1 of 40

Liệu pháp điều hòa miễn dịch trong viêm tụy cấp

ThS.BS. Trần Vũ Huấn

Bộ môn Gây mê Hồi sức cấp cứu

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

2 of 40

ĐẠI CƯƠNG

Mất cân bằng đáp ứng miễn dịch

→ Nguyên nhân quan trọng VTC nặng, tử vong

Kylänpää M-L, Repo H, Puolakkainen PA. Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol WJG. 2010;16(23):2867-2872. doi:10.3748/wjg.v16.i23.2867

Akinosoglou K, Gogos C. Immune-modulating therapy in acute pancreatitis: Fact or fiction. World J Gastroenterol 2014; 20(41)

3 of 40

Đáp ứng viêm trong viêm tụy cấp

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

4 of 40

Các sự kiện ban đầu

Watanabe T, Kudo M, Strober W. Immunopathogenesis of pancreatitis. Mucosal Immunol. 2017 Mar;10(2):283-298.

5 of 40

Đáp ứng viêm trong VTC

Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2002;9(4):401-10.

6 of 40

Các giai đoạn viêm

Kylänpää ML, Repo H, Puolakkainen PA. Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis.

World J Gastroenterol. 2010 Jun 21;16(23):2867-72.

7 of 40

Mất cân bằng đáp ứng miễn dịch trong VTC nặng

Bản chất của VTC nặng là viêm
Gồm các giai đoạn:
Đáp ứng viêm hệ thống - SIRS
Đáp ứng kháng viêm bù trừ - CARS
Giai đoạn chuyển tiếp (hỗn hợp) - MARS
Cùng một tế bào miễn dịch hoặc yếu tố viêm có thể tham gia vào đáp ứng viêm và/hoặc kháng viêm
Mọi mất cân bằng đều bất lợi:
Đáp ứng viêm quá mức → Rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS)
Đáp ứng kháng viêm quá mức → Suy giảm miễn dịch → Nhiễm trùng

Munir F. et al., Advances in immunomodulatory therapy for severe acute pancreatitis, Immunology Letters (2019)

8 of 40

Lịch sử

Các nghiên cứu: Tăng đáng kể cytokine, chất trung gian viêm trong máu BN VTC nặng
Tuy nhiên, các yếu tố kháng viêm như IL-8, IL-10 thất bại trong điều trị VTC nặng.

Lý do:

1. Có nhiều yếu tố viêm khác nhau, tương tác trong mạng lưới phức tạp, bổ sung lẫn nhau

→ Nếu chỉ ức chế 1 yếu tố, các con đường khác sẽ tăng bù trừ

2. Đáp ứng viêm/kháng viêm biến đổi động học, các yếu tố và tế bào viêm thay đổi theo từng giai đoạn

→ Điều hòa miễn dịch phải phù hợp với từng giai đoạn khác nhau, không phải một vài yếu tố riêng lẻ

Ví dụ: IL-6 trong giai đoạn đầu có vai trò kháng viêm. Khi nồng độ IL-6 quá cao lại gây đáp ứng viêm

Munir F. et al., Advances in immunomodulatory therapy for severe acute pancreatitis, Immunology Letters (2019)

9 of 40

Vai trò viêm và kháng viêm của IL-6

Unver N, McAllister F. IL-6 family cytokines: Key inflammatory mediators as biomarkers and potential therapeutic targets. Cytokine Growth Factor Rev. 2018

10 of 40

ĐIỀU HÒA TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Số lượng BC lympho giảm ở nhóm có biến chứng VTC hoại tử nhiễm khuẩn (p < 0,05)

Shen X, Sun J, Ke L, Zou L, Li B, Tong Z, Li W, Li N, Li J. Reduced lymphocyte count as an early marker for predicting infected pancreatic necrosis. BMC Gastroenterol. 2015

11 of 40

ĐIỀU HÒA TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Giảm bộc lộ HLA-DR ở nhóm có biến chứng VTC hoại tử nhiễm khuẩn (p < 0,05)

Shen X, Sun J, Ke L, Zou L, Li B, Tong Z, Li W, Li N, Li J. Reduced lymphocyte count as an early marker for predicting infected pancreatic necrosis. BMC Gastroenterol. 2015

12 of 40

ĐIỀU HÒA TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Vai trò của neutrophils
Xâm nhập vào vị trí viêm
Giải phóng cytokine
Giải phóng các mảnh oxy hoạt tính
Huy động đại thực bào
Hình thành bẫy neutrophils ngoại bào (NET)

