​

Vai trò các dấu chỉ điểm viêm trong định hướng viêm phổi do vi khuẩn ở trẻ em

​

​

​

​

PGS.TS.BS Tạ Anh Tuấn

NỘI DUNG

​

1. Dịch tễ - Khó khăn trong xác định tác nhân gây viêm phổi cộng đồng ở trẻ em
2. Vai trò các dấu chỉ điểm viêm trong định hướng viêm phổi do vi khuẩn ở trẻ em
3. Kết luận

​

​

​

DỊCH TỄ - KHÓ KHĂN TRONG XÁC ĐỊNH CĂN NGUYÊN GÂY VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM

​

�DỊCH TỄ - TỬ VONG DO VIÊM PHỔI

​

- Theo Unicef (2023) Viêm phổi là nguyên nhân thường gặp và gây tử vong nhiều nhất so với các nguyên nhân gây nhiễm khuẩn khác ở trẻ dưới 5 tuổi:

- Tỷ lệ viêm phổi 1.400 ca/100.000 trẻ. Nam Á: 2.500 ca/100.000; Tây và Trung phi: 1.620 ca/100.000

- 700.000 ca tử vong/năm 2000 ca/ngày

​

​

Tử vong của trẻ dưới 5 tuổi từ 2000 - 2019

-

​

​

​

​

​

​

​

• Tử vong do viêm phổi giảm 53% so với năm 2000
• Giảm chậm hơn do các nguyên nhân gây tử vong khác

5

Tử vong của trẻ dưới 5 tuổi từ 2000 - 2019

6

7

• Virus chiếm 61.4% (95%CI 57.3–65.6), vi khuẩn chiếm 27.3% (95%CI 23.3–31.6).

Từ 15/8/2011 – 30/01/2014: 4232 trẻ viêm phổi nặng nhập viện và 5119 trẻ chứng ở cộng đồng

8

• RSV là tác nhân thường gặp nhất (31.1%, 95%CI 28.4-34.2).
• Rhinovirus, human meta-pneumovirus A hay B, human parainfluenza virus, S. pneumoniae, M. tuberculosis, và H. influenzae: mỗi loại chiếm 5%.
• M. tuberculosis: 5.9% (3.9–8.3).

9

​

• Tỷ lệ viêm phổi do VK cao 🡺 các nước đang phát triển sử dụng phân loại sửa đổi của WHO trong chẩn đoán và điều trị: độ nhạy cao (62-94%), độ đặc hiệu thấp (16-20%) trong xác định tác nhân VK.
• Phân loại WHO giảm tử vong do viêm phổi đến 36%, nhưng tăng sử dụng KS, cạn kiệt nguồn KS và tăng đề kháng KS.
• X-quang ngực: kết quả không thống nhất giữa các người đọc, khó tiếp cận ở nơi có nguồn lực hạn chế, không phân biệt được viêm phổi do VK với viêm phổi virus hay xẹp phổi.
• Cấy đờm: khó lấy đờm ở trẻ em, có thể gây tạp nhiễm, tác nhân cấy được không phản ánh đúng bệnh lý đường hô hấp dưới.
• XN phân tử virus từ bệnh phẩm đường hô hấp trên không loại trừ được đồng nhiễm VK.
• Cấy máu hiếm khi (+).
• Các VK, virus gây viêm phổi tạo ra đáp ứng khác nhau trong cơ thể người bệnh, việc XN các dấu ấn sinh học phản ánh đáp ứng khác nhau này mang lại tiềm năng trong chẩn đoán bệnh: (i) các protein do tác nhân gây bệnh tạo ra và (ii) các protein vật chủ (các dấu chỉ điểm viêm, chỉ điểm chức năng nội mô và các protein đặc hiệu của phổi).

Cardoso MR et al. Arch Dis Child 2011; 96:58–61 | Sazawal S et al. Lancet Infect Dis 2003; 3:547–56 | Bhutta ZA et al. BMJ 2008; 336(7650):948–9 | Andronikou S et al. Pediatr Radiol 2011; 41:811–25 Elemraid MA et al. PLoS One 2014; 9:e106051 | Hammitt LL et al. Clin Infect Dis 2012; 54(Suppl 2):S132–9 | Murdoch DR et al. Clin Infect Dis 2017; 64:271–9 | Thea DM et al. Clin Infect Dis 2017; 64:289–300 Michelow IC et al. Pediatrics 2004; 113:701–7 | Hickey RW et al. Ann Emerg Med 1996; 27:721–5 | Shah SS et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157:389–92 | Florin TA et al. Curr Infect Dis Rep 2014; 16:451

​

Vai trò các dấu chỉ điểm viêm trong định hướng viêm phổi do vi khuẩn ở trẻ em

​

​

Diễn tiến theo thời gian của dấu ấn sinh học sau khi vật chủ nhiễm vi khuẩn

Overview of biomarker time courses following acute Gram-negative bacterial infection of a host.

