Applicazioni pratiche delle tecniche di Brain Stimulation in Psichiatria

Giovanni Martinotti

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Cattedra di Psichiatria

Università “G.d’Annunzio” Chieti

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Department of Pharmacy, Pharmacology and Clinical Sciences, University of Hertfordshire

Number of pubblications on TMS and tDCS

(PubMed source 1994 to 2018)

Invasività

(tollerabilità ed effetti collaterali)

TMS e tDCS

-

+

ECT

VNS

DBS

Neurochirurgia Funzionale

Light Therapy

Richiedono intervento chirurgico d’impianto:

-Extracranico (VNS)

-Intra-parenchimale (DBS)

Non richiedono anestesia, sono indolori (rari gli eventi avversi)

Non Invasive

Brain Stimulation

TREATMENT RESISTANT DEPRESSION

POOR DRUG

RESPONSE

A putative algorithm for Brain Stimulation

Brain stimulation: �ambiti di applicazione clinica

Razionale biologico delle terapie di neuromodulazione

• Alpha asymmetry

Modulazione dell’attività sbilanciata

tra gli emisferi nella Depressione

Maggiore

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• Neural Network

Modulazione selettiva dei macro-circuiti cerebrali implicati nelle principali patologie psichiatriche:

- Central Executive Network

- Salience Network

- Default Mode Network

Brain stimulation: �ambiti di applicazione clinica

Ottobre 2008, FDA approva l’utilizzo della TMS per il trattamento della Treatment-Resistant Depression (TRD)

Approvazioni al di fuori degli U.S.A: Canada, Brasile, Australia, Israele, Finlandia, Germania, Serbia…Italia

Attualmente sono stati approvati 4 device TMS negli U.S. per il trattamento degli Episodi Depressivi Maggiori:

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NEUROSTAR---BRAINSWAY (2013)---MAGSTIM (2015)---MAGVENTURE (2018)

Treatment Resistant Depression (TRD)

TMS e tDCS

TMS: Linee guida

Indicata nel trattamento della Depressione Maggiore che non risponde ai farmaci o nelle condizioni in cui questi non possono essere utilizzati.

Iniziare la TMS più precocemente possibile: il grado di resistenza alla terapia farmacologica influenzerebbe la risposta clinica. (McClintock et al., 2018)

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Indicata come trattamento di prima linea in pz che hanno fallito almeno una terapia con antidepressivi. (Milev et al., 2016)

Indicazioni per la terapia TMS nella Depressione Maggiore

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1. Terapia per attenuazione della sintomatologia durante un episodio depressivo acuto
2. Opzione di seconda linea in pazienti con recidiva che hanno riscontrato beneficio da un trattamento acuto pregresso
3. Somministrazione con o senza terapia farmacologica antidepressiva o psicotropica concomitante
4. Trattamento di mantenimento in pazienti con pregressa risposta
5. Possibile ripetizione della terapia TMS in caso di ricaduta dopo pregressa risposta positiva alla TMS

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DorsoLateral Prefrontal Cortex

• DLPFC: area target della stimolazione
• Regione corticale superficiale facilmente localizzabile e raggiungibile
• Nodo connesso con i principali Network interessati nella Depressione

Localizzazione DLPFC

• Metodo Beam F3
• Metodo personalizzato
• Sistemi di Neuronavigazione

Protocolli rTMS nella depressione

High-frequency rTMS (HF-rTMS):

• ↑ effetto eccitatorio
• DLPFC sinistra
• Frequenza> 5Hz
• protocollo standard
• più utilizzato in ambito clinico

Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Efficacy and acceptability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus electro- convulsive therapy (ECT) for major depression: a systematic review and meta- analysis of randomized trials. Depress Anxiety 2013;30(7):614–23.