→ Tổn thương đa cơ quan

Làm giảm số lượng neutrophils có thể làm nhẹ đáp ứng viêm sớm trong VTC

Wan J, Ren Y, Yang X, Li X, Xia L, Lu N. The Role of Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps in Acute Pancreatitis. Front Cell Dev Biol. 2021

13 of 40

ĐIỀU HÒA TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Vai trò của macrophage
Một trong những TB chính tham gia vào quá trình sinh bệnh VTC
Dạng chính là M1: Giải phóng cytokine tiền viêm

→ Đáp ứng viêm tại chỗ và toàn thân

- IL-4 và IL-13 chuyển dạng M1 thành M2 (có vai trò kháng viêm)

Wan J, Ren Y, Yang X, Li X, Xia L, Lu N. The Role of Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps in Acute Pancreatitis. Front Cell Dev Biol. 2021

14 of 40

ĐIỀU HÒA TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Ức chế TB Kuffer bằng gadolinum clorid ( )giúp làm giảm nồng độ các cytokin

Gloor B, Blinman TA, Rigberg DA, Todd KE, Lane JS, Hines OJ, Reber HA. Kupffer cell blockade reduces hepatic and systemic cytokine levels and lung injury in hemorrhagic pancreatitis in rats. Pancreas. 2000 Nov;21(4):414-20.

15 of 40

ĐIỀU HÒA TẾ BÀO MIỄN DỊCH

Ưu điểm của điều hòa tế bào miễn dịch
Đồng thời ảnh hưởng đến sự giải phóng các yếu tố viêm
Làm giảm hiệu ứng bù trừ giữa các cytokine

Hiệu quả hơn so với điều hòa từng cytokin riêng lẻ

Munir F. et al., Advances in immunomodulatory therapy for severe acute pancreatitis, Immunology Letters (2019)

16 of 40

CÁC LIỆU PHÁP KHÁNG VIÊM

Hoạt động quá mức của các tế bào viêm, yếu tố viêm
Yếu tố kháng viêm hoạt động không hiệu quả

→ Làm nặng quá trình viêm tại chỗ

→ Dễ xuất hiện SIRS

Ức chế phản ứng viêm vừa phải, vào thời điểm thích hợp

→ Có hiệu quả trong điều trị VTC

Lưu ý:

Đáp ứng viêm gồm nhiều tế bào, yếu tố tham gia
Nếu chỉ tập trung vào 1 yếu tố → Ít hiệu quả

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

17 of 40

Ức chế NF-kB

NF-kB được hoạt hóa khá sớm trong VTC
Điều hòa dịch mã nhiều gen tổng hợp yếu tố viêm (TNF-α, IL-6, IL-1β)
Thử nghiệm trên động vật: Ức chế NF-kB làm giảm các tổn thương ở tụy và phổi

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

18 of 40

Ức chế TNF-α

TNF-α là cytokine tiền viêm nguồn gốc từ TB mono
Vai trò: Góp phần làm chết các TB acinar tụy, tăng cường bộc lộ các cytokine khác như IL-1, IL-6
Thử nghiệm động vật: Ức chế TNF-α làm giảm mức độ nặng và tỷ lệ tử vong

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

19 of 40

Ức chế các interleukin tiền viêm

Một số interleukin tiền viêm trong VTC:
IL-1β
IL-6
IL-8
IL-18
Thử nghiệm động vật: Ức chế các IL tiền viêm giúp làm giảm tổn thương tụy, phổi, giảm tỷ lệ tử vong

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

20 of 40

Ức chế các interleukin tiền viêm

Thử nghiệm trên chuột: Gây VTC bằng Cn (caerulin) và LPS (lipopolysaccharide)

Sử dụng kháng thể trung hòa IL-6 giúp làm giảm mức độ tổn thương tụy

Chao KC, Chao KF, Chuang CC, Liu SH. Blockade of interleukin 6 accelerates acinar cell apoptosis and attenuates experimental acute pancreatitis in vivo. Br J Surg. 2006

21 of 40

Ức chế các interleukin tiền viêm

Ức chế IL-1β bằng ICE (interleukin-1-β converting enzyme inhibitor) làm giảm sự thâm nhiễm neutrophil vào mô tụy, gan (phản ảnh qua nồng độ MPO - myeloperoxidase)

