ĐÁP ỨNG VỚI STRESS Ở BỆNH NHÂN NẶNG�Tăng đường máu và tăng lactat phản ứng

ThS. BSNT. Nguyễn Tú Anh

Trung tâm Hồi sức tích cực – BV Bạch Mai

Bộ môn HSCC ĐHY Hà Nội

ĐÁP ỨNG VỚI STRESS

• Hans Selye: đáp ứng trước stress giúp phục hồi cân bằng nội môi và tăng cường khả năng chống lại stress
• Thông qua đáp ứng của trục vùng dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) và hệ thống giao cảm thượng thận (SAS).

2

Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature. 1936;136:32

ĐÁP ỨNG VỚI STRESS

• Mức độ cortisol và catecholamine tương quan với mức độ nặng của bệnh, loại phẫu thuật, mức độ nghiêm trọng của chấn thương, Thang điểm hôn mê Glasgow và điểm APACHE [3].
• Cortisol tăng lên gấp 10 lần khi stress (~ 300 mg hydrocortisone / ngày).
• Ở BN sốc, epinephrine tăng gấp 50 lần và norepinephrine tăng gấp 10 lần.

Tủy thượng thận là nguồn chính của các catecholamine này.

• Cung cấp nguồn nhiên liệu (glucose và lactate) cho não và tim

🡪 Cơ thể có đáp ứng “chống lại hoặc lẩn trốn” (fight and flight response) đồng thời ngăn chặn sự kích hoạt quá mức của hệ thống miễn dịch

3

Marik PE. Critical illness related corticoseroid insufficiency. Chest. 2009;135:181–93.

🡪 Giảm tác dụng của insulin gây tăng đường máu, tăng phân giải lipid

Đáp ứng liên quan đến hormone tăng trưởng GH

Thêm chân trang

4

ĐÁP ỨNG VỚI STRESS

Tác động tim mạch:

• Tăng trương lực giao cảm và tăng giải phóng epinephrine và norepinephrine từ tủy thượng thận, tác động lên hệ tim mạch
• Tăng nhịp tim
• Tăng sức co bóp cơ tim
• Tăng hồi lưu tĩnh mạch

🡪 Tăng cung lượng tim.

• Norepinephrine làm tăng sự hồi lưu tĩnh mạch do co thắt tĩnh mạch qua trung gian α-1, tăng hồi lưu của bạch huyết bằng cách tăng sự co bóp của ống bạch huyết .
• Cortisol làm tăng huyết áp thông qua một số cơ chế liên quan đến thận và mạch máu.
• Trong cơ trơn mạch máu, cortisol làm tăng nhạy cảm với các thuốc vận mạch như catecholamine và angiotensin II

5

ĐÁP ỨNG VỚI STRESS

Tác động miễn dịch:

• Tế bào CD4 + Th0 là tiền thân của tế bào Th1 và Th2.
• Th1 tiêu diệt mầm bệnh nội bào, tiết ra interferon-γ (IFN-γ), interleukin-2 (IL-2) và yếu tố hoại tử khối u-β (TNF-β) giúp thúc đẩy miễn dịch tế bào
• Th2 sản xuất kháng thể, tiết ra cytokine chống viêm, chủ yếu là interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10) và interleukin-13 (IL-13) thúc đẩy miễn dịch dịch thể và làm suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào.
• Epinephrine và norepinephrine hoạt động hiệp đồng với glucocorticoid để tạo ra sự thay đổi Th2. Glucocorticoid làm thay đổi cân bằng Th1 / Th2 🡪 “công tắc miễn dịch”
• Việc chuyển đổi Th1 / Th2 trong stress cấp tính có tác dụng ngăn chặn sự kích hoạt quá mức của hệ thống miễn dịch.

6

ĐÁP ỨNG VỚI STRESS

Tác động trao đổi chất:

Stress dẫn đến nhiều tác động nội tiết và chuyển hóa bao gồm:

• Tăng đường huyết do stress
• Tăng lactat do stress
• Phân giải lipid với việc giải phóng các axit béo tự do
• Phân giải protein với việc giải phóng các axit amin
• Ức chế tuyến giáp, hormone tăng trưởng và trục sinh dục.

