L’hématotoxicité

introduction

• La toxicologie s’étend de la recherche fondamentale sur le mécanisme d’action des agents toxiques à la mise au point et à l’interprétation de tests normalisés permettant de caractériser les propriétés toxiques de ces agents.
• Les lignées sanguines sont souvent les premières touchées lors d’une exposition aux toxiques  .Le diagnostic d’hémopathie toxique est toutefois rendu difficile par les nombreuses causes (infectieuses, médicamenteuses, toxiques..) et par l’importance des facteurs génétiques de susceptibilité.

Il s’agit d’une substance semi-liquide, contenue à l’intérieur des os (crâne, vertèbres, bassin…) et où se fabriquent les globules rouges et blancs, ainsi que les plaquettes. A l'origine des globules pluripotentes, à des stades divers de maturation

La moelle osseuse

L’origine des cellules de sang

Les cellules souches hématopoïétiques

• Les cellules souche hématopoïétique est un types cellules à l’origine de toutes les lignées de cellules sanguins ,qui intervient lors de l’hématopoïèse.
• Origines des cellules souches hématopoïétiques On sait aujourd’hui qu’il existe une cellule unique à l'origine des cellules souches hématopoïétiques et endothéliales : l’hémangioblaste.

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L’origine des cellules souche

Est un processus physiologique complexe et finement régulé qui aboutit à la formation de divers types cellulaires formant le tissu hématopoïétique.

L’hématopoïèse

les compartiments d’hématopoïèse

La formation des cellules du sang 

Le sang 

Est un tissu liquide, circulant à l'intérieur d'un système Vasculaire clos. Il est formé de cellules vivantes en suspension dans une Solution aqueuse de composition complexe: le plasma. Grâce à la circulation, il Remplit un certain nombre de fonctions nécessaires à la vie.

Le sang est normalement composé des cellules matures qui ne se divisent plus :

• Les globules rouges (appelés aussi érythrocytes ou hématies) .
• Les globules blancs ou leucocytes .
• Les plaquettes.

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Toutes les substances qui exercent des actions toxiques sur le sang, en particulier sur les éléments figurés, qui entrave les fonctions hématopoïétiques ou qui empêche l’utilisation de l’oxygène par l’organisme sont dites hématotoxiques.

L'hématotoxicité peut être d'origine centrale par diminution de la production des éléments figurés ou par inhibition de la synthèse de protéines

D’origine périphérique en détruisant certains éléments figurés (anémies hémolytiques) ou en bloquant les fonctions de ces cellules

Classement OMS des grades de toxicité

L’hématoxicité

les éléments figurées le sang

anémies

Pancytopénie

La thrombopénie

Neutropénie

L’hémoglobine

La méthémoglobinémie

mécanisme d’action générale

Les facteurs de coagulation

L’hémoglobine

L'hémoglobine est une molécule de protéine présente dans les globules rouges et qui a pour rôle de transporter l'oxygène des poumons vers les tissus du corps et le gaz carbonique des tissus vers les poumons. L’hémoglobine est composée de quatre molécules de protéines, appelées globulines, qui sont reliées entre elles.

La méthémoglobine

La méthémoglobine est de l’hémoglobine dans laquelle le fer oxydé passe de l’état ferreux (Fe ++ ) à l’état ferrique (Fe +++ ), ce qui le rend inapte au transport de l’oxygène. Au cours du métabolisme normal, il existe dans le sang une faible quantité de méthémoglobine (0,5 à 1 %) qui est réduite au fur et à mesure de sa formation

La méthémoglobinémie

La méthémoglobinémie est le taux de méthémoglobine dans le sang.

La méthémoglobinémie peut être congénitale, le plus souvent par déficit en cytochrome b₅ réductase. Mais la majorité des méthémoglobinémies sont acquises

• certains médicaments oxydants : antipyrine, sulfamides et sulfones, phénacétine, acétanilide,quinine ;
• des vasodilatateurs à usage détourné, comme les différents « poppers » ;
• des substances diverses utilisées dans l’industrie tels les polyphénols, les hydrazines, l’aniline, le nitrobenzène ;
• des agents oxydants (chlorates, nitrites, nitrates) susceptibles d’être apportés par l’alimentation

Les chlorates sont de puissants oxydants et donnent de ce fait des problèmes hématologiques. Ils produisent 3 réactions principales au niveau des érythrocytes:

Une dénaturation de l’hémoglobine.

