Nadir Hastalıklar Günü�Çocukluk Çağı Nadir Hastalıkları

​

Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi

Çocuk Nöroloji Yandal Asistanı

Dr. Ayşe Sandıkkaya

Olgu

​

• Doğum tarihi: 03.08.2013

​

• Yaş: 12 yıl 6 ay

​

• Cinsiyet: Erkek

​

​

​

​

​

• Son 2 gündür nöbet sıklığında sayılamayacak belirgin artış

​

• Özellikle gece nöbetlerinde artış

​

​

Öykü ve Klinik Seyir

Miadında, 3950 g normal spontan vajinal yol ile doğan erkek hastanın erken neonatal döneminde belirgin bir sorunu bildirilmemiş.

Yaşamın ilk aylarında motor gelişim basamakları kabul edilebilir seyretmiş; baş kontrolü 3–4. aylarda, desteksiz oturma ise 6. ayda kazanılmıştır. Ancak izleyen aylarda ailesi tarafından gelişimsel ilerlemenin yavaşladığı dikkati çekmiştir.

Aile tarafından özellikle 7. ay civarında göz teması kurmada yetersizlik fark edilmiş

Erken Çocukluk Dönemi Seyri

2 Yaş – İlk Nöbet

Tüm vücutta kasılma şeklinde tanımlanan JTK tarzında ilk epileptik nöbet gözlenmiş

levetirasetam tedavisi başlanılmış

9,5 Ay – 13 Ay

Dokuz buçuk aylıkken desteksiz oturamama belirginleşmiş,

​

Hasta 13. ayda desteksiz oturma becerisini gecikmeli olarak kazanabilmiş

22 Ay – Motor Gecikme

Motor gelişim genel olarak belirgin gecikmeli seyretmiş;

22. ayda yalnızca destekli yürüyebilmiş, bağımsız yürüme hiçbir zaman kazanılamamış

Dil Gelişimi ve İleri Dönem

​

Dil gelişimi yaşıtlarına göre geri kalmış

​

On üçüncü ayda anlamlı kelime üretimi bulunmayıp yalnızca anlamsız sesler çıkarma mevcuttu.

​

On altıncı ayda "anne–baba",

​

20. ayda "anne–baba–abla" kelimelerini söylemeye başlamış, ancak sonrasında dil gelişiminde ilerleme izlenmemiştir.

8 Yaş Değerlendirmesi

Sekiz yaş civarında yapılan değerlendirmede hastanın konuşmasının bulunmadığı ve anlamsız vokalizasyonlarının sürdüğü bağımsız yürümesinin olmadığı, yalnızca destekli oturabildiği görülmüş

​

Status Epileptikus ve Tedavi Süreci

Mart 2023 – Status Epileptikus

9 yaşındayken status epileptikus nedeniyle hastaneye yatırılmış. Çoklu antiepileptik tedavi ve midazolam infüzyonuna rağmen nöbetlerin yaklaşık 10 gün süreyle devam ettiği bildirilmiş.

Tedaviye ketojenik diyet (2:1 oranında) eklenmiş.

Nörolojik Muayene

Bu dönemde yapılan nörolojik muayenede hastanın yatağa bağımlı olduğu, alt ekstremitelerde belirgin spastisite bulunduğu, göz temasının mevcut ancak konuşmasının olmadığı kaydedilmiş

​

İzlem Dönemi

Status sonrası izleyen aylarda aksiyel hipotoninin alt ekstremite spastisitesi ile birlikte sürdüğü görülmüş; FTR desteği ile birlikte nöbetleri kontrol altında seyreden hastanın yeniden desteksiz oturabildiği ve sürünerek mobilizasyon sağlayabildiği gözlenmiştir. Ancak aralıklı distonik kasılma atakları ile nöbetlerle ilişkili fonksiyonel kötüleşmeler devam etmiştir.

Ağustos 2024

Ağustos 2024 itibarıyla hastanın nöbet kontrolü kısmen sağlanmış

​

Nöbet dönemlerinde motor fonksiyonların belirgin şekilde kötüleştiği bildirilmiştir.

Epilepsi Seyri

• İlk nöbet 2 yaşında, jeneralize nöbet şeklinde gözlenmiş

​

• İkinci nöbet 2,5 yaşında olmuş, 5 yaşına kadar civarında nöbet sıklığında belirgin artış izlenmiş

​

• Yedi yaşında atonik nöbetler tabloya eklenmiş ve distonik hareket bozuklukları klinik olarak daha belirgin hale gelmiş

​

• Dokuz yaşında hasta ağır bir status epileptikus tablosu geçirmiş

​

• Son bir yıl içerisinde nöbet sıklığının görece azaldığı, yaklaşık 3–4 ayda bir, ortalama 1 dakika süren nöbetler görüldüğü ve en son 2025 sonunda özellikle gece nöbetlerinde artış nedeniyle antiepileptik tedavisi revize edilmiştir.