CRP, C-reactive protein; IL, interleukin; PCT, procalcitonin; TNF-α, tumour necrosis factor-alpha

Thorsted et al. Int J Antimicrob Agents 2020;56:106059.

11

Pha đầu

Pha giữa

Pha cuối

12

13

• Ngưỡng tốc độ lắng máu: 15 - 120 mm/hr
• AUROC (95% CI) đối với tốc độ lắng máu: 0.61 (0.53-0.66)

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900 | Babu G et al. Trop Geogr Med. 1989 Oct;41(4):309-15 | Korppi M et al. Acta Paediatr. 1993 Apr;82(4):360-3

Nohynek H et al. Pediatr Infect Dis J. 1995 Jun;14(6):478-84 | Virkki R et al. Thorax. 2002 May;57(5):438-41

Độ nhạy và độ đặc hiệu của tốc độ lắng máu trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn

14

• Ngưỡng bạch cầu máu ngoại vi: 6 × 10⁹/L - 18 × 10⁹/L

Độ nhạy và độ đặc hiệu của BC máu ngoại vi trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900 | Bekdas M et al. Saudi Med J. 2014 May;35(5):442-7 | Elemraid MA et al. PLoS One. 2014 Aug 22;9(8):e106051

Esposito et al. BMC Pulmonary Medicine (2016) 16:103 | Esposito S et al. PLoS One. 2016 Nov 15;11(11):e0163262 | Korppi M et al. Eur J Pediatr. 1993 Jan;152(1):24-30

Nohynek H et al. Pediatr Infect Dis J. 1995 Jun;14(6):478-84 | Virkki R et al. Thorax. 2002 May;57(5):438-41 | Zhou WF et al. Microbiol Immunol. 2011 Apr;55(4):279-88

15

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900

Độ nhạy và độ đặc hiệu của BC máu ngoại vi trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn

16

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900 | Alcoba G et al. Eur J Pediatr. 2017 Jun;176(6):815-824 | Babu G et al. Trop Geogr Med. 1989 Oct;41(4):309-15 |

Bhuiyan MU et al. Thorax. 2019 Mar;74(3):261-269 | Cevey-Macherel M et al. Eur J Pediatr. 2009 Dec;168(12):1429-36 | Elemraid MA et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Aug;79(4):458-62

Gauchan E, Adhikari S. J Nepal Health Res Counc. 2016 Sep;14(34):154-158 | Higdon MM et al. Clin Infect Dis 2017; 64:378–86 | Huang H et al. Clinical Infectious Diseases 2014;58(12):1707–15

Độ nhạy và độ đặc hiệu của CRP trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn (1)

17

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900 | Korppi M et al. Eur J Pediatr. 1993 Jan;152(1):24-30 | Marcus N et al. Eur J Emerg Med. 2008 Jun;15(3):158-61

Nohynek H et al. Pediatr Infect Dis J. 1995 Jun;14(6):478-84 | Toikka P et al. Pediatr Infect Dis J. 2000 Jul;19(7):598-602 | Virkki R et al. Thorax. 2002 May;57(5):438-41

Zhou WF et al. Microbiol Immunol. 2011 Apr;55(4):279-88

Độ nhạy và độ đặc hiệu của CRP trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn (2)

• Ngưỡng CRP: 8 mg/L - 200.15 mg/L; ngoại trừ ngưỡng 0.065 mg/L trong 1 NC khả năng do nhầm lẫn từ 65 mg/L.

18

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900

Độ nhạy và độ đặc hiệu của CRP trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn (3)

19

• Ngưỡng khuyến cáo không kê đơn KS là CRP ≤ 20 mg/L đối với BN 6-65 tuổi và CRP ≤ 10 mg/L đối với BN từ 1-5 tuổi.
• Nên kê KS và cân nhắc chuyển BN đến bệnh viện nếu nồng độ CRP ở người lớn ≥ 100 mg/L và ở trẻ em ≥ 50 mg/L.
• XN CRP giúp giảm sử dụng KS trong điều trị NKHHCT không nặng mà không ảnh hưởng đến quá trình hồi phục của BN trong chăm sóc sức khỏe ban đầu tại Việt Nam.

