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Efficacy of obefazimod in ABTECT phase 3 induction trials: results of 8-week therapy in subsets of patients with and without prior inadequate response to advanced therapies

Silvio Danese, Bruce E. Sands, Laurent Peyrin-Biroulet, Marla C. Dubinsky, Britta Siegmund, Raja Atreya, Takanori Hisamatsu, Herbert Tilg, Alessandro Armuzzi, Xavier Treton, Frank Baert, Ulrich Seidler, Federico Cataldi, David Jacobstein, Carole Rabbat, Kevin Shan, Gregory DuVall, Parambir S. Dulai, David T. Rubin, Séverine Vermeire

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Introduction

Background & Objectives

Obefazimod (Obe) is an oral, once-daily small molecule that enhances microRNA-124 expression.
This analysis examines week-8 efficacy in AT-IR-Yes vs AT-IR-No subgroups from the ABTECT phase 3 induction trials.
There are limited treatment options for patients failing multiple therapies or JAKi in UC

UC ulcerative colitis; MMS modified Mayo score; RBS rectal bleeding subscore; SFS stool frequency subscore; AT-IR prior inadequate response to an advanced therapy; JAKi Janus kinase inhibitor; S1P sphingosine-1-phosphate modulator; QD once daily; PBO placebo; Obe-25/Obe-50 obefazimod 25/50 mg; HEMI histo-endoscopic mucosal improvement.

Danese S, Sands BE, Peyrin-Biroulet L, et al. UEGW 2025; Abstract [3707].

2

Methods

Design: ABTECT-1 (N=636) and ABTECT-2 (N=636); randomized 2:1:1 to Obe-50 QD, Obe-25 QD, or placebo for 8 weeks (double-blind)
Population: Adults with moderately–severely active UC (MMS ≥ 5; RBS ≥ 1; centrally read endoscopy ≥ 2) with prior inadequate response/loss of response/intolerance to ≥1 therapy (no upper limit; may include corticosteroids, immunosuppressants, biologics, S1P modulators, JAKi).

Subgroups: AT-IR-Yes and AT-IR-No (per prior advanced therapy history).
Endpoints: Endpoints (Wk 8): Clinical remission (per MMS), clinical response, endoscopic improvement, symptomatic remission, HEMI

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ABTECT Phase 3 Program in Ulcerative Colitis

3

Active Drug Responders

Placebo and Active Drug �Non-Responders

Placebo Responders

Induction Trials

Maintenance Trial

Assessment at Week 52

Obe 25 mg (n=160)

Placebo (n=158)

Obe 50 mg (n=318)

Obe 25 mg (n=159)

Placebo (n=159)

Obe 50 mg (n=318)

Randomization

ABX464-105

(n=639*)

ABX464-106

(n=636)

ABX464-107

Obe 25 mg

Obe 50 mg

Randomization

Week 8

Week 52

Assessment at Week 8

Assigned to 50mg

Relapsers

Non-responder Treatment Arm

Screening

Moderately to severely active UC defined by:

MMS 5-9, ES>2, RB>1

Prior failure of conventional and/or biologic/JAKi/S1P
No limit on number of prior treatment failures

Long-Term Extension Offered Up to 4 years �or Until Commercialization

ABTECT 1

ABTECT 2

Placebo Induction Responder Arm

(Stay on Placebo Until Relapse)

Placebo

2 Induction Trials and 1 Maintenance Trial

FDA Primary Endpoint: Clinical Remission

ABX464-105, ABX464-106, ABX464-107; Placebo responders from induction are not re-randomized and do not contribute to the primary endpoint in the maintenance study.*3 patients in ABTECT 1 were randomized but not treated.

There was no limit on the number of prior advanced treatment failures for inclusion into ABTECT 1 & 2

1:1:1

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Pooled ABTECT 1 & 2:

Data on File ABX464-105 & ABX464-106;

[a] % Difference is for ABX464 minus placebo and is based on estimated common risk difference using the Mantel-Haenszel weights adjusting for the randomization stratification factors: inadequate response to advanced therapies (yes/no), Baseline oral corticosteroids usage (yes/no). P-values are two sided. NRI is used for subjects with missing outcome at Week 8 and subjects reporting any IE prior to Week 8.