Chao KC, Chao KF, Chuang CC, Liu SH. Blockade of interleukin 6 accelerates acinar cell apoptosis and attenuates experimental acute pancreatitis in vivo. Br J Surg. 2006

22 of 40

Làm tăng cường hoạt tính kháng viêm của IL-10

Duy trì trạng thái cân bằng nội môi
IL-10 là cytokine có tính kháng viêm
Có vai trò trung tâm trong giới hạn phản ứng viêm
Ngăn chặn tổn thương vật chủ

Iyer SS, Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease. Crit Rev Immunol. 2012;32(1)

23 of 40

Làm tăng cường hoạt tính kháng viêm của IL-10

NC trên chuột: Bổ sung IL-10 làm giảm mức độ viêm, hoại tử tụy

Mustafa Keceli , Can Kucuk , Erdogan Sozuer , Mustafa Kerek , Ozhan Ince & Makbule Arar (2005) The Effect of Interleukin-10 on Acute Pancreatitis Induced by Cerulein in a Rat Experimental Model, Journal of Investigative Surgery, 18:1, 7-12,

24 of 40

Làm tăng cường hoạt tính kháng viêm của IL-10

NC trên chuột: Bổ sung IL-10 làm giảm mức độ viêm, hoại tử tụy

Shen Y, Cui N, Miao B, Zhao E. Immune dysregulation in patients with severe acute pancreatitis. Inflammation. 2011 Feb;34(1):36-42. doi: 10.1007/s10753-010-9205-4. PMID: 20405190.

Tuy nhiên, IL-10 tăng kéo dài làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng

25 of 40

Ức chế PAF

PAF (Platelet activating factor) làm tăng thâm nhiễm neutrophil, tăng tính thấm thành mạch
Lexipafant (PAF antagonist): Ức chế đáp ứng viêm, giảm nhẹ tổn thương ruột, phổi trong VTC

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

26 of 40

Ức chế PAF

Lexipafant giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng toàn thân
Liều: Truyền tĩnh mạch 100 mg/ngày trong 7 ngày (trong vòng 72 giờ sau khởi phát VTC)

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

27 of 40

Somatostatin

Vai trò trong VTC
Có tác dụng kháng viêm quan trọng
Ức chế chức năng tụy ngoại tiết
Điều hòa trương lực cơ thắt Oddi
Cơ chế kháng viêm: Ức chế con đường TLR4, ức chế TB mast ở ruột

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

28 of 40

Somatostatin

Nồng độ somatostatin giảm đáng kể ở BN VTC, nhất là ở BN béo phì

Yang F, et al.. Prevention of severe acute pancreatitis with octreotide in obese patients: a prospective multi-center randomized controlled trial. Pancreas. 2012 Nov;41(8):1206-12.

29 of 40

Somatostatin

Điều trị Octreotide giúp làm giảm đáng kể nồng độ IL-6 và TNF-α
Liều: Truyền TM 300 - 1500 µg/ngày (25 - 50 µg/h) trong 5 - 14 ngày

Yang F, et al.. Prevention of severe acute pancreatitis with octreotide in obese patients: a prospective multi-center randomized controlled trial. Pancreas. 2012 Nov;41(8):1206-12.

30 of 40

Somatostatin

Số lượng lympho T CD₄ và tỷ lệ CD₄/CD₈ giảm đáng kể trong VTC nặng
Sau 3 ngày điều trị somatostatin:
Số lượng lympho T CD₄ và tỷ lệ CD₄/CD₈ tăng
Điểm APACHE II, CRP giảm đáng kể so với nhóm không điều trị somatostatin

Tang WF et al. Effect of somatostatin on immune inflammatory response in patients with severe acute pancreatitis. J Dig Dis. 2007 May;8(2):96-102. doi: 10.1111/j.1443-9573.2007.00293.x. PMID: 17532822.

