METABOLISME DES GLUCIDES

• Les glucides ont différents rôle au sein de l’organisme : production énergétique ou mise en réserve, synthèse de glycoprotéines et de macromolécules (GAG, …), synthèse des nucléotides (ribose et NADPH), épuration des produits insolubles et toxiques, interrelation métabolique.

Schéma général de l’assimilation des glucides alimentaires�

• Au niveau de l’intestin on trouve du glucose provenant des glucides, des acides-aminés provenant des protéines et des chylomicrons provenant des lipides.
• Le glucose passe ensuite dans la circulation pour rejoindre les cellules du foie ou hépatocytes, dans lesquelles il sera stocké. Il pourra également être utilisé directement par les cellules de l’organisme en manque d’énergie. En effet le glucose est dégradé dans le cytosol puis dans la mitochondrie  en CO₂, H₂O et ATP.

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• Dans la lumière intestinale on trouve du glucose, du fructose et du galactose qui iront tous les trois au niveau du foie par le sang où ils seront dégradés. Lors d’une trop grande assimilation de sucres le foie sera saturé obligeant l’organisme à les stocker sous forme de graisse au niveau des tissus adipeux.
• Par la suite, lorsque l’organisme en aura à nouveau besoin, le foie sera cette fois-ci responsable de la fabrication de glucose à partir de substances non-glucidiques, on parle de la néoglucogenèse.

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Régulation de la glycémie�

• La glycémie normale, qui correspond au taux de glucose sanguin, est de 4 à 6 mmol par litre de sang (ou 1 g/L).
• L’organisme doit pouvoir gérer l’alternance « apport alimentaire-jeûne » et ceci principalement par les sécrétions d’insuline et de glucagon qui sont responsables du maintien permanent de la glycémie par action au niveau des cellules hépatiques. En effet l’organisme n’est jamais à l’équilibre.

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• L’insuline est l’hormone de la phase alimentaire, dans le sens où elle sera responsable de la régulation de l’augmentation importante de la glycémie qui suit un repas. Cette diminution de la glycémie est la conséquence de la mise en stock du glucose au niveau du foie sous forme de glycogène, on parle de glycogénogenèse. L’hyperglycémie sera redevenue normale au bout de 3 heures après la fin du repas.

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• Le glucagon est l’hormone du jeûne, dans le sens où elle sera responsable de la régulation de la diminution progressive de la glycémie entre deux repas due à la consommation des organes. Cette stabilisation de la glycémie est la conséquence d’une libération de glucose par le foie, on parle de glycogénolyse. On note que le glucagon n’est pas le seul à avoir une action hyperglycémiante, il agira principalement au niveau du foie et les catécholamines (adrénaline) agiront principalement au niveau des muscles.

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 Transport cellulaire du glucose�

• Le transport du glucose par diffusion facilitée est une étape limitante du métabolisme cellulaire. Les isoformes de transporteurs ont des affinités variables pour le glucose et l’expression de ces isoformes a une certaine spécificité tissulaire. En effet on trouve des isoformes ubiquitaire (GLUT 1 et 3), c’est-à-dire présents dans tous les tissus, et des isoformes spécifiques (GLUT 2 et 4) :

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• GLUT 1 est principalement visible au niveau des érythrocytes et des neurones,
• GLUT 2 est principalement visible au niveau des hépatocytes et des cellules β des îlots de Langerhans,
• GLUT 3 est principalement visible au niveau des neurones,
• GLUT 4 est principalement visible au niveau des cellules musculaire striées et des adipocytes,
• GLUT 5 est principalement visible au niveau des anthérocytes et des spermatozoïdes.

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Catabolisme glucidique� La glycolyse (ou voie d’Embden-Meyerhof) �

• Le catabolisme glucidique correspond à la dégradation des molécules de glucose permettant la formation de molécules riches en énergie.
• La glycolyse est la première chaîne du catabolisme des glucides, elle s’effectue dans le cytosol par des enzymes solubles et en anaérobie (sans apport d’oxygène). Elle a comme fonction la synthèse de molécule riche en énergie, ainsi que la formation de pyruvate qui aura plusieurs destinées.

