố trên ASH của tác giả Elizabet và cộng sự và tháng 8/2020 nghiên cứu ghép TBG đồng loài cho 187 trẻ HLH trong đó 134 trẻ là HLH có t/c gen hoặc tính chất gia đình, tỷ lệ sống thêm > 5 năm là 66%, riêng với nhóm FHL là 71%.

24 of 27

Ghép tế bào gốc đồng loài ở người lớn

Phác đồ điều kiện hóa bao gồm: Chiếu xạ toàn thân, Cyclophosphamide, Busunfan, ATG

Thời gian trung bình mọc BC là 13 (9-27), TC 14 (10 -28)

1 BN ghép chống chủ cấp, 9 BN ghép chống chủ mạn.

Tỷ lệ sống thêm > 2 năm là 60%

​

25 of 27

Ghép tế bào gốc đồng loài người lớn

Lifu et all Int J Hematol 2016 November; 104 (5): 628-635.doi: 10.1007 / s12185-016-2062-7. Epub 2016 July 18.

4 nguyên phát, 26 thứ phát (8 ung thư, 14 EBV, 4 không rõ căn nguyên)

Không có ca thất bại, 47% tái hoạt EBV, 3 BN nguyên phát tái phát

OS: 26 tháng

Sau 2 năm: 19 sống, 11 tử vong (63,3%)

Nguyên phát: 100%, EBV 64%, khác 50%

26 of 27

Điều trị

  • Các điều trị khác:
    • ATG
    • IVIG
    • Rituximab (HLH liên quan đến EBV)
    • Thử nghiệm HIT – HLH: sử dụng ATG, etoposide, methotrexate, hydrocortisone còn đang được nghiên cứu thêm
    • Liệu pháp gen dựa trên tế bào gốc tự thân

​

​

27 of 27

Kết Luận

  • HLH đã được quan tâm nhiều hơn ở người lớn. Thành công điều trị ấn tượng ở bệnh nhi HLH cũng đã ảnh hưởng tích cực đến sự sống còn của người lớn mắc bệnh HLH. 
  • HLH di truyền rất hiếm gặp ở người lớn.
  • Ở người lớn, tỷ lệ tử vong liên quan đến HLH vẫn còn cao.
  • Chẩn đoán dựa trên xét nghiệm đột biến di truyền kết hợp vs lâm sàng của bệnh nhân. Tiêu chuẩn HLH 2004
  • Các thuốc điều trị HLH ở trẻ em có hiệu quả đối với HLH ở người lớn,
  • Phác đồ HLH 1994 vẫn là phác đồ tiêu chuẩn để điều trị HLH. Phải cá thể hóa điều trị
  • Nên ghép TBG đồng loại cho bệnh nhân HLH nguy cơ cao: bệnh máu ác tính, dai dẳng tái phát, có tổn thương thần kinh trung ương