Klomjai, W., Katz, R., & Lackmy-Vallée, A. (2015). Basic principles of transcranial magnetic stimulation (TMS) and repetitive TMS (rTMS). Annals of physical and rehabilitation medicine, 58(4), 208–213. https://doi.org/10.1016/j.rehab.2015.05.005

Low-frequency rTMS (LF-rTMS):

• ↓ effetto inibitorio
• DLPFC destra
• Frequenza: 1-5 Hz
• Minori effetti collaterali
• minor rischio di indurre crisi epilettiche

Effetto antidepressivo comparabile

tra i due protocolli

Protocollo standard

HF-rTMS

• DPFLC di sinistra
• Intensità del campo magnetico: 120% della Soglia Motoria
• Frequenza impulsi: 10 Hz
• 4 s durata treni di impulsi con 26 s di ITI
• Numero totale impulsi per sessione: 3000
• Durata sessione: 37 minuti
• 20 - 30 sessioni di trattamento

per 4-6 settimane (1 sessione/die per 5 giorni)

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RESULTS: 81 studies (4233 patients, 59.1% women, mean age of 46 years) included. The interventions more effective than sham were:, high-frequency, low-frequency rTMS, bilateral, θ-burst stimulation, and. priming low-frequency

To establish the relative efficacy and acceptability of the different modalities of rTMS used for MDD by performing a network meta-analysis, obtaining a clinically meaningful treatment hierarchy. Trials performing less than 10 sessions were excluded.

2017

Theta burst stimulation (TBS) protocols

Protocolli di stimolazione ad alta frequenza.

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TBS intermittente (iTBS):

1 sessione/die per 6 settimane

2 secondi di stimolazione; 8 secondi di pausa

durata sessione 190 secondi

Efficacia simile a HF-rTMS

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TBS continua (cTBS):

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40 secondi di stimolazione continua

Effetto comparabile a LF-rTMS

Klomjai, W., Katz, R., & Lackmy-Vallée, A. (2015). Basic principles of transcranial magnetic stimulation (TMS) and repetitive TMS (rTMS). Annals of physical and rehabilitation medicine, 58(4), 208–213. https://doi.org/10.1016/j.rehab.2015.05.005

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• 10 sessioni giornaliere per 5 giorni consecutivi di iTBS
• 1800 impulsi per sessione
• 50 minuti di stimolazione
• Intensità di stimolazione: 90% della RMT
• 60 cicli di 10 scariche: 3 impulsi a 50 Hz in treni di 2 secondi; intervallo tra i treni: 8 secondi
• Individuazione dell’area da stimolare attraverso neuronavigazione fMRI, selezionando la microarea della DLPFC massimamente anticorrelata con la corteccia cingolata anteriore subgenuale (sgACC)

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Remissione: 78.6% attivi vs 13.3% sham

Risposta: 85.7% attivi vs 26.7% sham

Research clues for clinical aplications of rTMS:

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1) The longer (3-4 weeks) the patient stays in treatment the higher the improvement rate

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2) The higher the level of treatment resistance the lower the response rate

tDCS recent results in terms of duration of treatment and baseline level of treatment resistance, seem to parallel previous, large multicenter TMS studies in relation to outcome

In a single-center, double-blind, noninferiority trial of adults with unipolar depression, we randomly assigned patients to receive tDCS plus oral placebo, sham tDCS plus escitalopram, or sham tDCS plus oral placebo. The tDCS was administered in 30-minute, 2-mA prefrontal stimulation sessions for 15 consecutive weekdays, followed by 7 weekly treatments. Escitalopram was given at a dose of 10 mg/day for 3 weeks and 20 mg per day thereafter. The primary outcome measure was the change in the HDRS-17 score.

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RESULTS: A total of 245 patients randomized (91 to escitalopram, 94 to tDCS, and 60 to placebo). The lower boundary of the confidence interval for the difference in the decrease for tDCS vs escitalopram was lower than the noninferiority margin of -2.75 (50% of placebo minus escitalopram), so noninferiority could not be claimed.

Escitalopram and tDCS were both superior to placebo.