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 Les différentes étapes de la glycolyse�

• La glycolyse est composée de 10 grandes étapes, faisant intervenir 10 enzymes :

1. Réaction de transphosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate catalysée par la glucokinase au niveau du foie ou par l’hexokinase au niveau des autres organes. Cette réaction consomme une molécule d’ATP.

2. Réaction d’isomérisation du glucose-6-phosphate en fructose-6-phosphate catalysée par la 6-phosphohexose-isomérase.

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3. Réaction de transphosphorylation du fructose-6-phosphate en fructose-1,6-biphosphate catalysée par la 6-phosphofructo-kinase. Cette réaction consomme une molécule d’ATP.

4. - Réaction de dégradation du fructose-1,6-biphosphate en dihydroacétone-phosphate et en gycéraldéhyde-3-phosphate catalysée par l’aldolase.

- Réaction d’isomérisation du dihydroacétone-phosphate en glycéraldéhyde-3-phosphate catalysée par la triosephosphate-isomérase.

5. Réaction de phosphorylation du glycéraldéhyde-3-phosphate en 1,3-biphosphoglycérate catalysée par la glycéraldéhyde-3-phosphate-déshydrogénase. Cette réaction nécessite une molécule de phosphate ; elle permet également la formation de NADH, H⁺ à partir de NAD⁺.

6. Réaction de transphosphorylation du 1,3-biphosphoglycérate en 3-phosphoglycérate catalysée par la phosphoglycérate-kinase. Cette réaction permet la formation d’ATP à partir d’ADP.

7. Réaction de mutation du 3-phosphoglycérate en 2-phosphoglycérate catalysée par la phosphoglycéromutase.

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8. Réaction de déshydrogénation du 2-phosphoglycérate en phosphoénolpyruvate catalysée par l’énolase. Cette réaction largue une molécule d’H₂O.

9. Réaction de transphosphorylation du phosphoénolpyruvate en énolpyruvate catalysée par la pyruvate-kinase. Cette réaction permet la formation d’ATP à partir d’ADP.

10. Réaction de tautomérie cétone-énol de l’énolpyruvate en pyruvate catalysée par la pyruvate-kinase.

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Bilan énergétique�

• La glycolyse peut être divisée en trois grandes parties :
• Activation du glucose avec consommation d’énergie (2 ATP) :
• Le premier du glucose au glucose-6-phosphate.
• Le deuxième du fructose-6-phosphate au fructose-1,6-biphosphate
• Formation du glycéraldéhyde.

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• Synthèse du pyruvate et formation de molécules riches en énergie (4 ATP et 2 NADH, H⁺) :
• Les deux premiers ATP du 1,3-Biphosphoglycérate au 3-Phosphoglycérate.
• Les deux derniers ATP du phosphoénolpyruvate à l’énolpyruvate.
• Les deux NADH, H⁺ du Glycéraldéhyde-3-phosphate au 1,3-Biphosphoglycérate ; ils permettront chacun d’eux la formation théorique de 2 ATP chacun (en réalité de 1,5 ATP chacun).
• Le bilan final théorique est donc de 6 ATP (en réalité de 5 ATP).

Métabolisme du pyruvate�

• Suite à la glycolyse les deux pyruvates, formés à partir d’une molécule de glucose, auront plusieurs destinées :
• En aérobie (avec consommation d’O₂), le pyruvate aura différents devenirs suivant les besoins de l’organisme :
• Le pyruvate entrera dans la mitochondrie pour être transformé en ACoA (Acétylcoenzyme A). Cette étape sera responsable de la synthèse d’un NADH, H⁺.

• L’ACoA aura lui aussi plusieurs destinées :
• Il entrera dans le cycle de Krebs.
• Il jouera le rôle de précurseurs pour des réactions de synthèse (métabolisme des lipides).
• Le pyruvate pourra également jouer un rôle dans la synthèse d’acides aminés.

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• En anaérobie (sans consommation d’O₂), le pyruvate aura différents devenirs suivant l’organisme dans lequel il se trouve: Chez l’Homme, le pyruvate formera de l’acide lactique (lactate) par la lactate-déshydrogénase, avec consommation d’un NADH, H⁺ (formé au niveau de la glycolyse). Le lactate formé est envoyé continuellement vers le foie permettant ainsi une production rapide d’énergie lors d’un effort important ; une partie de lactate sera également éliminé dans les urines.
• Chez les levures, le pyruvate formera de l’éthanol (fermentation alcoolique) avec également consommation d’un NADH, H⁺.