7

• Đáp ứng của thần kinh nội tiết đối với stress đặc trưng bởi quá trình gluconeogenesis, glycogenolysis và kháng insulin.
• Tăng đường huyết do stress chủ yếu xuất hiện do tăng sản xuất glucose ở gan (tạo gluconeogenesis).
• Cortisol làm tăng nồng độ glucose trong máu: kích hoạt các enzym tham gia tạo glucose ở gan; ức chế hấp thu glucose ở các mô ngoại vi.
• Cả epinephrine và norepinephrine đều kích thích quá trình tạo glucone ở gan và quá trình phân giải glycogenolysis;
• Norepinephrine có thêm tác dụng tăng cung cấp glycerol cho gan thông qua quá trình phân giải lipid.

8

STRESS HYPERGLYCEMIA

- Insulin làm tăng vận chuyển glucose qua trung gian GLUT4 trong mô mỡ và cơ xương bằng cách tăng chuyển của GLUT4 từ các kho dự trữ nội bào đến màng tế bào

- Stress và phản ứng viêm làm giảm sự chuyển vị của GLUT-4 đến màng tế bào.

- Trong nhiễm trùng, sự điều hòa giảm GLUT-4 có thể đóng một vai trò trong việc phân phối lại glucose từ các mô ngoại vi đến các tế bào miễn dịch và hệ thần kinh.

9

STRESS HYPERGLYCEMIA

Rất nhiều các cơ chế phối hợp làm tăng đường máu trong stress!

10

STRESS HYPERGLYCEMIA

• Để glucose đến được tế bào bị giảm lưu lượng máu (thiếu máu cục bộ, nhiễm trùng huyết), nó phải khuếch tán xuống một gradient nồng độ từ dòng máu, qua khoảng kẽ và vào trong tế bào.
• Để sự phân phối glucose tăng lên, nồng độ trong máu phải lớn hơn.
• Tăng đường huyết do stress dẫn đến sự cân bằng glucose mới, giúp tối đa hóa sự hấp thu glucose của tế bào.
• Tăng đường huyết cấp tính có thể bảo vệ chống lại sự chết tế bào sau khi thiếu máu cục bộ bằng cách thúc đẩy các con đường chống apoptosis.

11

STRESS HYPERGLYCEMIA

12

2 phạm vi kiểm soát: "chặt chẽ" (4,4-6,7 mmol / L) vs "trung bình" (6,8-10,0 mmol / L) 

Kiểm soát chặt chẽ có liên quan đến việc giảm lượng glucose ngoại bào trong não và tăng khủng hoảng năng lượng não, do đó tương quan với tăng tỷ lệ tử vong. 

🡪 Liệu pháp insulin chuyên sâu có thể làm giảm chuyển hóa glucose ở não sau chấn thương não nặng

• Duning và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng hạ đường huyết làm trầm trọng thêm tình trạng nguy kịch gây ra rối loạn chức năng nhận thức thần kinh [1].
• Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng ngay cả hạ đường huyết vừa phải cũng có hại và làm tăng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nặng.
• Quá trình bình thường hóa glucose trong máu có thể làm giảm chức năng miễn dịch và chức năng não tại thời điểm stress.

🡪 Tăng đường huyết do stress cung cấp nguồn nhiên liệu cho hệ thống miễn dịch và não tại thời điểm stress và việc cố gắng can thiệp vào phản ứng thích ứng này có thể gây hại.

13

• Duning T, van den Heuvel I, Dickmann A, et al. Hypoglycemia aggravates critical illnessinduced neurocognitive dysfunction. Diabetes Care. 2010;33:639–44

STRESS HYPERGLYCEMIA

• NICE-SUGAR, một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, đa trung tâm, đa quốc gia, 6.104 bệnh nhân ICU, chứng minh rằng việc kiểm soát glucose tích cực làm tăng tỷ lệ tử vong [1].
• Kiểm soát chặt chẽ liên quan đến tỷ lệ hạ đường huyết cao và tăng nguy cơ tử vong ở những BN không được nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch. [2].
• Thử nghiệm INSULINFARCT chứng minh insulin IV so với tiêm dưới da ở bệnh nhân đột quỵ cấp làm tăng đáng kể kích thước ổ nhồi máu [3]
• American College of Physicians khuyến nghị mức BG mục tiêu là 140–200 mg / dL ở bệnh nhân ICU. Không khuyến nghị liệu pháp insulin IV vì khả năng hạ đường huyết cao và không có lợi.