427 studies were retrieved and 11 trials (13 datasets, n = 311) were included, most presenting moderate bias. Results showed a follow-up depression improvement (k = 13, g = -0.81, 95% confidence interval [CI]: -1.28; -0.34, I² = 84.0%)

Effetto antidepressivo persistente dopo il periodo di trattamento

Brain stimulation: �ambiti di applicazione clinica

The Best Biomedicines stories of 2015

Transcranial Magnetic Stimulation AND Addiction

Trial clinici registrati (Clinicaltrials.gov)

Addiction trattate con TMS

26

Koob and Volkow, 2016

FUNZIONI ESECUTIVE

(PIANIFICAZIONE)

CONTROLLO INIBITORIO

RINFORZO DELL’APPRENDIMENTO

DECISION MAKING

SALIENZA DELL’INCENTIVO

FUNZIONE EDONICA

SISTEMA DEL REWARD

(GRATIFICAZIONE)

IPOFUNZIONAMENTO DELLA DLPFC

Uno studio di Chen e collaboratori del 2013 ha dimostrato che una stimolazione della corteccia prelimbica in vivo (PLC) tramite l’optogenetica ha invertito drasticamente l'ipofunzione prefrontale indotta dalla cocaina, consentendo una drastica cessazione della ricerca compulsiva della sostanza.

Diversi studi indicano che la PLC dei ratti è l'omologo funzionale più vicino della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e della corteccia cingolata anteriore (ACC) negli esseri umani

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Chen, B. T., Yau, H.-J., Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, S. L., Hopf, F. W., & Bonci, A. (2013). Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature, 496(7445), 359–362.

Papaleo, F. (2012, May). Editorial: COMT as a drug target for nervous system disorders. CNS & Neurological Disorders Drug Targets. United Arab Emirates.

Brain Stimulation e Addiction

razionale

• Studio Pet con [11C]raclopride, radiotracciante con elevata affinità per i recettori dopaminergici.
• Soggetti sani stimolati con rTMS a livello della mid-dorsolateral prefrontal cortex (MDL-PFC) di sinistra, mostravano una riduzione del legame del tracciante PET a livello del caudato di sinistra, indicando un aumento dei livelli di dopamina extracellulare a livello striatale.

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La stimolazione con rTMS è in grado di riattivare i circuiti fronto-striatali, agendo direttamente sulla neurotrasmissione dopaminergica!

Brain Stimulation e Addiction

razionale

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Sebbene lo studio presenti alcune limitazioni, per il disegno open-label e la breve durata del periodo di osservazione, ci sono alcuni elementi di particolare rilevanza:

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1. Per la prima volta viene provata una chiara evidenza a supporto della SICUREZZA dell’uso della TMS in pazienti CUD.

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• Rappresenta la prima evidenza clinica dell’efficacia della TMS nel trattamento della dipendenza da cocaina.

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• Ha utilizzato per la prima volta un indicatore oggettivo di risposta al trattamento (urine drug screen), non limitandosi ad indicatori auto-riferiti (craving scale).

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URINE NEGATIVE

GRUPPO SPERIMENTALE

(TMS)

GRUPPO DI CONTROLLO

(FARMACI)

CRAVING SCALE

GRUPPO SPERIMENTALE

(TMS)

GRUPPO DI CONTROLLO

(FARMACI)

31

Pilot study

15 soggetti con cocaine use disorder

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Ipotesi

L'anedonia è un sintomo fondamentale della dipendenza da cocaina direttamente correlato alle disfunzioni dopaminergiche e potrebbe essere reversibile attraverso un protocollo HF-rTMS

Pettorruso et al. 2018

Pettorruso M

Spagnolo PA

Leggio L

Janiri L

Di Giannantonio M

Gallimberti L

Bonci A

Martinotti G

Hanlon CA, Dowdle LT, Austelle CW, DeVries W, Mithoefer O, Badran BW, George MS. What goes up, can come down: Novel brain stimulation paradigms may attenuate craving and craving-related neural circuitry in substance dependent individuals. Brain Res. 2015;1628(Pt A):199–209. doi: 10.1016/j.brainres.2015.02.053.