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Devenir du Pyruvate

Le cycle de Krebs�

• Le cycle de Krebs (ou cycle tricarboxylique ou cycle de l’acide citrique) est la plateforme énergétique de la cellule, continuant le catabolisme des glucides après la glycolyse. Il se réalise dans la matrice mitochondriale et se fait exclusivement en aérobie.
• Le cycle a différents rôles :
• la dégradation du substrat (ACoA) en CO₂ grâce à l’oxygène,
• la prise en charge d’hydrogène et d’électrons riches en énergie par les FAD et les NAD⁺,
• la production d’énergie sous forme d’ATP.

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• Attention, les érythrocytes (globules rouges) ne possèdent pas d’organites et donc pas de mitochondrie qui est indispensable à la réalisation du cycle de Krebs. De cette manière ils utilisent uniquement l’énergie produite par la glycolyse, le pyruvate sera quant à lui transformé en acide lactique.

Les différentes étapes du cycle de Krebs�

• Le cycle est composé de 9 grandes étapes, faisant intervenir 8 enzymes :
• Réaction de condensation de l’acétylcoenzyme A (ACoA) et de l’oxaloacétate en citrate catalysée par la citrate-synthase. Cette réaction nécessite une molécule d’H₂O et largue une molécule de CoA-SH.
• Réaction d’isomérisation du citrate en isocitrate catalysée par l’aconitase.

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• Réaction de déshydrogénation de l’isocitrate en oxalosuccinate catalysée par l’isocitrate-déshydrogénase. Cette réaction permet la formation de NADH, H⁺ à partir de NAD⁺.
• Réaction de β-décarboxylation non oxydative de l’oxalosuccinate en α-cétoglutarate. Cette réaction entraîne un dégagement de CO₂.
• Réaction de α-décarboxylation oxydative de l’α-cétoglutarate en succinyl-CoA catalysée par l’α-cétoglutarate-déshydrogénase. Cette réaction nécessite une molécule de CoA-SH et entraîne un dégagement de CO₂ ; elle permet également la formation de NADH, H⁺ à partir de NAD⁺.

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• Réaction de transphosphorylation du succinyl-CoA en succinate catalysée par la succinate-thiokinase. Cette réaction nécessite une molécule de phosphate et largue une molécule de CoA-SH ; elle permet également la formation de GTP à partir de GDP.
• Réaction de déshydrogénation du succinate en fumarate catalysée par la succinate-déshydrogénase. Cette réaction permet la formation de FADH₂ à partir de FAD.

• Réaction d’hydratation du fumarate en malate catalysée par la fumarase. Cette réaction nécessite une molécule d’H₂O.
• Réaction de déshydrogénation du malate en oxaloacétate catalysée par la malate-déshydrogénase. Cette réaction permet la formation de NADH, H⁺ à partir de NAD⁺.

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Bilan du cycle de Krebs�

• Comme dit précédemment, en aérobie l’acétylcoenzyme A entre dans le cycle de Krebs. Un tour de cycle, c’est-à-dire l’utilisation d’une molécule d’acétylcoenzyme A permet la formation :

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• 3 NADH, H⁺ qui permettront théoriquement la formation de 3 ATP chacun au niveau de la chaîne respiratoire (2,5 ATP en réalité), et donc au total la formation de 9 ATP (7,5 ATP en réalité).
• 1 FADH₂ qui permettra théoriquement la formation de 2 ATP au niveau de la chaîne respiratoire (1,5 ATP en réalité).
• 1 ATP.
• De cette manière une molécule d’acétylcoenzyme A permet la formation théorique de 12 ATP (10 ATP en réalité).

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Régulation du cycle de Krebs�

• Au niveau du cycle de Krebs on met en évidence essentiellement une réaction soumise à régulation, la réaction de déshydrogénation de l’isocitrate à l’oxalosuccinate catalysée par l’isocitrate déshydrogénase. Cette enzyme est inhibée par l’excès d’ATP et activée par le NAD et le FAD.
• D’autre part la régénération d’oxaloacétate est nécessaire pour que le cycle de Krebs fonctionne à flux constant. En effet l’oxaloacétate joue un rôle dans un certain nombre de métabolisme, son apport régulier au cycle de Krebs est permis par les acides aminés 

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Bilan énergétique du catabolisme glucidique�

• On considérera ici la dégradation d’une molécule de glucose par la glycolyse et le cycle de Krebs, sans prendre en compte les voies annexes.
• 1) En anaérobie
• Bilan de la glycolyse : formation de 2 ATP et de 2 NADH, H⁺ (qui seront utilisés dans la formation du lactate).
• Bilan du catabolisme du pyruvate : catabolisme impossible en anaérobie !