14

• Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients: The NICE-Sugar Study Investigators. N Engl J Med 2009; 360:1283–97.
• Marik PE, Preiser JC. Towards understanding tight glycemic control in the ICU: a systemic review and meta-analysis. Chest. 2010;137:544–51.
• Rosso C, Corvol JC, Pires C, et al. Intensive versus subcutaneous insulin in patients with hyperacute stroke: results from the randomized INSULINFARCT trial. Stroke. 2012;43:2343–9

STRESS HYPERGLYCEMIA

15

“Kiểm soát chặt chẽ đường huyết” rất tốn công sức; DD dành hàng giờ mỗi ngày cho công việc không cần trí óc này giới hạn lượng thời gian họ thực sự dành để chăm sóc bệnh nhân!

Noted!

Vậy làm gì!

• Đừng ám ảnh về kiểm soát đường huyết
• Kiểm tra HbA1C khi nhập viện ở tất cả bệnh nhân đái tháo đường
• Bệnh nhân không tiểu đường: Mục tiêu BG từ 140 đến 200 mg / dL (6.1-7.8mmol/l)
• Bệnh nhân tiểu đường: Mục tiêu BG từ 160 đến 220 mg / dL (6.1-11.1mmol/l)

16

STRESS HYPERGLYCEMIA

• Hệ số biến thiên của đường huyết (GLUcv) càng cao thì tỷ lệ tử vong càng cao, không phụ thuộc vào tình trạng hạ đường huyết, mức độ nghiêm trọng của bệnh và các bệnh đi kèm.
• Target kiểm soát nồng độ đường máu ở các bệnh lý khác nhau:
• CTSN nặng: 6,1-10
• Sepsis: 3,9-4,4 -> 10-11,1
• Viêm tuỵ cấp nặng: 7,8-10
• Bỏng: 6,1-7,8

17

STRESS HYPERGLYCEMIA

Làm thế nào để đạt được các mục tiêu này?

• Tránh dùng đường tĩnh mạch và hạn chế tối đa TPN
• Sử dụng công thức có tỷ lệ chất béo (omega-3) so với CHO cao hơn và không cho ăn quá nhiều
• Hạn chế liều corticosteroid. Cân nhắc bổ sung insulin khi dùng
• Ngừng uống thuốc hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường
• Cân nhắc sử dụng insulin tác dụng kéo dài cơ bản (liều thấp) + insulin bolus ở những bệnh nhân được nuôi bằng sonde dạ dày
• Truyền insulin nếu các biện pháp trên không hiệu quả hoặc tăng đường huyết nặng (BG> 300 mg / dL).

18

STRESS HYPERGLYCEMIA

Chuyển hóa lactate

Lactate được tạo ra bởi quá trình đường phân và chuyển hóa bởi gan và ở mức độ nhẹ hơn qua thận.

​

​

​

​

​

​

19

Tăng lactat không có nghĩa là tăng trạng thái đường phân kị khí !!!

STRESS HYPERLACTEMIA

Quá trình phân giải glucose này không thể xảy ra nếu không có cơ chế hiệu quả trong tế bào để tái chế NAD + từ NADH

20

STRESS HYPERLACTEMIA

• Tình trạng thiếu oxy ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, do đó ức chế tổng hợp ATP và tái oxy hóa NADH. Điều này dẫn đến giảm tỷ lệ ATP / ADP và tăng tỷ lệ NADH / NAD.

🡪 Tỷ lệ ATP / ADP giảm gây ra sự tích tụ của pyruvate

• Kiểm tra kỹ quá trình đường phân cho thấy rằng sự chuyển hóa hoàn toàn của glucose thành lactate không giải phóng proton do đó không góp phần vào tình trạng nhiễm toan.
• Trên thực tế, trong quá trình sản xuất lactate từ pyruvate, proton bị tiêu thụ và quá trình nhiễm toan bị ức chế. Hơn nữa, quá trình oxy hóa lactate và tiêu thụ lactate thông qua quá trình tạo gluconeogenesis tiêu thụ các ion hydro và là quá trình kiềm hóa.

21

STRESS HYPERLACTEMIA

Tăng lacttat trong hoạt động thể dục, không liên quan đến giảm oxy và tưới máu mô

22

STRESS HYPERLACTEMIA

Thêm chân trang

23

STRESS HYPERLACTEMIA

Mặc dù có những hiểu biết từ sinh lý tập thể dục và sinh học phân tử, hầu hết các lý thuyết vẫn cho rằng tăng lactat máu là dấu hiệu của giảm tưới máu mô hoặc thiếu oxy mô, và là dấu hiệu của khởi phát quá trình đường phân kỵ khí.