• Usatori cronici di cocaina mostrano iperattività striatale

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• L’attività striatale correla con il craving e con la visione di immagini collegate alla sostanza

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• Effetti della continuous Theta Burst Stimulation (cTBS) applicata alla corteccia ventromediale e orbitofrontale di sinistra (vmPFC, OFC) in abusatori cronici di cocaina

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Brain Stimulation e Addiction

Ulteriore razionale scientifico

Hanlon, 2016

High frequency rTMS su DLPFC

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• Camprodon, Martinez-Raga, Alonso-Alonso, Shih, & Pascual-Leone, 2007
• Eichhammer et al., 2003
• Herremans et al., 2012
• Hoppner, Broese, Wendler, Berger, & Thome, 2011
• X. Li et al., 2013
• Mishra, Nizamie, Das, & Praharaj, 2010
• Politi, Fauci, Santoro, & Smeraldi, 2008
• Pripfl, Tomova, Riecansky, & Lamm, 2014

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• Effetti LTP-like su DLPFC
• Rilascio di DA nel NAc (Strafella, Paus, Barrett, & Dagher, 2001; Wing, 2013)
• Riduzione del craving

Transcranial Magnetic Stimulation e Addiction:

protocolli di stimolazione

Protocolli inibitori diretti a vmPFC e OFC

• Hanlon, Canterberry, et al., 2013
• Effetto LTD-like
• Riduzione dell’attività nel circuito corticostriatale 🡪 riduzione dell’imput verso il Nac
• Riduzione del craving

Pettorruso, M., di Giannantonio, M., De Risio, L., Martinotti, G., & Koob, G. F. (2020). A Light in the Darkness: Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) to Treat the Hedonic Dysregulation of Addiction. Journal of addiction medicine, 14(4), 272–274. https://doi.org/10.1097/ADM.0000000000000575

Brain Stimulation e Addiction

razionale

Theoretical Constructs for Treating SUD with rTMS �

Brainswitch

Fase intensiva: 2 settimane consecutive con 2 sessioni al giorno

Fase di mantenimento: 12 settimane con 2 sessioni a settimana

Fase di follow-up: 3 mesi di osservazione in assenza di trattamento

Durata complessiva: 6 mesi

Parametri di stimolazione: 15 Hz, 100% RMT; 40 treni da 60 impulsi, per un totale di 2400 stimoli per sessione (13 minuti)

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38

Trial clinico in doppio cieco, randomizzato, sham-controlled

Multicentrico

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80 soggetti affetti da Disturbo da Uso di Cocaina

Randomizzazione 1:1

Target di stimolazione: Corteccia Prefrontale Dorsolaterale sinistra

Misure di Outcome: craving e uso di cocaina

Neuroimaging funzionale: fMRI - MEG

Protocollo rTMS:

• Trattamento: 15 Hz, 2 sessioni/die per 5 giorni, 20 sessioni in totale
• Mantenimento: 1 giorno/wk, 2 sessioni/die per 12 settimane

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Target: DLPFC sinistra

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Active group: 42 pazienti

Sham group: 38 pazienti

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Outcome:

• riduzione significativa in craving e consumo di cocaina sia nel braccio attivo che nel braccio sham
• Miglioramento sintomatologia depressiva nel braccio attivo

rTMS: the role of placebo

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tDCS IN SUBSTANCES USE DISODERS�

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tDCS IN SUBSTANCES USE DISODERS�

I risultati positivi sul craving sono sostanzialmente equivalenti sia con tDCS anodica sulla DLPFC destra che con tDCS anodica sulla DLPFC sinistra. Alcuni studi hanno mostrato che la DLPFC sinistra sembra avere un ruolo nel controllo del craving e la DLPFC destra sembra giocare un ruolo nel controllo inibitorio degli impulsi.