31 of 40

CÁC LIỆU PHÁP KÍCH THÍCH MIỄN DỊCH

Giai đoạn muộn VTC:
Giảm số lượng tế bào lympho
Giảm chức năng miễn dịch tế bào và dịch thể
Giảm khả năng giải phóng cytokine
Giảm tỷ lệ lympho T CD4⁺/CD8⁺ và tỷ lệ T helper Th1/Th2
Rối loạn chức năng bạch cầu mono

Tăng nguy cơ nhiễm trùng

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

32 of 40

Khôi phục cân bằng về số lượng và chức năng các tế bào miễn dịch

Sử dụng thymosin α1 làm tăng số lượng tế bào T CD₄ và tỷ lệ CD₄/CD₈ giúp cải thiện tỷ lệ tử vong

Yao W, Zhu Q, Yuan Y, Qiao M, Zhang Y, Zhai Z. Thymosin alpha 1 improves severe acute pancreatitis in rats via regulation of peripheral T cell number and cytokine serum level. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov;22(11):1866-71

33 of 40

Giảm bộc lộ HLA-DR trên monocyte có giá trị dự báo mức độ nặng và tử vong trong VTC

Vai trò của HLA-DR trên monocyte

Liu S, Luo W, Szatmary P, Zhang X, Lin JW, Chen L, Liu D, Sutton R, Xia Q, Jin T, Liu T, Huang W. Monocytic HLA-DR Expression in Immune Responses of Acute Pancreatitis and COVID-19. Int J Mol Sci. 2023 Feb 7;24(4)

34 of 40

Giảm bộc lộ HLA-DR trên monocyte có giá trị dự báo biến chứng nhiễm trùng

Vai trò của HLA-DR trên monocyte

35 of 40

Vai trò của GM-CSF trong suy giảm miễn dịch liên quan sepsis

Làm tăng bộc lộ HLA-DR
Giảm thời gian thở máy (p=0.04)
Cải thiện điểm APACHE II (p=0.02)
Giảm thời gian nằm ICU
Không khác biệt về tỷ lệ tử vong

Cần thêm các nghiên cứu trong VTC

Meisel C. et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Oct 1;180(7):640-8

36 of 40

Vai trò lọc máu liên tục trong điều hòa miễn dịch

NC của Dehua Gong và CS (2010): HVHF với RF cố định 4000 mL/giờ bất kỳ cân nặng
Kết quả:
HVHF làm giảm đáng kể nồng độ các cytokine viêm: IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-5, and IL-13
Tăng đáng kể số lượng tế bào T CD4+, CD8+, monocyte, sự bộc lộ HLA-DR
Tỷ lệ tử vong ở nhóm HVHF là 12,5% so với 25% ở nhóm chứng

Gong D, Zhang P, Ji D, Chen Z, Li W, Li J, Li L, Liu Z. Improvement of immune dysfunction in patients with severe acute pancreatitis by high-volume hemofiltration: a preliminary report. Int J Artif Organs. 2010 Jan;33(1):22-9. PMID: 20162528.

37 of 40

Vai trò lọc máu liên tục trong điều hòa miễn dịch

NC của C. Yu và CS (2008): HVHF với RF 80 mL/kg/giờ trong 72 giờ ở nhóm VTC có sepsis và không có sepsis

Yu C, Liu ZH, Chen ZH, Gong DH, Ji DX, Li LS. Improvement of monocyte function and immune homeostasis by high volume continuous venovenous hemofiltration in patients with severe acute pancreatitis. Int J Artif Organs. 2008

38 of 40

Vai trò lọc máu liên tục trong điều hòa miễn dịch

NC của C. Yu và CS (2008): HVHF với RF 80 mL/kg/giờ trong 72 giờ ở nhóm VTC có sepsis và không có sepsis

39 of 40

CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ

Cửa sổ điều trị liệu pháp kháng viêm thường nằm giữa 12 - 18 giờ cho đến 2 - 3 ngày sau khi khởi phát VTC.
Tuy nhiên, thời gian kéo dài liệu pháp kháng viêm có thể ngắn hơn dự đoán (< 24 giờ) do ức chế miễn dịch có thể xảy ra trong vòng 24 giờ sau khi khởi phát.
Thời gian thích hợp cho liệu pháp kích thích miễn dịch thường từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 14 của VTC

Li J,et al. Immunomodulatory therapies for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2014

40 of 40

KẾT LUẬN

Rối loạn đáp ứng miễn dịch là cơ chế quan trọng gây VTC nặng
Các rối loạn miễn dịch bao gồm đáp ứng viêm, kháng viêm, giai đoạn hỗn hợp
Có sự tham gia của nhiều tế bào miễn dịch, yếu tố trung gian viêm, kháng viêm và tương tác lẫn nhau
Điều hòa miễn dịch giúp phục hồi trạng thái cân bằng miễn dịch, làm giảm mức độ nặng của VTC
Liệu pháp điều hòa miễn dịch cần tác động lên nhiều khâu của quá trình viêm, không chỉ nhắm đến một yếu tố riêng lẻ