1 of 43

SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG �NHIỄM KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG�ở trẻ em 2024

PGS. TS. BS PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

Trưởng Bộ Môn Nhi – ĐHYD TPHCM

Trưởng Khoa Hồi Sức Nhiễm - BVNĐ1

2 of 43

Nội dung

Tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn gram âm
Điều trị nhiễm khuẩn gram âm đa kháng hiện nay
Hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng vi sinh
Kết luận

3 of 43

ESKAPE pathogens:

Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus,
Klebsiella pneumoniae,
Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa,
Enterobacter spp

Thời gian ở BV dài, tỷ lệ tử vong cao

Thuốc mắc, hiệu quả có thể kém, tác dụng phụ nhiều

C. González-Bello / Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27 (2017) 4221–4228

1. Vi khuẩn đa kháng

4 of 43

Nhiễm khuẩn bệnh viện

84,2% NKBV do vi khuẩn gram âm

A. baumanii 24,4%, P. aeruginosa 13,8% và K. Pneumonia 11.6%
Tỷ lệ kháng carbapenem: A. baumanii 89,2%, P. aeruginosa 55,7% và K. Pneumonia 14,9%

10% gram dương

Phu VD, et al. (2016) Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units. PLoS ONE 11(1): e0147544.

5 of 43

Tính kháng của đơn vị, quyết định chọn KS

6 of 43

Hồ Chí Minh: BVNĐ1 2016-2021

Dữ liệu vi sinh do BCV cung cấp

7 of 43

Antibiotic name	Acinetobacter spp (N=217), %	Escherichia coli (N=295), %	Klebsiella spp (N=258), %	Pseudomonas aeruginosa (N=106), %	Enterobacter spp (N=39), %
Ampicillin	-	97,3	-	-	97,4
Cefotaxime	83,8	73,5	69,4	-	56,4
Ceftriaxone	86,2	80,7	76,7	-	61,5
Ceftazidime	82,9	54,5	61,6	21,7	56,4
Cefuroxime	86,4	79,8	78,4	-	59
Cefepime	80,1	38,3	52,3	19,8	38,9
Chloramphenicol	-	26,5	24	-	30,7
Ciprofloxacin	73,7	70,2	47,3	18,9	53,8
Trimethoprim/Sulfamethoxazole	34,5	72,9	54,3	-	61,5
Gentamicin	65	46,8	58,9	12,3	38,4
Imipenem	76,5	14,2	44,2	27.6	25,6
Meropenem	76,5	13,9	44,7	24,3	28,2
Ertapenem	-	16,3	48,2	-	33,3
Ticarcillin/Clavulanic acid	77,4	30	60,1	29,7	44,7

Kháng kháng sinh

Tại BVNĐ1 2020

Dữ liệu vi sinh do BCV cung cấp

8 of 43

Sử dụng kháng sinh không hợp lý

CDC 2016: 3 đơn có 1 đơn KS không cần thiết.
Tỷ lệ còn cao trong chăn nuôi,…

9 of 43

Tăng sử dụng kháng sinh carbapenem

310 bệnh nhân

Đinh Thị Thúy Hà, TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 501 - THÁNG 4 - SỐ 1 - 2021

Tăng sử dụng carbapenem, gia tăng kháng Ceftazidim của acinebacter

Global Antibiotic Resistance Partnership – Vietnam, 2008

10 of 43

Các cơ chế kháng KS của vi khuẩn gram âm

An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria. AIMS Microbiol. 2018; 4(3): 482–501. doi: 10.3934/microbiol.2018.3.482

11 of 43

Enterobacteriaceae�Tiến hoá của β-lactamases

Understanding the evolution and biogenesis of the β-lactamase superfamily in Enterobacteriaceae, Doctor of Philosophy at Monash University in October 2022

12 of 43

Enterobacteriaceae�ESBL tại Việt Nam

Global Antibiotic Resistance Partnership – Vietnam, 2008

6 tháng/2023, BVNĐ1, n =181

13 of 43

Enterobacteriaceae�ESBL

2018

Sunarno S, et al. Extended spectrum beta lactamase (ESBL)-producing Escherichia coliand Klebsiella pneumoniae in Indonesia and South East Asian countries: GLASS Data 2018. AIMS Microbiol. 2023.

2012

Kiratisin P, COMPACT II study. Int J Antimicrob Agents. 2012 Apr;39(4):311-6.