• Bilan du cycle de Krebs : en anaérobie le cycle de Krebs ne fonctionne pas !
• Bilan de la formation de lactate : les deux molécules de pyruvate formées par la glycolyse sont dégradées en lactate, nécessitant chacune un NADH, H⁺ (ceux formés lors de la glycolyse).
• Le bilan global de la dégradation d’une molécule de glucose en anaérobie est donc de 2 ATP qui sont immédiatement mobilisable.

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• En aérobie
• Bilan de la glycolyse : formation théorique de 6 ATP (5 ATP en réalité).
• Bilan du catabolisme du pyruvate : formation de 3 ATP par molécule de pyruvate en théorie (2,5 en réalité) et donc de 6 ATP en théorie (5 ATP en réalité) pour une molécule de glucose.
• Bilan du cycle de Krebs : en théorie 12 ATP par molécule d’acétylcoenzyme A (10 ATP en réalité) et donc en théorie 24 ATP (20 ATP en réalité) pour une molécule de glucose.

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• Le bilan global théorique de la dégradation d’une molécule de glucose en aérobie est donc de 36 ATP (30 ATP en réalité) qui ne sont pas immédiatement mobilisable car la majorité des ATP formés proviennent de la phosphorylation oxydative.
• Il est important de préciser ici que certains ouvrages parlent d’un bilan global théorique de 38 ATP ; cette différence est explicable par le type de navette utilisée.

Contrôle du cycle de Krebs

1. Le cycle est contrôlé par la disponibilité de ses substrats:

Si l’Acétyl CoA est en faible quantité le flux de matière est faible

2. Disponibilité des coenzymes oxydés:

Si l’activité cellulaire est faible, le taux de NADH est fort donc NAD+ est faible

3. Contrôle par inhibition des enzymes par des effecteurs allostériques

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• Réactions irréversibles:

1. Pyruvate donnant acétyl CoA, l’enzyme est inhibé par le produit. L’ATP est un inhibiteur allostérique

2. Réaction formant le citrate, l’enzyme est la citrate synthase, l’enzyme est inhibée par le NADH et son produit citrate

3. Réaction formant l’alpha cétoglutarate: l’ATP est un inhibiteur allostérique par contre l’ADP est activateur. Le NADH est un inhibiteur

4. Réaction formant le succinyl CoA: le succinyl CoA et le NADH sont des inhibiteur de l’enzyme

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SEANCE DU LUNDI

16 MARS 2020

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Métabolisme du Glycogène

• Dans l’alimentation le glycogène est présent dans les muscles (la viande) et le foie des animaux. Après un repas, ce sont environ 120 g de glucides (glucose, fructose, galactose) qui sont déversés dans le sang portal, en 2 à 3 heures. Cette quantité dépasse les besoins immédiats de l'organisme. Le foie et les muscles en retiennent et en stockent 80% sous forme de glycogène. L'organisme stocke environ 300 g de glycogène dans le muscle et 75 g dans le foie mais il en existe un peu dans de nombreux tissus. C’est une forme de mise en réserve du glucose rapidement mobilisable.

Taux de glycogène dans les tissus�

Rappel sur la structure du glycogène

Polyoside homogène de glucose.

Condensation d’unité de glucose par des liaisons osidiques α(1- 4). Branchement par des liaisons α(1- 6) toutes les 3 à 5 unités de glucose.

Structure très fortement ramifiée

Structure arborescente.