20

21

22

• Nhóm điều trị dựa vào PCT: giảm đáng kể tỷ lệ điều trị KS (85.8% so với 100%, p < 0.05) và giảm thời gian điều trị KS (5.4 ngày so với 11.0 ngày, p < 0.05).

• RCT đầu tiên ở trẻ em cho thấy tính khả thi của hướng dẫn điều trị dựa vào PCT ở trẻ viêm phổi, sử dụng ngưỡng PCT 0,25 ng/mL để quyết định điều trị dựa trên các nghiên cứu ở người lớn.

23

• Tỷ lệ tái phát và cần kê lại KS tương tự ở cả nhóm can thiệp và nhóm chứng.
• Tỷ lệ tác dụng phụ KS thấp hơn ở nhóm điều trị dựa vào PCT (4% so với 25%, p < 0.05).

24

​

• Tổng thể: tỷ lệ kê đơn KS không giảm: nhóm PCT 62% vs. nhóm chứng 56%, p = 0.36.
• Thời gian điều trị KS giảm ở nhóm PCT ở tất cả các trường hợp NKHH dưới (4.5 ngày vs. 6.3 ngày, p = 0.039).

Ngưỡng PCT sử dụng trong nhóm can thiệp tương tự như các NC người lớn trước đây: rất không khuyến khích (<0,1 ng/mL), không khuyến khích (0,1-0,25 ng/mL), khuyến khích (0,26-0,5 ng/mL), và rất khuyến khích (>0,5 ng/mL).

25

​

• Ở nhóm trẻ không viêm phổi, tỷ lệ kê đơn KS ở nhóm PCT nhiều hơn nhóm chứng (45% so với 17%, p = 0,002), trong khi ở nhóm trẻ viêm phổi, không có sự khác biệt (71% vs. 79%, p = 0,25).
• Thời gian điều trị KS giảm ở nhóm trẻ viêm phổi so với nhóm chứng (5.7 ngày vs. 9.1 ngày, p = 0.001).
• Ngược lại, ở nhóm trẻ không viêm phổi, thời gian điều trị KS ở nhóm PCT dài hơn nhóm chứng (2.4 ngày so với 1.6 ngày, p = 0.01).

26

• Hạn chế của điều trị dựa vào PCT: không giảm tỷ lệ kê đơn KS đối với NKHH dưới; tỷ lệ điều trị cao hơn và thời gian điều trị dài hơn ở nhóm không viêm phổi.
• Có thể do ngưỡng PCT quyết định điều trị KS trong các NC ở người lớn (0.25 ng/mL) quá thấp ở trẻ em?.
• Nồng độ PCT đáp ứng với kích thích viêm ở trẻ em cao hơn người lớn 🡺 Trẻ em: ngưỡng PCT 0.5 hoặc 1 ng/mL có thể phù hợp hơn!.

27

PCT < 0.25 ng/mL: giá trị tiên đoán âm 96% (95% CI, 93-99), độ nhạy 85% (95% CI, 76-95), độ đặc hiệu 45% (95% CI, 40-50) trong loại trừ trẻ viêm phổi do VK điển hình.

28

29

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900

Độ nhạy và độ đặc hiệu của PCT trong phân biệt

viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn

Ngưỡng PCT 0.5-2 ng/mL, ngoại trừ 2 NC sử dụng ngưỡng 0.18 ng/mL và 7 ng/mL

30

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900

Độ nhạy và độ đặc hiệu của PCT trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn

31

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900

Độ nhạy và độ đặc hiệu của phối hợp các dấu chỉ điểm viêm trong phân biệt viêm phổi do vi khuẩn với viêm phổi không do vi khuẩn

32

Gunaratnam LC et al. JPIDS 2021;10(9):891–900

Tóm tắt AUROC, độ nhạy, độ đặc hiệu và chỉ số Youden các dấu chỉ điểm viêm trong phân biệt viêm phổi do VK với viêm phổi không do VK

33

AACC guidance on clinical use of Procalcitonin

Chambliss et al., The Journal of Applied Lab Medicine 2023; doi: 10.1093/jalm/jfad007