14 of 43

Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii �

Nước	P aeruginosa	A. baumannii	Gr âm khác
New Zealand P	10.3	-	12.5
Philippines	31.1	25.0	2.9
Singapore	23.3	90.5	4.2
Thailand	28.7	76.3	0.4
Vietnam	46.7	89.5	5.6

Kiratisin P, COMPACT II study. Int J Antimicrob Agents. 2012 Apr;39(4):311-6.

BV NĐ1, 2023

P aeruginosa kháng carbapenem 35%

A baumannii kháng carbapenem 77%

15 of 43

Enterobacteriaceae�Nguyên tắc điều trị

Xác định có chỉ định sử dụng kháng sinh
Cấy vi sinh trước khi sử dụng kháng sinh
Chọn lựa kháng sinh theo tác nhân nghi ngờ.
Cân nhắc phối hợp kháng sinh
Sử dụng kháng sinh đúng liều lượng, đường dùng, thời gian điều trị
Đánh giá đáp ứng sau điều trị kháng sinh 48 – 72 giờ

DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00003-20

Phác đồ KS, BV Nhi Đồng 1

16 of 43

Điều trị kháng sinh

Dựa vào kinh nghiệm

Kết quả vi sinh và

lâm sàng

Tối ưu hoá hiệu quả kháng sinh dựa trên PK/PD

Lựa chọn KS theo tác nhân

Điều trị khác

Điều trị ban đầu

17 of 43

Nguy cơ nhiễm tác nhân kháng thuốc

Nguy cơ kháng KS

Không có nguy cơ

-

Có nguy cơ

1. Có điều trị hay dùng KS trong 90 ngày

2. Can thiệp ít, tối thiểu: NCPAP, thở máy tạm thời, dialysis, tiêm tĩnh mạch, tiểu phẫu, vết thương không phức tạp

Nguy cơ cao

1. Nằm viện từ 5 ngày

2. Thủ thuật hay phẫu thuật lớn

a.Vết thương phức tạp

b. CRRT

c.Catheter trung tâm và nuôi ăn TM

3. KS kéo dài, KS phổ rộng

18 of 43

Tác nhân nhiễm khuẩn

Nguy cơ kháng KS

Không có nguy cơ

Tác nhân từ cộng đồng

Có nguy cơ

1. Nhiễm vi khuẩn sinh ESBL

2. Cân nhắc có MRSA

3. Ít nguy cơ Acinetobacter, pseudomonas

4. Không có nguy cơ nhiễm nấm

Nguy cơ cao

1. Vi khuẩn sinh ESBL, kháng carbapenem

2. Nhiễm pseudomonas, Acinetobacter

3. MRSA

4. Nấm

19 of 43

Cơ địa, bệnh nền của BN cần xem xét

Nguy cơ kháng KS

Không có nguy cơ

Bình thường

Có nguy cơ

1. Tiểu đường

2. Rối loạn chức năng cơ quan ít, ngắn

Nguy cơ cao

1. SGMD

2. Ghép tạng

3. Suy cơ quan nặng, kéo dài

20 of 43

21 of 43

Loại kháng sinh

Vancomycin, Linezolide

MRSA

β-lactam

Non-β-lactam

Piperaciline-tazobactam

Cefepime, Ceftazidime

Imipenem, Meropenem

Aztreonam

Ciprofloxacin, Levofloxacin

Gentamicin, amikacin, tobramycin

Colistin, polymixin B

Gram âm

22 of 43

Chọn kháng sinh theo kinh nghiệm

A. Torres et al. Summary of the international clinical guidelines for the management of hospital-acquired and ventilator-acquired pneumonia. ERJ Open Res 2018; 4: 00028-2018.