Une altération de la membrane cellulaire.

Une oxydation de l’hémoglobine.

Mécanisme d’action des chlorates

Signes cliniques

Au-delà de 1% ,elle devient symptômatique en fonction de son intensité

• Cyanose à partir de 10%
• léthargie, tachycardie et dyspnée entre 30 et 50%
•   lésions neurologiques si superieur à 50%
• La mort survient en taux 75 à 80% de hémoglobine totale
• Coloration chocolat du sang.

Test de Laboratoire

Hémato (dosage de méthémoglobinémie).

Fonction rénale.

Electrolytes

Diagnostic

L’anémie

L’anémie est définie comme une diminution élective de la teneur en hémoglobine du sang alors que le nombre des globules rouges est normal ou abaissé.

L’anémie sédiroblastique

acquise, hypochrome, microcytaire. Elle est le résultat de deux mécanismes : l’hémolyse légère et la diminution de la synthèse de l’hème En effet, la présence des métaux lourds inhibe plusieurs enzymes de la biosynthèse de l’hème, la quantité de fer incorporé à l’hème, ce qui explique le taux de Fe⁺² sérique élevé.

Il s’agit le plus souvent d’une accumulation de fer dans les mitochondries des érythroblastes. Ces mitochondries ont alors souvent une distribution périnucléaire, formant une « couronne » autour du noyau.

accumulation de fer dans les mitochondries des érythroblastes

• Cette accumulation est liée à une anomalie de la synthèse de l’hème ou à l’une des fonctions de transport du fer dans la mitochondrie : ceci provoque un déficit de synthèse d’hémoglobine. L’absorption de fer par l’érythroblaste n’est pas perturbée et celui-ci s’accumule dans les mitochondries.
•  Le Cd, le Pb et le Hg sont des éléments métalliques extrêmement toxiques ,qui sont responsable à l’apparition de cet pathologie.

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Effet de plomb sur les Erythrocyte

effet du plomb sur la synthèse de l’hème

L'anémie mégaloblastique

est une anémie macrocytaire caractérisée par la présence d'érythroblastes anormalement Grands dans la moelle osseuse et qui sont appelées Mégaloblastes.

Les anémies mégaloblastiques résultent le plus souvent de carences en vitamine B₁₂ et /ou en folate

Mécanisme d’action des antifolates

Acide folique

L’hémolyse désigne le processus physiologique visant la destruction des globules rouges ou hématies . il peut devenir pathologique et entrainer la destruction prématurée des GR

Hémolyse

Extracorpusculaire

Corpusculaire ou globulaire

anomalie de la membrane

hémoglobinopathie

déficit enzymatique

-déficit en G6PD

- déficit en PK

Agression immunologique

Agression toxique

• toxiques industriels
• toxiques médicamenteux
• toxiques animaux
• toxiques végétaux
• toxiques physiques

Pathologie

Déficit en G6PD

Pathologie

La Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase (G6PD) est une enzyme indispensable à la survie des globules rouges.

Le déficit en G6PD (ou favisme) est une maladie génétique héréditaire qui peut être responsable d’anémie hémolytique résultant d’une hémolyse aiguë (destruction des globules rouges) en cas de stress oxydatif

Certains aliments ou médicaments oxydants peuvent provoquer cette hémolyse et sont donc à éviter. Les médicaments ayant un risque potentiel ou avéré de provoquer une anémie hémolytique chez les sujets déficitaires en G6PD

Pathologie

Les AHAI sont définies par la destruction prématurée aiguë de globules rouges par l’intermédiaire d’autoanticorps fixés sur des antigènes érythrocytaires. Les érythrocytes sont chargés d’auto-anticorps,un phénomène qui s’accompagne parfois d’une activation du complément et réduit le temps de survie des érythrocytes

AHAI

AHAI

Les érythrocytes chargés d’auto- anticorps et de facteurs du complément (C3c, C3d) sont éliminés dans la rate et le foie par des phagocytes qui reconnaissent les récepteurs ayant réagi avec le fragment Fc des auto-anticorps (anticorps anti érythrocytaires) et/ou les récepteurs du complément

En cas de forte activation du complément allant jusqu’à l’intégration du complexe d’attaque membranaire dans la membrane érythrocytaire, la destruction touche même les érythrocytes circulants

l’hémolyse extravasculaire

l’hémolyse intravasculaire.