🡪các nghiên cứu đã chỉ ra sự không liên quan của 2 quá trình

24

STRESS HYPERLACTEMIA

• Một số nghiên cứu được thực hiện đã cung cấp bằng chứng chắc chắn rằng tăng lactat trong sốc không chắc do thiếu oxy mô.
• NC của Levy và cs: ở những bệnh nhân SNK cơ xương là nguồn hàng đầu của sự hình thành lactate do quá trình đường phân hiếu khí quá mức thông qua kích thích Na + / K + -ATPase [1].
• Trạng thái chuyển hóa với hoạt động Na + / K + -ATPase tăng lên dẫn đến quá trình đường phân được tăng tốc và tạo ra pyruvate và lactate với tốc độ tăng lên.

25

Levy B, Gibot S, Franck P, et al. Relation between muscle Na+K+-ATPase activity and raised lactate concentrations in septic shock: a prospective study. Lancet. 2005;365:871–5.

STRESS HYPERLACTEMIA

• Epinephrine được giải phóng của phản ứng stress ở bệnh nhân sốc sẽ kích thích thụ thể β2-adrenoceptor, làm tăng sản xuất cAMP, kích hoạt bơm Na + / K + -ATPase, dẫn đến tăng sản xuất lactate trong điều kiện oxy hóa tốt

26

STRESS HYPERLACTEMIA

Chuyển hóa lactate và tim

• Ở trạng thái nghỉ ngơi, 10–40% ATP đến từ pyruvate được hình thành do quá trình đường phân và chuyển hóa lactate.
• Sự chuyển hóa axit béo sản xuất ATP thấp hơn, hiệu suất cơ học của tim cũng thấp hơn do tiêu thụ oxy cao hơn.
• Trong quá trình sốc, tim chủ yếu sử dụng cơ chất để nó oxy hóa lactate cho phần lớn nhu cầu năng lượng của nó 🡪Do đó, quá trình thanh thải lactate tăng nhanh có thể ảnh hưởng đến hoạt động của tim khi bị sốc.
• Revelly và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng truyền natri lactat làm tăng hoạt động của tim ở những bệnh nhân bị sốc tim và nhiễm trùng [1].

27

. Revelly JP, Tappy L, Martinez A, et al. Lactate and glucose metabolism in severe sepsis and cardiogenic shock. Crit Care Med. 2005;33:2235–40.

STRESS HYPERLACTEMIA

Chuyển hóa Lactate và não

• Lactate được hấp thụ và bị oxy hóa bởi các tế bào thần kinh hoặc chuyển đổi thành glycogen trong tế bào hình sao.
• Lactate chiếm khoảng 7% nhu cầu năng lượng của não trong điều kiện cơ bản, 25% trong thời gian tập thể dục.
• Khi hạ đường huyết và thiếu máu cục bộ, việc sản xuất lactate của tế bào hình sao hỗ trợ nhu cầu ATP của tế bào thần kinh.
• Những dữ liệu này cho thấy rằng tình trạng tăng lactat trong stress có thể có tác dụng bảo vệ não và giảm thiểu rối loạn chức năng não.

28

STRESS HYPERLACTEMIA

• Stress hyperlactatamia phổ biến ở con người khi tập thể dục và là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nặng.
• Tăng lactat máu không phải chỉ là hậu quả của quá trình đường phân kỵ khí, giảm tưới máu mô, hoặc thiếu oxy tế bào. Trong tất cả các môi trường được nghiên cứu, sản xuất lactate xảy ra trong điều kiện hiếu khí hoàn toàn.
• Lactate không phải là chất thải mà thay vào đó là nguồn cung cấp năng lượng cho cùng một tế bào mà nó được tạo ra (sản xuất lactate nội bào), cho các tế bào lân cận (thoi lactate từ tế bào này sang tế bào khác) hoặc cho toàn bộ cơ thể (chu trình Cori ).

🡪 Tăng lactat do stress không còn được coi là dấu hiệu sinh học của tình trạng thiếu oxy hoặc đường phân kỵ khí nữa, mà là thành phần bảo vệ chính của phản ứng stress.

29

STRESS HYPERLACTEMIA

30

Xin cám ơn!

31