23 of 43

Phùng Ng Thế Nguyên. Kháng sinh, nhi khoa tập 4 2022

24 of 43

NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Phùng Ng Thế Nguyên. Kháng sinh, nhi khoa tập 4 2022

Đánh giá dùng kháng sinh

25 of 43

Cơ chế kháng của vi khuẩn gram âm

Ceftazidime-avibactam cả KPC và OXA48

Meropenem-vaborbactam,

Imipenem-cilastatin-relebactam chỉ KPC

26 of 43

Enterobacteriaceae�Chọn kháng sinh kháng carbapenem

M. Paul et al. / Clinical Microbiology and Infection 28 (2022) 521e547

Ceftazidime- Avibactam

Trẻ từ 3 tháng

27 of 43

Các hướng dẫn điều trị

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections
M. Paul et al. / Clinical Microbiology and Infection 28 (2022) 521e547
Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. China 2023
Indian 2022: Guidance on Diagnosis & Management of Carbapenem Resistant Gram-negative Infections

28 of 43

1. Nhiễm khuẩn tiết niệu ESBL-E

Enterobacterales sinh ESBL

Viêm bàng quang không biến chứng

TMP- SMX, Nitrofuratoin (hiệu quả)

Levo, Cipro, carbapenem

1 liều AG

Viêm đài bể thận

Levofloxacin, Ciprofloxacin hay TMP- SMX

Carbapenem hay AG (đủ liều)

Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2022 Aug 25;75(2):187-212. doi: 10.1093/cid/ciac268. PMID: 35439291; PMCID: PMC9890506.

Không dùng Amox-a Clav vì tỷ lệ thành công thấp, thay đổi vi khuẩn thường trú

Nitrofuratoin không đủ nồng độ thuốc trong thận

29 of 43

Nhiễm khuẩn ngoài tiết niệu ESBL-E

Enterobacterales sinh ESBL

Carbapenem

(mero, Imi, erta)

Sau đó có thể xuống thang bằng Levofloxacin, Ciprofloxacin hay Trimethoprim-sulfamethoxazole

Không

Cefepime: ESBL phá huỷ, test không chính xác
PIP/TAZO: Tazo hiệu quả giảm, tử vong cao
Beta lactam/chat ức chế: dành cho đa kháng

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Nặng hay giảm albumin (2,5)

Meropenem
Imipenem

Erta gắn albumin cao, giảm alb làm giảm nồng độ thuốc, tử vong tăng 5 lần

Điều kiện xuống thang: Nhạy, ổ nhiễm kiểm soát, huyết động ổn, hấp thu tốt

30 of 43

3. Nhiễm trùng đường tiểu do Gram âm kháng carbapenem (CRE)

CRE

Viêm bàng quang không biến chứng

TMP- SMX, Nitrofuratoin, Levofloxacin, Ciprofloxacin,

Colistin, AG 1 liều

Viêm đài bể thận

Levofloxacin, Ciprofloxacin hay TMP- SMX, AG

Ceftazidime- avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

31 of 43

Nhiễm trùng ngoài đường tiểu Gram âm kháng carbapenem

CRE không có thực hiện được test carbapenemase

Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam,

và imipenem-cilastatin-relebactam

Nghi metallo: Cefiderocol hay Cef/avi+ Aztreonam

“Ceftazidime-avibactam không có hoạt tính trên các chủng sinh men metallo-β-lactamase (MBL)”

Ceftazidime-avibactam có hoạt tính hầu hết KPC-và OXA48
Meropenem-vaborbactam & imipenem-cilastatin-relebactam KPC, không OXA-48
Tất cả không có tác dụng metallo-β-lactamase (NDM)

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

ESCMID 2022:

không có bằng chứng imipenem-cilastatin-relebactam
Khi kháng tất cả: Cefiderocol
Khi kháng đơn trị: Cef-avi+ aztreonam

Carbapenemase: blaKPC (86%)

The CDC characterized over 42,000 CRE isolates collected from between 2017-2019 and found that approximately 35% of CRE clinical or surveillance isolates in the United States carry one of the main five carbapenemase genes [191]. Of these 35% of isolates, the specific prevalence by carbapenemase gene family is as follows: blaKPC (86%), blaNDM (9%), blaVIM (<1%), blaIMP (1%), or blaOXA-48-like (4%) [191]. A separate cohort of 1,040 clinical and surveillance CRE isolates from across the United States demonstrated that 59% of isolates were carbapenemase producing, with the distribution of carbapenemase genes relatively similar: blaKPC (92%), blaNDM (3%), blaVIM (<1%), blaIMP (<1%), and blaOXA-48-like (3%) [192].

RE infections who within the previous 12 months have received medical care in countries with a relatively high prevalence of metallo-β-lactamase-producing organisms or who have previously had a clinical or surveillance culture where a metallo-β-lactamase- producing isolate was identified, preferred treatment options include the combination of ceftazidime-avibactam plus aztreonam, or cefiderocol as monotherapy, while awaiting AST results to the novel β-lactam agents and carbapenemase testing results.