L’anémie hémolytique immunitaire médicamenteuse(AHIM)

Les AHIM sont dues à la fixation des molécules sur la membrane érythrocytaire induit la synthèse des anticorps cotre le complexe érythrocytes médicament, deux mécanisme physiopathologique immunologique pouvant expliquer l’hémolyse

1-processus immuno-allergique

2-processus auto-immun

processus immuno-allergique

Dans le processus immuno-allergique, les anticorps produits sont dépendants du médicament. Il s’agit d’anticorps anti-médicament. Les anticorps ne réagiront avec les hématies in vitro que si le médicament est présent

Le mécanisme haptène

Le mécanisme immun complexe

ou type pénicilline Dans ce cas, les Anticorps se fixent directement sur le médicament, lui-même lié à la membrane du globule rouge. Il n’y a pas de lien direct entre la membrane du globule rouge et l’anticorps anti-médicament.

Les anticorps se fixent, en partie, sur le médicament, et en partie, sur la membrane des globules rouges. La mise en évidence de ces anticorps nécessite une mise en contact du plasma avec une solution du médicament à l’état libre et des globules rouges.

Processus auto-immun

Dans le processus auto-immun le médicament induit la production d’auto-anticorps anti-érythrocytaires. Ces anticorps ont pour cible principale les protéines de membrane des globules rouges et non pas le médicament.

Pancytopénie

Pancytopénie

La diminution de taux de toutes les cellules figuré de sang

Hydrocarbures aromatiques benzéniques

benzène

Chef de file

Les cellules progénitrices de la moelle osseuse sont les cibles privilégiées du benzène et expliquent sa toxicité hématologique. En effet, la plupart des lignées sanguines sont touchées, ce qui suggère un effet en amont sur des cellules progénitrices.

Effets génotoxiques

Cibles protéiques

Leucémie

(LMC)

Cette première hypothèse a dû être réexaminée étant donnée la faible mutagénicité du benzène et de ses métabolites principaux. Cependant, d’autres effets des métabolites du benzène sur l’ADN ont été rapportés, notamment leur capacité à entraîner des cassures de l’ADN.

Effets génotoxiques

dans les leucémies liées à l’exposition au benzène, les translocations chromosomiques sont très fréquentes. Ces translocations touchent particulièrement certains chromosomes et pourraient correspondre à des sites de clivage privilégiés. Les sites de coupure au niveau du gène LMC,est susceptible d’entraîner des réarrangements géniques et des mutations.

Les cibles protéiques du benzène et de ses métabolites pouvant expliquer leurs effets sur l’intégrité de l’ADN. Les plus convaincants indiquent que la topoisomérase II pourrait être inhibée par certains métabolites, de manière analogue à certains agents alkylants eux-mêmes à l’origine de leucémies .

Cette enzyme modifie la topologie de l’ADN, au cours de son cycle catalytique, elle entraîne une coupure d’un brin de l’ADN. Si des molécules interfèrent avec cette activité, elles pourraient stabiliser cette coupure et conduire aux effets génotoxiques observés.

Cibles protéiques

Neutropénie

Physiologie

Pathologie

La diminution de nombre de leucocytes polynucléaires a pour terme ultime la disparition complétée des granulocytes. cette affection est connue sous le nom d’agranulocytose et en principe, elle n’intéresse ni les hématies, ni les plaquettes, deux mécanismes principaux participe à son développement, l’un cytotoxique, l’autre immunoallergique alors que pour d’autres substance le mécanisme est encore discuté. L’agranulocytose intervienne comme un effet indésirable de divers médicament, notamment les anti tumoraux

La toxicité d’une médicament est dose dépendante, chaque médicament à son propre mécanisme de toxicité. Ils agissent par inhibition ou destruction des précurseurs des cellules myéloïdes

La neutropénie médicamenteuse fait intervenir deux mécanismes , l’une toxique et l’autre immuno-allergique

Le mécanisme immunologique

repose sur une réponse humorale et cellulaire induite par le médicament.