​

• PCT không nên sử dụng như 1 dấu chỉ duy nhất để chẩn đoán cũng như khởi trị kháng sinh cho sepsis
• PCT có thể định hướng ngưng kháng sinh ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có sepsis khi triệu chứng lâm sàng cải thiện
• Ở trẻ sơ sinh, nồng độ PCT tăng và giảm nhanh chóng, do đó các ngưỡng phải phân tích theo tuổi (ngày tuổi sau sinh).
• Hiện tại chưa có đồng thuận về các ngưỡng cũng như tốc độ thanh thải để PCT có thể định hướng khoảng thời gian dùng ở trẻ nhỏ

​

3. Kết quả PCT có thể dùng chỉ định bắt đầu dùng và ngưng kháng sinh trên trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ khi có sepsis và nhiễm khuẩn hô hấp hay không?

Trẻ nhỏ– không dùng để chẩn đoán sepsis và khởi trị kháng sinh ở sepsis*

Trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh– khuyến cáo ngừng kháng sinh*

*PCT use in Pediatrics is not an FDA approved indication yet.

34

AACC guidance on clinical use of Procalcitonin

Chambliss et al., The Journal of Applied Lab Medicine 2023; doi: 10.1093/jalm/jfad007

​

• Tăng PCT thường gợi ý kết cục xấu ở trẻ nhỏ có sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn.
• Một nồng độ PCT ít khi hữu ích trong tiên lượng vì có nhiều nghiên cứu cho thấy có sự trùng lắp giữa nhóm sống sót và không sống sót
• Theo dõi nồng độ PCT theo thời gian có thể tiên đoán tỉ lệ tử vong trong ICU; tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu.

​

4. PCT có thể tiên lượng kết cục (e.g., tỉ lệ tử vong, suy hô hấp, shock) ở trẻ em?

Theo dõi biến đổi nồng độ PCT tốt hơn là giá trị tại 1 thời điểm*

Tăng PCT thường gợi ý kết cục xấu ở trẻ nhỏ có sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn*

*PCT use in Pediatrics is not an FDA approved indication yet.

35

Hạn chế

• Thiếu tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán viêm phổi do VK và không có phương tiện chẩn đoán nào gần đạt được độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 100%.
• Không rõ các trường hợp viêm phổi do VK không điển hình có được đưa vào định nghĩa viêm phổi do VK hay không. Hạn chế này gây khó khăn cho việc so sánh các kết quả NC riêng lẻ với nhau, nhưng cũng làm tăng thêm tính không đồng nhất đáng kể khi phân tích tổng hợp.
• Nhiều NC tham khảo được thực hiện trước khi sử dụng rộng rãi vắc-xin phế cầu.
• Phương pháp sử dụng tổng hợp các AUC có 2 hạn chế: (1) các NC khác nhau sử dụng để tạo ra các AUC khác nhau cho các dấu ấn sinh học khác nhau, do đó, không thể so sánh độ chính xác chẩn đoán của một dấu ấn sinh học với một dấu ấn sinh học khác sử dụng AUC; (2) tóm tắt các ROC chỉ gần đúng với ROC thực.

36

Kết luận

• Xác định chính xác căn nguyên vi khuẩn giúp bắt đầu điều trị KS kịp thời, giảm thiểu lạm dụng KS và giảm đề kháng KS.
• X-quang ngực, nuôi cấy đờm, XN phân tử virus, cấy máu, thường được sử dụng để chẩn đoán viêm phổi, nhưng mỗi XN/thăm dò lại có những hạn chế nhất định.
• CRP và PCT nhạy hơn số lượng BC và tốc độ lắng máu trong chẩn đoán viêm phổi do vi khuẩn nhưng không đủ nhạy để sử dụng riêng lẻ: CRP AUROC 0.71 (0.69-0.73), chỉ số Youden 53 mg/L, độ nhạy 0.70 (0.68-0.78), và độ đặc hiệu 0.64 (0.58-0.68); PCT AUROC 0.70 (0.67-0.74), chỉ số Youden 0.59 ng/mL, độ nhạy 0.69 (0.65-0.77), độ đặc hiệu 0.64 (0.60-0.68).
• Nên phối hợp các XN chỉ điểm sinh học hoặc phối hợp với biểu hiện lâm sàng để giúp định hướng tác nhân gây viêm phổi ở trẻ em chính xác hơn.

​

​

​

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ LẮNG NGHE

CỦA QUÍ ĐỒNG NGHIỆP