Clinical remission is defined as SFS = 0 or 1, and RBS = 0 and MES = 0 or 1 (MES of 1 modified to exclude friability). Endoscopic improvement is defined as MES = 0 or 1 (MES of 1 modified to exclude friability).

Clinical response is defined as a reduction from Baseline in MMS >= 2 points and a relative reduction from Baseline in MMS >= 30%, and a reduction from Baseline in RBS >= 1 point and/or RBS = 0 or 1.

HEMI is defined as MES = 0 or 1 and Geboes Index score <3.1. Symptomatic remission is defined as RBS=0 and SFS= 0 or 1

∆ 18%^a

∆ 21%^a

p<0.0001

∆ 13%^a

∆ 18%^a

p<0.0001

∆ 22%^a

∆ 27%^a

p<0.0001

∆ 29%^a

∆ 31%^a

p<0.0001

Primary Endpoint

Key Secondary Endpoints

Clinical Remission

Clinical Response

Symptomatic Remission

Endoscopic Improvement

HEMI

n

N

Modest dose response appears across efficacy endpoints in pooled data set

All p-values are nominal

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Clinical Response by Number of Prior AT Inadequate Responses and Prior JAKi

5

Data on File ABX464-105 & ABX464-106; All p-values are nominal

[a] % Difference is for ABX464 minus placebo and is based on estimated common risk difference using the Mantel-Haenszel weights adjusting for the randomization stratification factors: inadequate response to advanced therapies (yes/no), Baseline oral corticosteroids usage (yes/no). P-values are two sided. NRI is used for subjects with missing outcome at Week 8 and subjects reporting any IE prior to Week 8.

[b] Clinical response is defined as a reduction from Baseline in MMS >= 2 points and a relative reduction from Baseline in MMS >= 30%, and a reduction from Baseline in RBS >= 1 point and/or RBS = 0 or 1.

n/N =

∆ 31%^a

∆ 28%^a

p<0.0001

∆ 30%^a

∆ 25%^a

p=0.0018

p=0.0008

∆ 29%^a

∆ 45%^a

p=0.0114

p<0.0001

∆ 27%^a

∆ 46%^a

p=0.0297

p<0.0001

∆ 14%^a

∆ 29%^a

p=0.2968

p=0.0242

Pooled Clinical Response^b – JAK-IR

JAK-IR

∆ 27%^a

∆ 34%^a

p=0.0196

p=0.0017

Pooled Clinical Response^b by Number of Prior Advanced Therapy (AT) Inadequate Response

50mg clinical response consistent in subgroups with no prior AT-IR through 4+ AT-IR or JAK-IR

# of prior AT-IR: 0

1

2

3

4+

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Conclusions

Obefazimod was effective in advanced therapy naïve and advanced therapy exposed patients, including those failing multiple mechanisms of action and failing JAKi

Significance to clinical practice

This may be an option for treatment in advanced UC failing after multiple agents OR failing JAK inhibitor, for which there are limited options
This option can still be used first line for patients with moderate-to-severe UC
Safety and long-term efficacy of this therapy remain to be confirmed

Danese S, Sands BE, Peyrin-Biroulet L, et al. UEGW 2025; Abstract [3707].

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Efficacité de l’obefazimod dans les essais d’induction de phase 3 ABTECT : résultats d’un traitement de 8 semaines dans des sous-groupes de patients avec ou sans réponse insuffisante préalable aux traitements avancés

Silvio Danese, Bruce E. Sands, Laurent Peyrin-Biroulet, Marla C. Dubinsky, Britta Siegmund, Raja Atreya, Takanori Hisamatsu, Herbert Tilg, Alessandro Armuzzi, Xavier Treton, Frank Baert, Ulrich Seidler, Federico Cataldi, David Jacobstein, Carole Rabbat, Kevin Shan, Gregory DuVall, Parambir S. Dulai, David T. Rubin, Séverine Vermeire

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Introduction

Contexte et objectifs

L’obefazimod (Obe) est une petite molécule administrée par voie orale une fois par jour qui augmente l’expression du microARN-124.
La présente analyse évalue l’efficacité à la semaine 8 dans les sous-groupes AT-IR-Yes et AT-IR-No issus des essais d’induction de phase 3 ABTECT.
Les options thérapeutiques sont limitées chez les patients atteints de CU ayant échoué à de multiples traitements, y compris aux inhibiteurs de JAK (JAKi).