32 of 43

Nhiễm trùng ngoài đường tiểu Gram âm kháng carbapenem

Gram âm đa kháng

Theo thứ tự khuyến cáo

Meropenem-vaborbactam
Ceftazidime-avibactam,
Imipenem-cilastatin-relebactam
Cefiderocol

Ceftazidim-avibactam + aztreonam
Cefiderocol

Ceftazidim-avibactam
Cefiderocol

NDM không thuỷ phân Aztreonam
Aztreonem lại bị phân huỷ bởi các carbapenemase khác

OXA48 CRE

Metallo-β-lactamase

NDM

KPC

Tỷ lệ chửa khỏi (85%), tử vong (12%) và kháng thấp nhất với meropenem/ vabobactam

Mero/vabo và Imi/rele không hoạt tính với OXA48

Khi không còn thuốc khác:

Tigecycline
Eravacycline

Không dùng nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng tiểu (vào mô nhanh),

Dùng liều cao

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Preferred agents for KPC-producing infections include meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam, or imipenem-cilastatin-relebactam [206, 208-213, 239, 240]. Although all three agents are preferred agents for the treatment of KPC-producing infections, the panel slightly favors meropenem-vaborbactam, followed by ceftazidime-avibactam, and then imipenem-cilastatin-relebactam, based on available data regarding clinical outcomes and emergence of resistance. These agents are associated with improved clinical outcomes and reduced toxicity compared to other regimens commonly used to treat KPC-producing infections, which are often polymyxin-based

Clinical cure and 30-day mortality between the 26 patients who received meropenem-vaborbactam and 105 patients who received ceftazidime-avibactam were at 85% and 61% (limited to patients with isolates exhibiting susceptibility to the agent administered) and 12% and 19%, respectively

At least two groups that have published their clinical experiences with the use of ceftazidime-avibactam and meropenem-vaborbactam similarly found that patients who received meropenem-vaborbactam had a slightly higher likelihood of clinical cure and survival and a lower risk of emergence of resistance than patients treated with ceftazidime- avibactam

An observational study of 102 adults with bloodstream infections caused by metallo-β- lactamase-producing Enterobacterales compared the outcomes of 52 patients receiving ceftazidime-avibactam in combination with aztreonam versus 50 patients receiving a combination of other agents, primarily polymyxin or tigecycline-based therapy [256]. Thirty-day mortality was 19% for the ceftazidime-avibactam/aztreonam group and 44% for the alternate arm, highlighting the potential clinical benefit with the former

33 of 43

Nhiễm trùng Gram âm kháng carbapenem

Question 3.10: What is the role of polymyxins for the treatment of infections caused by CRE?

Suggested approach: Polymyxin B and colistin are not suggested for the treatment of infections caused by CRE. Colistin can be considered as an alternative agent for uncomplicated CRE cystitis.

“Ceftazidime-avibactam không có hoạt tính trên các chủng sinh men metallo-β-lactamase (MBL)”

2 tháng 25 ngày, Nằm viện từ lúc sanh
Viêm phổi thở máy tại BV.
Kết quả kháng sinh đồ
Điều trị: Meropenem + Colistin

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

34 of 43

Nhiễm trùng Gram âm kháng carbapenem

Vi khuẩn Gram-âm đa kháng: Colistin kết hợp với carbapenem, fluoroquinolon, rifampicin

“Ceftazidime-avibactam không có hoạt tính trên các chủng sinh men metallo-β-lactamase (MBL)”

2 tháng 25 ngày, Nằm viện từ lúc sanh
Viêm phổi thở máy tại BV.
Kết quả kháng sinh đồ
Điều trị: Meropenem + Colistin

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh

(ban hành kèm theo quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/3/2015)

Question 3.11: What is the role of combination antibiotic therapy for the treatment of infections caused by CRE?

Suggested approach: Combination antibiotic therapy (i.e., the use of a β-lactam agent in combination with an aminoglycoside, fluoroquinolone, tetracycline, or polymyxin) is not suggested for the treatment of infections caused by CRE.