​

Hastanın aldığı tedaviler

Kullanmakta olduğu ilaçlar

​

• Valproik asit 2x500 mg (32mg/kg/g)
• Klobazam 2*15 mg (1 mg/kg/g)
• Fenobarbital 1*15 mg (0,5 mg/kg/g)
• Topiramat 2* 100mg (6,4 mg/kg/g)
• Levetirasetam 2x600 mg (38mg/kg/g)
• Karbomazepin 2x100 mg (6,4mg/kg/g)
• Sultiam 2x100 mg (0,5 mg/kg/g)

​

Ketojenik diet son 4 yıldır almakta

Soygeçmiş

Anne

40 yaş, sağlıklı

Baba

44 yaş, sağlıklı

Akraba evliliği: 3. derece

Kardeşler

1

1. Çocuk

21 yaş, kız, sağlıklı

2

2. Çocuk

19 yaş, kız kardeş,

Yatağa bağımlı, hiç oturmamış ve yürümemiş, konuşamıyor, hiç konvülziyon geçirmemiş

3

3. Çocuk

Kendisi,

​

12 yaş, erkek

​

Fizik Muayene

Antropometrik Ölçümler

• Va: 31 kg (3-10 p)

​

• Boy: 132 cm (3 p altı)

​

• Baş çevresi: 50 cm (3 p altı)

Genel Durum

• Genel durumu orta,

​

• bilinç açık, kooperasyon geri,

​

• çevreye ilgisi var, göz teması var

• Dismorfik bulgu yok,

​

• ciltte leke yok

Sistem Muayenesi

• Solunum düzenli, oksijen ihtiyacı olmayan, bilateral akciğer eşit havalanan hasta

​

• KVS ritmik, normokardik, üfürüm yok

​

• GİS doğal, organomegali yok

Nörolojik Muayene

• Pupiller izokorik, DIR/IDIR +/+, göz hareketleri her yöne serbest, strabismus yok, pitozis yok, fasiyal asimetri yok

​

• Baş tutma var, desteksiz oturma var

​

• Üst ekstremitede spontan hareket var, obje kavrama ve el koordinasyonu geri
• DTR canlı +/+, klonus yok, alt ekstremitede tonus artışı kısmen spastisite mevcut

​

• Yürüme destekli, ellerinden tutunca yürüyebiliyor

​

• Anlamlı kelime yok, anlamsız sesler..

Sosyal iletişim anne, baba ve ablası ile mevcut. Diğer çevre ile kısıtlı.

Hastaya Ait Patoloji Bulgular

Gelişimsel

​

• Erken dönemde göz teması gecikmesi öyküsü
• Global gelişimsel gecikme
• Motor gelişimde belirgin gecikme
• Bağımsız yürümenin hiç kazanılamaması
• Dil gelişiminde ağır etkilenme
• Edinilmiş kelimelerin kaybı (dil regresyonu)
• Uyku problemleri (9 yaş civarı)
• Baş çevresi: <3. persentil → mikrosefali

Epilepsi

​

• Erken başlangıçlı epilepsi
• İlaç dirençli nöbet seyri
• Zamanla artan nöbet sıklığı
• Çoklu nöbet tipleri:
• Jeneralize tonik nöbet
• Atonik nöbet
• Miyoklonik nöbet
• Ağır status epileptikus öyküsü

Statik olmayan (dalgalı/progresif) nörolojik seyir: Erken başlangıçlı, ilaç dirençli epilepsi ile seyreden; ağır global gelişimsel gerilik, periferik tonus bozukluğu ve mikrosefali ile karakterize kompleks nörometabolik ensefalopati fenotipi.

Hangi incelemeler planlanabilir?

Laboratuvar Tetkikleri

• Tam kan sayımı
• Biyokimya paneli
• Kan gazı
• Laktik asit
• Pirüvat
• Homosistein

İleri Tetkikler

​

• Tandem MS
• İdrarda organik asit
• Kranial MR görüntüleme

​

Yapılan incelemeler

• Wbc:11 Hb:14 Hct:40 Plt: 290
• Glikoz: 92
• BUN:23 Kreatin: 0,61
• Ast:17 Alt:7 Alp:209 GGT:24
• Na:142 K:4 Ca:9,8 Mg:2,2 P4,4
• CK:152 Ürik asit: 2,6
• Tg: 93 T Kol: 176
• Protein: 7 Alb: 4
• Fe: 92 TDBK: 258 normal
• D vit: 39

​

​

​

​

​

​

• Kan gazı

Ph:7,32 bikarbonat 17 pCo2:33

• Amonyak:40
• Laktat: 1
• Tandem MS ve kan AA : normal
• Biotinidaz aktivitesi: normal
• Homosistein: 10
• B12 :802
• Folat:12
• Tsh: 0,82 T4: 1,12

​

Yapılan rutin biyokimyasal ve metabolik incelemeler referans sınırlar içinde değerlendirilmiştir.