CU colite ulcéreuse; MMS score de Mayo modifié; RBS sous-score de saignement rectal; SFS sous-score de fréquence des selles; AT-IR réponse insuffisante préalable à un traitement avancé; JAKi inhibiteur de la Janus kinase; S1P modulateur du récepteur à la sphingosine-1-phosphate; QD une fois par jour; PBO placebo; Obe-25/Obe-50 obefazimod 25/50 mg; HEMI amélioration histo-endoscopique de la muqueuse.

Danese S, Sands BE, Peyrin-Biroulet L, et al. UEGW 2025; Abstract [3707].

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Méthodes

Conception : ABTECT-1 (N=636) et ABTECT-2 (N=636); randomisation 2:1:1 vers Obe-50 QD, Obe-25 QD ou placebo pendant 8 semaines (en double insu).
Population : Adultes atteints de colite ulcéreuse (CU) modérément à sévèrement active (MMS ≥5; RBS ≥1; sous-score endoscopique centralisé ≥2) ayant présenté une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à ≥1 traitement antérieur (sans limite supérieure; pouvant inclure des corticostéroïdes, des immunosuppresseurs, des agents biologiques, des modulateurs du récepteur S1P, des inhibiteurs de JAK).

Sous-groupes : AT-IR-Yes et AT-IR-No (selon les antécédents de réponse insuffisante à un traitement avancé).
Critères d’évaluation : Semaine 8 – rémission clinique (selon le MMS), réponse clinique, amélioration endoscopique, rémission symptomatique, HEMI.

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Programme de phase 3 ABTECT dans la colite ulcéreuse

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Non-répondeurs au placebo et au traitement actif

Répondeurs au placebo

Essais d’induction

Essai d’entretien

Évaluation à la Semaine 52

Obe 25 mg (n=160)

Placebo (n=158)

Obe 50 mg (n=318)

Obe 25 mg (n=159)

Placebo (n=159)

Obe 50 mg (n=318)

Randomisation

ABX464-105

(n=639*)

ABX464-106

(n=636)

ABX464-107

Obe 25 mg

Obe 50 mg

Randomisation

Semaine 8

Semaine 52

Évaluation à la Semaine 8

Assigned to 50mg

Relapsers

Bras de traitement des non-répondeurs

Dépistage / sélection

Colite ulcéreuse modérément à sévèrement active définie par :

MMS 5–9, ES ≥2, RBS ≥1

Échec préalable d’un traitement avancé conventionnel et/ou biologique / inhibiteur de JAK / modulateur du récepteur S1P
Aucun plafond quant au nombre d’échecs de traitements antérieurs

Extension à long terme proposée jusqu’à 4 ans ou jusqu’à la commercialisation

ABTECT 1

ABTECT 2

Bras des répondeurs à l’induction sous placebo (maintien du placebo jusqu’à la rechute)

Placebo

2 essais d’induction et 1 essai d’entretien

Critère principal de la FDA : rémission clinique

ABX464-105, ABX464-106, ABX464-107; Les patients répondeurs au placebo pendant l’induction ne sont pas de nouveau randomisés et ne contribuent pas au critère d’évaluation principal de l’étude d’entretien. *Dans ABTECT-1, 3 patients ont été randomisés mais n’ont pas été traités.

Il n’y avait aucune limite quant au nombre d’échecs à des traitements avancés antérieurs pour l’inclusion dans ABTECT-1 et ABTECT-2.

1:1:1

Répondeurs au traitement actif

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Analyses groupées d’ABTECT 1 et 2

Données au dossier ABX464-105 & ABX464-106;