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

35 of 43

CRE: Colistin + Meropenem là lựa chọn cuối cùng

2016-2018, châu Âu
198 BN colistin (9 triệu Đv, 4,5 mỗi 12 giờ: 43,4%
208 BN, Meropenem 2 g mỗi 8 giờ 45,2%
Đơn trị với Colistin:

Nồng độ thuốc thay đổi, khó đạt ngưỡng điều trị
Liều cao đạt ngưỡng gần với liều độc thận
Khổng đủ nồng độ thuốc trong phổi
Kháng colistin đã ghi nhận

Paul M, Daikos GL, Durante-Mangoni E, Yahav D, Carmeli Y, Benattar YD, et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. (2018) 18:391–400. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30099-9

36 of 43

CRE: kết hợp Colistin và carbapenem

PICO question 4. should polymyxin combination therapy be preferred over polymyxin monotherapy for treatment of CRGNB infections?

Recommendation: Polymyxin combination therapy is recommended as a preferential choice over monotherapy for treating CRGNB infections in patients who requires polymyxin treatment (strong recommendation, moderate- quality evidence).

Polymyxin và carbapenem khi CRGNB nếu meropenem MIC <8 mg/L với CRE và 32 mg/L với CRAB.

Tử vong

Cải thiện LS

Sạch khuẩn

Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. China 2023

37 of 43

38 of 43

4. P. aeruginosa kháng thuốc khó điều trị

P. aeruginosa kháng thuốc/ kháng khó điều trị

Còn nhạy β-lactam, Quinolone, carbapenem:�dùng thuốc này liều cao, truyền kéo dài

Metalo-beta lactamase:

Cefiderocol

Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, Cefiderocol

Không có vai trò của KS khí dung

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

ESCMID 2022: Ceftolozane-tazobactam

20% - 60% P. aeruginosa kháng carbapenem, nhưng nhạy b-lactam khác

Indian 2022: Guidance on Diagnosis & Management of Carbapenem Resistant Gram-negative Infections

39 of 43

5. CRAB

Khó khăn với CRAB:

Tạm trú tại đường hô hấp, đo đó phân lập được không chắc tác nhân gây bệnh hay tạm trú tại đây.
CRAB kháng carbapenem gần như kháng hết các KS hiện nay, đo đó chọn lựa khó khăn.

Kháng tạo: OXA carbapenemases (OXA- 24/40, OXA-23), metallo-β-lactamases, serine carbapenemases (e.g., Acinetobacter baumannii- derived cephalosporinases)
Kháng Aminoglycoside: qua methyltransferases
Kháng quinolone qua các đột biến của NST

Chưa có phác đồ chuẩn nào hiệu qủa với CRAB

40 of 43

CRAB: không có 1 phác đồ đơn trị nào

CRAB

1. Tiếp cận điều trị: phối hợp ampicillin-sulbactam với ít nhất 1 thuốc khác

2. Phối hợp KS (polymyxin b, minocycline, tige, cefiderocol): 2 KS cho đến khi cải thiện

3. Vai trò của ampicillin-sulbactam: liều cao là 1 thành phần của điều trị, dù có kháng ampicillin

4. Vai trò của Polymyxin: dùng kết hợp KS khác, không có lợi khi MIC > 2,

5. Vai trò của dẫn xuất tetracycline: minocycline và tigecycline liều cao phối hợp 1 chất khác

6. Cefiderocol

Khi kháng hay không dung nạp tất cả, phối hợp KS khác

7. Meropenem và Imipenem truyền kéo dài: không

8.Rifampicin

Không

9. Khí dung Ks: không

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

41 of 43

6. S. maltophilia

S. maltophilia

2 trong các kháng sinh sau:

TMP-SMX, minocyclin, tigecycline, levofloxacin cefiderocol

Phối hợp ceftazidime-avibactam và aztreonam

Không Ceftazidime

“Ceftazidime-avibactam không có hoạt tính trên Stenotrophomonas maltophilia”

Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Gen kháng thuốc: metallo β-lactamase, L2 serine β-lactamase

42 of 43

Thời gian điều trị

Indian 2022: Guidance on Diagnosis & Management of Carbapenem Resistant Gram-negative Infections

43 of 43

Kết luận

MDRGN ngày càng nhiều
Tối ưu việc dùng kháng sinh trong BV là quan trọng
Cung cấp gen kháng thuốc làm tăng hiệu quả của điều trị
Ceftazidim-avibactam là thuốc beta-lactam mới duy nhất hiện có ở Việt Nam và dùng được cho trẻ em

Trân trọng cảm ơn