Certains médicaments agissent en tant qu’haptènes qui stimulent la formation des anticorps; mécanisme implique l'association de l'haptène médicament à une macromolécule

plasmatique entraînant la formation d'anticorps.Le complexe antigène (haptène/médicament)/protéine/anticorps, adsorbé par la cellule granuleuse entraîne une activité du

système du complément puis la lyse cellulaire

Certains médicaments provoquent une altération de la membrane induisant la formation d’une « auto anticorps » contre la cellule granuleuse ; c'est le cas observé avec le procaïnamide et l'hydralazine .Le mécanisme toxique incrimine les doses élevées d’antibiotiques, surtout les ß-lactamines, et les anticonvulsivants, telles que le carbamazépine et l'acide valproique. Ces médicaments inhibent les précurseurs des cellules myéloïdes(CFU), cette inhibition des précurseurs myéloïdes a été également notée avec l'administration du ticlopidine, du sulfasalazine et de la chlorpromazine

Quelques antipsychotiques, telles que la clozapine, cause l’apoptose accélérée des neutrophiles. Pendant ce processus, la dégradation du médicament mène à la formation d'un métabolite instable qui s’agrippe aux neutrophiles et épuise leur glutathion intracellulaire, s’ensuit la mort cellulaire. Les réactions aiguës peuvent ne pas se produire et ne durent que quelques jours seulement.

Thrombopénie

• La thrombopénie ou la thrombocytopénie correspond à une quantité anormalement basse du nombre de plaquettes sanguines.
• divers mécanismes toxique, immuno allargique ou encore discutée, peuvent intervenir dans le développement de cet effet indésirable.

Thrombopénies médicamenteuses

L’inhibition de la production médullaire

La consommation plaquettaire ou microangiopathie

L’hyper destruction immunologique

• anticorps drogue-dépendants

• anticorps haptène-dépendants

• inhibition de la GPIIb/IIIa

• formation de complexes immuns

La colchicine, le tolbutamide et

les diurétiques thiazidiques.

ticlopidine (inhibiteurs de l'activation plaquettaire)

La thrombopénie induite par l’héparine (TIH) 

le mécanisme d’action de l’héparine

L’hémostase

L'hémostase est l'ensemble des mécanismes qui assurent le maintien du sang à l'intérieur des vaisseaux et, en particulier, des phénomènes qui déterminent l'arrêt du saignement lorsqu'un vaisseau est blessé. Le système physiologique de l’hémostase comprenant:

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1.L’hémostase primaire, avec les plaquettes sanguines

2.La coagulation plasmatique.

3. La fibrinolyse physiologique.

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L’action de certain médicament sur l’hémostase

• les inhibiteurs de l’hémostase primaire ou agents antiplaquettaires.
• les inhibiteurs de la coagulation comprenant les inhibiteurs de la synthèse des facteurs de la coagulation (les antivitamines K ou AVK) et les inhibiteurs de l’activité des facteurs de la coagulation (anticoagulants oraux directs et anticoagulants injectables).
• les fibrinolytiques

.Les anticoagulants

Principalement les inhibiteurs de la synthèse des facteurs vitamine k dépendants ou anti vitamines k :

Les AVK agissent en inhibant la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation vitamine k dépendants (facteurs II, VII, IX et X et les protéines C et S) par un blocage du cycle de la vitamine k.

Syndrome hémorragique sous anticoagulant

La survenue d’un saignement sous anticoagulant est un événement fréquent et grave, Le surdosage en AVK est la première cause d’hospitalisation, Elles représentent les complications les plus fréquentes du traitement par AVK. L'origine la plus fréquente du saignement est le tube digestif

Les antiplaquettaires

Ce type de molécules est utilisé, dans certaines pathologies, pour prévenir la formation de thrombus (caillots sanguins).

d'aspirine

accompagnée d'une baisse du risque cardiovasculaire

diminution des décès dus à un accident cardiovasculaire ou à un cancer.

l’aspirine est une référence dans la lutte contre l’inflammation et certaines douleurs sur l’inhibition des prostaglandines qui jouent un rôle d’intermédiaire dans la genèse des inflammations

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entraîne une augmentation  du risque de saignements internes . des lésions sont parfois observées à très faibles doses d'entraîner des  anémies voire des ulcères . Parfois, ces saignements sont dits occultes, c'est-à-dire invisibles à l'œil nu.

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Les agents fibrinolytiques

Sont les seuls agents anti thrombotiques capables de lyser un thrombus, en activant le plasminogène en plasmine, enzyme capable de dégrader la fibrine lyse du thrombus. sont utilisés dans différentes pathologies thrombotiques artérielles et veineuses, mais leur principale indication est l'infarctus du myocarde

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effets indésirables

hémorragiques

non hémorragiques