[a] La différence en pourcentage correspond à ABX464 moins placebo et est fondée sur la différence de risque commune estimée selon la méthode de Mantel-Haenszel, en ajustant pour les facteurs de stratification à la randomisation : réponse insuffisante aux traitements avancés (oui/non), utilisation de corticostéroïdes oraux à l’inclusion (oui/non). Les valeurs de p sont bilatérales. La méthode NRI est utilisée pour les sujets dont le critère d’évaluation à la semaine 8 est manquant et pour ceux ayant rapporté un événement indésirable avant la semaine 8.La rémission clinique est définie comme SFS = 0 ou 1 et RBS = 0 et MES = 0 ou 1 (score MES de 1 modifié pour exclure la friabilité).L’amélioration endoscopique est définie comme MES = 0 ou 1 (score MES de 1 modifié pour exclure la friabilité).La réponse clinique est définie comme une diminution d’au moins 2 points du MMS par rapport à la valeur initiale et une diminution relative d’au moins 30 % du MMS par rapport à la valeur initiale, ainsi qu’une diminution d’au moins 1 point du RBS par rapport à la valeur initiale et/ou un RBS = 0 ou 1.HEMI est défini comme MES = 0 ou 1 et un score de l’indice de Geboes ≤ 3,1.La rémission symptomatique est définie comme RBS = 0 et SFS = 0 ou 1.

∆ 18%^a

∆ 21%^a

p<0,0001

∆ 13%^a

∆ 18%^a

p<00001

p<0,0001

∆ 22%^a

∆ 27%^a

p<0,0001

∆ 29%^a

∆ 31%^a

p<0,0001

Critère d’évaluation principal

Principaux critères d’évaluation secondaires

n

N

Une réponse modeste à la dose est observée pour l’ensemble des critères d’efficacité dans l’ensemble des données groupées

Toutes les valeurs de p sont nominales

Rémission Clinique

Réponse Clinique

Rémission Symptomatique

Amélioration Endoscopique

HEMI

4,4%

7,9%

5,4%

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Réponse clinique selon le nombre de réponses insuffisantes préalables à un traitement avancé (AT-IR) et l’exposition préalable à un JAKi

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Données au dossier ABX464-105 et ABX464-106; toutes les valeurs de p sont nominales.

[a] La différence en pourcentage correspond à ABX464 moins placebo et est fondée sur la différence de risque commune estimée selon la méthode de Mantel-Haenszel, en ajustant pour les facteurs de stratification à la randomisation : réponse insuffisante aux traitements avancés (oui/non), utilisation de corticostéroïdes oraux à l’inclusion (oui/non). Les valeurs de p sont bilatérales. La méthode NRI est utilisée pour les sujets dont le critère d’évaluation à la semaine 8 est manquant et pour ceux ayant rapporté un événement indésirable avant la semaine 8.

[b] La réponse clinique est définie comme une diminution d’au moins 2 points du MMS par rapport à la valeur initiale et une diminution relative d’au moins 30 % du MMS par rapport à la valeur initiale, ainsi qu’une diminution d’au moins 1 point du RBS par rapport à la valeur initiale et/ou un RBS = 0 ou 1.

n/N =

∆ 31%^a

∆ 28%^a

p<0,0001

∆ 30%^a

∆ 25%^a

p=0,0018

p=0,0008

∆ 29%^a

∆ 45%^a

p=0,0114

p<0,0001

∆ 27%^a

∆ 46%^a

p=0,0297

p<0,0001

∆ 14%^a

∆ 29%^a

p=0,2968

p=0,0242

Réponse clinique groupéeᵇ

– JAK-IR

JAK-IR

∆ 27%^a

∆ 34%^a

p=0,0196

p=0,0017

Réponse clinique groupéeᵇ selon le nombre de réponses insuffisantes préalables à un traitement avancé (AT-IR)

La réponse clinique avec 50 mg est cohérente dans les sous-groupes sans AT-IR préalable jusqu’à ≥4 AT-IR ou JAK-IR.

Nombre d’AT-IR: 0 préalables :

1

2

3

4+

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Conclusions

L’obefazimod s’est révélé efficace tant chez les patients naïfs de traitement avancé que chez ceux déjà exposés à un traitement avancé, y compris chez des patients en échec de plusieurs mécanismes d’action et d’un inhibiteur de JAK (JAKi)

Pertinence pour la pratique clinique

Cette option pourrait être envisagée pour le traitement de la CU avancée chez des patients en échec après plusieurs agents ou en échec d’un inhibiteur de JAK, pour lesquels les options thérapeutiques sont limitées
Cette option pourrait également être utilisée en première ligne chez des patients atteints de CU modérée à sévère
L’innocuité et l’efficacité à long terme de ce traitement restent à confirmer

Danese S, Sands BE, Peyrin-Biroulet L, et al. UEGW 2025; Abstract [3707].

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