CD-20 РЕЦЕПТОР ТА РИТУКСИМАБ

Ритуксимаб (Rituximab) – перше і найбільш вивчене до цього часу моноклональне антитіло, схвалене Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) ще1997 р.

MabThera

CD20, або B-лімфоцитарний антиген CD20 є білок, корецептор, розташований на поверхні B-лімфоцитів. Продукт гена людини MS4A1. Точна функція цього білка досі не встановлена, однак припускають, що він бере участь в активації та проліферації B-лімфоцитів.

MS4A1 (англ. Membrane spanning 4-domains A1) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 11-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 297 амінокислот, а молекулярна маса — 33 077.

Ген MS4A1 належить до сімейства MS4A (англ. membrane-spanning 4A), до якого входять принаймні 25 інших генів. Гени цього сімейства згруповані в локусі 11q12-13. Імовірно, відповідні білки мають подібну просторову структуру: це мембранні білки, які пронизують мембрану 4 рази і мають N- і C-кінцеві цитоплазматичні домени.

Ліганд рецептора CD20 не відомий. Білок бере участь у забезпеченні оптимальної B-лімфоцитарної імунної відповіді, зокрема проти T-незалежних антигенів. Регулює активацію та проліферацію B-лімфоцитів.

Зниження кількості В-клітин антитілами до CD20 включає 6 механізмів:

​

1. Комплементзалежна цитотоксичність (CDC).
2. Антитілозалежна клітинна цитотоксичність (ADCC).
3. Програмована клітинна смерть (PCD).
4. Антитілозалежний клітинний фагоцитоз (ADCP).
5. залежна неапоптозна клітинна смерть (АФК).
6. Гомотипна адгезія та опосередкована лізосомами неапоптозна загибель клітин.

Ритуксимаб (Rituximab) �

�

Препарат є химерним моноклональним антитілом миша/людина, яке специфічно зв'язується з антигеном CD20.

Експресується на поверхні преВ-лімфоцитів та зрілих B-лімфоцитів, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, нормальних плазматичних клітинах та клітинах інших тканин Це визначає те, що лікування ритуксимабом не впливає на гемопоетичні стовбурові та плазматичні клітини, тому що вони не мають антигену CD20 на своїй поверхні. Така вибірковість дозволяє відновитись В-лімфоцитам з гемопоетичних попередників, при цьому продовжується продукція імуноглобулінів плазматичними клітинами.

Ритуксимаб (Rituximab) �

�

Ритуксимаб, специфічно зв'язуючись з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, ініціює імунні реакції, що викликають лізис В-клітин. Вважається,що механізм дії ритуксимабу пов'язаний із розвитком антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, комплемент-залежної цитотоксичності та прямий індукції апоптозу, що викликає загибель CD20-позитивних клітин лімфоми

Модифікації ритуксимабу

Повідомляється, що приблизно 50 % пацієнтів мають вроджену резистентність до ритуксимабу, ще у 60 % резистентність розвивається після лікування. Зважаючи на ці терапевтичні недоліки, потрібні нові схеми лікування.

Однією з таких стратегій є поєднання радіоізотопів з антитілами проти CD20. Злоякісні В-лімфоцити за своєю суттю радіочутливі, і радіоімунотерапія анти-CD20 антитілами показала значну перспективу у пацієнтів з рецидивом і рефрактерною НХЛ. Ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (Zevalin) та Йод-131 тозитумомаб (Bexxar) є двома комерційними мишачими моноклональними антитілами до CD20, які продемонстрували кращу терапевтичну відповідь порівняно з пацієнтами з НХЛ, які отримували лише ритуксимаб. Суперечливо те, що у 2013 році виробництво Bexxar було припинено виробником GlaxoSmithKline через обмежене та скорочення використання, незважаючи на його клінічний успіх у покращенні результатів лікування пацієнтів.

Ритуксимаб (Rituximab) �

�

Моноклональні антитіла можна використовувати для доставки радіологічного корисного навантаження до конкретних цілей. На цій ілюстрації показано химерне антитіло ритуксимаб, спрямоване проти CD20+ лімфоїдних новоутворень, яке має гуманізовані домени для зниження імуногенності

�Використання ритиксимабу при аутоімунних захворваннях�

�

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура,

Аиндром Евана,

Аутоімуна гемолітична анемія,

Ювенільний ідіопатичний артрит,

Ювенільний дерматоміозит,

Васкуліт,

Системний червоний вовчак,

Розсіяний склероз

Проблеми використання моноклональніх антитіл

• Препарати на основі моноклональних антитіл біологічно і біохімічно нестабільні. Особливо це стосується кон'югованих антитіл. Це вимагає особливих умов виробництва, зберігання та транспортування.
• Антитіла погано проникають усередину пухлини.
• Вони можуть викликати імунну відповідь проти себе, що блокує їхню дію. У 75% пацієнтів, яким вводилися мишачі антитіла, спостерігалося утворення нейтралізуючих антитіл, що знижувало ефективність лікування.
• Препарати на основі моноклональних антитіл мають токсичну дію. Звичайно, воно не таке виражене як у цитостатиків, але в ряді випадків токсичність настільки висока, що вимагає відміни препарату.
• Найбільш важливим моментом є висока специфічність моноклональних антитіл і висока гетерогенність пухлинних клітин. Не всі ракові клітини мають молекули мішені, на які спрямована дія препарату. Відповідно, вони вислизають від його дії і залишаються недоторканими. Поступово маса цих клітин накопичується і пухлина стає резистентною до даного методу лікування.