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LIMITAZIONI DEGLI STUDI:

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• Campioni numericamente limitati (tra 12 e 49 soggetti);
• Mancanza di dati sull’efficacia a lungo termine della tDCS;
• Diversi protocolli e procedure di stimolazione.

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Lupi et al. 2017

Brain stimulation: �ambiti di applicazione clinica

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1. Deficit nel controllo cognitivo

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2. Anormale attribuzione di salienza all’esperienza di gioco

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• Ventral striatum
• Dorsal striatum
• Orbitofrontal cortex (OFC)

• Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)
• Ventromedial prefrontal cortex (VMPFC)
• Anterior cingular cortex (ACC)

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Balodis IM, Potenza MN. Imaging the Gambling Brain. Int Rev Neurobiol. 2016;129:111-24.

Brain Stimulation e GD

razionale

Impaired activity in prefrontal areas may account for impaired cognitive control

Impaired cognitive control is a core feature of Gambling Disorder

Moccia et al, 2016‎

possibili aree target della rTMS!

• La maggior parte degli studi interessano la DLPFC di sinistra

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• Sebbene eterogenei nei protocolli e nei parametri, i risultati degli studi TMS convergono nell'indicare che la stimolazione (invece dell'inibizione) delle regioni prefrontali potrebbe essere utile per contrastare i processi decisionali disfunzionali legati al gioco d'azzardo. �

10 treatment-seeking GD subjects

Misure di Outcome:

Number of days spent gambling (GD-TLFB)

G-SAS and PG-YBOCS

BDI, ISI and SAS

Fase di trattamento: 20 sessioni di rTMS (2 al giorno, 5 giorni a settimana per 2 settimane);

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Fase di mantenimento: 12 settimane, follow-up settimanale durante il quale i soggetti hanno effettuato 2 sessioni di rTMS (2 al giorno, una a settimana per 12 settimane, per un totale di 24 sessioni).

Riduzione significative nella severità dei sintomi di gambling in tutta la popolazione trattata, dopo le prime due settimane di trattamento (T1).

Visite di follow-up sono state effettuate dopo quattro (T2), otto (T3) e dodici (T4) settimane dall’inizio del trattamento.

Brain stimulation: �ambiti di applicazione clinica

OCD: un disturbo della connettività CSTC �(Cortico-Striato-Thalamo-Cortical Circuitry)

52

Presentation title

Neuromodulation: Technology at the Neural Interface�Volume 19, Issue 3, pages 239-248, 21 FEB 2016 DOI: 10.1111/ner.12405�http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ner.12405/full#ner12405-fig-0001

SMA

MOTOR INHIBITION

OFC

TOP-DOWN REGULATOR

Targets in OCD

DLPFC

COGNITIVE CONTROL

Mantovani et al. 2010; Ruffini et al., 2009; Alonso et al. 2001

Brain Stimulation e OCD: deepTMS

Approvata dal FDA nel 2018 per l’OCD resistente.

Il protocollo maggiormente utilizzato è rappresentato da una stimolazione ad alta frequenza (20 Hz). Le aree target maggiormente stimolate sono: Corteccia Cingolata Anteriore (ACC), corteccia prefrontale mediale (mPFC) e la corteccia Orbitofrontale (OFC).

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Outcomes with neuromodulation in

obsessive-compulsive disorder

Pallanti S, Marras A, Grassi G. Outcomes with neuromodulation in Obsessive-Compulsive Disorder. Psychiatr Ann 2015; 45(6):316-20.