Yapılan incelemeler

​

• EEG: Spesifik bir epilepsi sendromunu işaret etmemekle birlikte, diffüz epileptik ensefalopati paternini destekleyen bulgular içermekteydi

​

• Göz dibi normal

​

• Emg: normal

​

• Angelman genetik analizi : normal (2,5 yaş )

​

28.04.2016� �2 yaş 8 ay� �Kranial ve Diff Mr

MR difüzyon/ DWI

05.12.2018 ( 5 yaş 4 aylık)

22.03.2023 (9 yaş 7 aylık)

Olası Ön Tanılar

1

Süksinik semialdehid dehidrogenaz (SSADH) eksikliği

2

3

4

STXBP1 ilişkili ensefalopati

5

SCN2A ilişkili epilepsi

6

CDKL5 ilişkili ensefalopati

7

FOXG1 sendromu

​

(Forkhead Box G1 gen mutasyonu)

8

Neden düşünmedik?

HİE sekeli

Asfiksi öyküsü yok,

​

HİE'de akut neonatal lezyonlar ve klinik bulgular beklenir.

​

​

Nörotransmitter bozuklukları

Atipik okulojirik krizler ve doğumdan itibaren klinik bulgular ortaya çıkmaya başlar

​

BOS metabolit değişiklikleri tipiktir

Doğuştan beyin malformasyonları

Genellikle erken dönemde belirti verir ve yapısal bozukluklar görülür

Serebral palsi

​

Klinik tablo statiktir; progresif ve dalgalı nöbetler görülmez,

​

MR paterni uyumsuz.

Kobalamin defektleri

B12 metabolizması bozuk,

​

homosistein/

metilmalonik asit artışı vardır;

​

Mitokondrial hastalıklar

Multisistem tutulumu ve enerji metabolizmasında yetersizlik olan ,

laktat ve pirüvat artışı gözlenenlerden ayırt edebiliriz

Neden düşünmedik?

SSADH eksikliği

Erken başlangıçlı gelişimsel gecikme, epilepsi ve hareket bozuklukları

​

Belirgin hipotoni ataksi distoni görülebilir

Uyku bozukluğu

​

Davranış bozuklukları fenotipi ön planda

​

Genetik Epileptik Ensefalopatiler

​

​

MR’de globus pallidus ve dentat çekirdekte T2 sinyal değişiklikleri

İdrarda 4-hidroksibütirik asit artışı

​

Erken epileptik ensefalopati

Nöbetler genellikle yaşamın ilk aylarında (birkaç ay içinde)

Progresif spastisite daha az

Daha çok epileptik spazm, tonik ve miyoklonik nöbetler

​

Beyin MR bulgularında belirgin patoloji saptanılmaz, genellikle normaldir ileri dönemde kortikal hipoplazi ve korpus kallozum incelmesi görülen hastalar mevcut.

​

​

WES/ Genetik sonuç

Adenilosucsinat liyaz defekti

21.09.2017

ADSL (Adenylosuccinate Lyase) geninde

NM_000026.4:c.1277G>A:p.Arg426His

değişikliğine yol açan Chr22:40760969 lokusunda G>A

değişimi ve homozigot varyant saptandı.

Adenilosüksinat liyaz enzim defekti

ADSL eksikliği; epileptik ensefalopatiler ve bazı metabolik hastalıklarla klinik olarak belirgin örtüşme gösteren, nadir bir pürin metabolizması bozukluğudur.

​

• Otozomal resesif pürin metabolizma hastalığı
• SAICAr ve S-adenosil birikimi
• Klinik spektrum geniş
• Epileptik ensefalopati
• Ağır gelişim geriliği
• Hareket bozuklukları

Dirençli epilepsi açısından sık ve yönetimi zor

​

Mr bulgusu: Serebral/serebellar atrofi, myelinizasyon gecikmesi, beyaz cevher anormallikleri, ventrikül genişlemesi, bazal ganglion tutulumu, progresif kortikal atrofi ve korpus kallozum incelmesi

​

ADSL düşündüren

Erken başlangıçlı gelişim geriliği

Dirençli epilepsi

Hipotoni + hareket bozukluğu kombinasyonu

Nonspesifik ama yaygın beyaz cevher bulgusu

​

Serebral atrofi, beyaz cevher hacim azalması

​

Rutin metabolik testlerin normal olması

​

ADSL (Adenylosuccinate Lyase) geninde

homozigot varyant

​

İdrarda S-Ado ve SAICAr yüksekliği (anahtar)

​

👉 Bu kombinasyon pürin metabolizma bozuklukları için oldukça tipik

​

Vakamızın son durumu

​

• Çoklu antiepileptik tedavi ve ketojenik diet ile kısmen kontrol altında, daha önceki kliniğine nöbet açısından göre iyi durumda..

​

• Oturabiliyor, kendi isteği ile yer değiştirmek istediğinde sürünerek hareket edebiliyor

​

• D-riboz 1x1

​

• Allopürinol (Urikoliz) 300 mg
• 2x1 tb ,

​

• Isoquarsetin 2x1

​

• Metacartın

2 gr / 10 ml 1x1 amp

​

• Euthyrox 50 mg 1x1 tb

​

• Melatonin 1x3 mg

​

Teşekkürler