• Protocolli a bassa frequenza (1 HZ) più efficaci su Pre-SMA e OFC

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• Protocolli a alta frequenza (10 Hz) più efficaci su DLPFC

Better than TAU:

rTMS over the pre-SMA vs antidopaminergic augmentation

rTMS PROTOCOL:

1Hz, 1200/pulses per session, 100% of the motor treshold, 5 sessions per week for 3 weeks (total of 15 sessions)

68% responders in the rTMS group

24% responders in the TAU group

17.6% remitters in the rTMS group

0% remitters in the TAU group

RESULTS:

Pallanti et al. Better than treated as usual: Transcranial magnetic stimulation augmentation in selective serotonin reuptake inhibitors refractory obsessive–compulsive disorder, mini-review and pilot open-label trial. Journal of Psychopharmacology, 2016.

Efficacy of rTMS augmentation

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• “The addition of rTMS to ongoing medication treatment (SSRIs) was an effective augmentation strategy in SSRI- resistant OCD”.

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• “Active rTMS could have higher response rates in treating resistant-OCD”.

9 RCTs: n=290

Improvement in clinical symptoms of comorbid OCD-MDD patients

Harmelech T, Tendler A, Roth Y, Zangen A. Do comorbid OCD-MDD patients need two separate dTMS protocols? Brain Stimul. 2020 Jul-Aug;13(4):1000-1001. doi: 10.1016/j.brs.2020.03.014. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32380442.

OCD TMS : �Meta-analysis ( Acevedo et al 2021)

• A previous meta-analysis (Zhou, D et al 2017) concluded that the greatest treatment effects from TMS for OCD were associated with targeting the right DLPFC, then bilateral DLPFC, and then left DLPFC;
• investigations for OFC and SMA were too sparse to include a ranking. Further, no differences between HF and LF protocols were identified, and intensities of 100% RMT were favorable.
• More recently, Rehn (2018) concluded that LF rTMS of the SMA was optimal for OCD, but that bilateral DLPFC and right DLPFC targets were also effective .
• Treatment effects were maximal at 12 weeks, and greater for anxiety and depressive symptoms than primary OCD symptoms

Brain stimulation: �ambiti di applicazione clinica

rTMS for Positive Symptoms in Schizophrenia

• Twelve studies found evidence for a positive treatment effect of TMS on positive symptoms, while 18 did not find enough evidence to conclude that TMS is effective for positive symptoms.

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• The small sample size of the majority of studies is a limiting factor for the reliability of previous findings.

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• Evidence for an effect of TMS on positive symptoms was mixed.

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• Most of the studies were performed in patients with auditory verbal hallucinations => further research of TMS for other positive symptoms (thought disorder and delusions).

Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2018

rTMS for Negative Symptoms in Schizophrenia

• For TMS and tDCS studies combined, active stimulation was superior to sham.

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• NIBS can improve negative symptoms

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• rTMS has stronger evidences than tDCS

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• Studies with younger participants showed stronger effects as compared to studies with older participants.

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• Lateral frontal cortex could have a causal role in self-initiated goal-directed behavior of schizophrenia.

rTMS for Cognitive Deficits in Schizophrenia

• High-frequency rTMS over the left DLPFC with a total pulses <30,000 stimulation could significantly improve working memory in SZs for an extended period of time.

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• No improvement was found in other cognitive domains such as executive function, attention, processing speed, and language function.

​

Frontiers in Psychiatry 2019 

Prospettive future

1. la crescente necessità di studi clinici preregistrati online e la condivisione di protocolli tramite piattaforme interconnesse

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• una corretta selezione della popolazione dello studio (tenendo conto delle differenze etniche, delle comorbilità, delle terapie attuali e della selezione di un "paziente reale")

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• necessità di DB-RCT con un lungo periodo di follow-up

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• tecniche EEG e fMRI per determinare le variabilità dell’attività cerebrali individuali�
• concezione di «endofenotipi»

Ekhtiari, H., Tavakoli, H., Addolorato, G., Baeken, C., Bonci, A., Campanella, S., … Hanlon, C. A. (2019). Transcranial electrical and magnetic stimulation (tES and TMS) for addiction medicine: A consensus paper on the present state of the science and the road ahead. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 104, 118–140.

Grazie per l’attenzione,

​

giovannimartinotti.com