Plusieurs extrémités non réductrices Glu C4-OH libre

Une seule extrémité réductrice Glu C1-OH libre 

Le glycogène est une molécule ramifiée peut contenir jusqu’à 50000 molécules de glucose

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Structure du glycogène

Coupe microscopique de cellules montrant la présence

de glycogène sous forme de grains noirs

• C’est l’ensemble des réactions enzymatiques qui permettent de stocker le glucose sous forme de glycogène (granules)
• Dans le foie mise en réserve du glucose en excès (période alimentaire)
• Dans le muscle : régénération du stock glycogènique

Réserve glucidique & métabolisme du glycogène�

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 Glycogénogenèse

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• La glycogénogenèse correspond au stockage du glucose sous forme d’un polysaccharide (polymère de glucose), appelé le glycogène. La synthèse du glycogène se réalise au niveau du cytosol par un enzyme appelée la glycogène-synthase.
• Le glucose est tout d’abord phosphorylé pour donner le glucose-6-phosphate qui sera isomérisé en glucose-1-phosphate, lui-même activé par de l’UTP (uridine triphosphate) entraînant la formation d’UDP-glucose ; ces deux premières étapes consomment 2 ATP.

• Une fois activés les UDP-glucoses se lient les uns après les autres à la chaîne en voie d’élongation. Après la fixation d’un certain nombre de résidus glycosyles, la glycosyl-1,6-transférase (ou enzyme branchante) transfère un bloc de 5 à 8 unités en C6 d’un résidu d’au moins 11 unités entraînant la formation d’une ramification ; la synthèse reprend ensuite jusqu’à l’obtention du polysaccharide désiré.

• Cette réaction de branchement a deux conséquences sur le glycogène :
• L’augmentation de la solubilité.
• L’augmentation du nombre de résidus terminaux permettant un recrutement plus rapide des unités glucidiques lors d’un besoin énergétique.

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• Elle se déroule en fait en cinq étapes :
• 1. Action enzymatique de la glucokinase1. Action enzymatique de la glucokinase (dans le foie) ou de l'hexokinase (dans le muscle) :
• glucose → glucose-6-phosphate
• 2. Action enzymatique de la phosphoglucomutase :
• glucose-6-phosphate → glucose-1-phosphate
• 3. Action enzymatique de l’UDP-glucose-pyrophosphorylase (UDP = uridine-diphosphate, un nucléotide ose) :
• glucose-1-phosphate + UTP → UDP-glucose + pyrophosphate
• 4. Action enzymatique de la glycogène-synthase ou synthétase :
• UDP-glucose + glycogène_n → glycogène_n+1 + UDP
• 5. Action enzymatique de la glycosyl-1,6-transférase :
• glycogène_n+1 → glycogène_n+1 branché
• Cette action est optionnelle, elle produit une nouvelle branche à l'arbre

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Glucose

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G-6-P

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G-1-P

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UDP-Glucose

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Glycogène n+1

ATP

ADP

UTP

PPi

Glycogène n

UDP

UTP

ADP

ATP

Glucokinase / hexokinase

Phosphoglucomutase

UDP-Glucose pyrophosphorylase

Nucléoside di-P kinase

Glycogène synthase

Arrive alors que la glycogénine (enzyme de structure) ne porte qu’un seul glucose mais allonge la chaine quand la glycogénine porte 8 glucoses!

L’enzyme branchante ramifie la chaine

Glycogénolyse�

• Tissus impliqués
• La glycogénolyse est la réaction inverse de la glycogénogenèse et se réalise principalement dans le foie et dans les muscles, mais à des fins différentes :
• Le foie joue un rôle dans le maintien de l’homéostasie, et ceci grâce à différentes caractéristiques :La présence de transporteurs du glucose insulinodépendants,
• La présence de récepteurs au glucagon,
• La présence de l’enzyme glucose-6-phosphatase. Cette dernière enzyme donne la caractéristique du foie d’être le seul à pouvoir libérer en quantité du glucose dans le sang.

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• Les muscles stockent le glucose pour une utilisation ultérieure. En effet ils ne peuvent en aucun cas reverser du glucose dans le sang pour d’autres organes, ne possédant pas la glucose-6-phosphatase permettant le retour au glucose et les transporteurs membranaires étant spécifiques du glucose ne permettent pas le passage de glucose-6-phosphate. De cette manière tout le glucose entrant dans les muscles est strictement utilisé par les muscles.

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•  Etapes de la glycogénolyse
• La glycogénolyse se réalise en trois étapes principales :
• Tout d’abord le glycogène est lesté d’une unité par la glycogène-phosphorylase, entrainant la formation de glucose-1-phosphate. Cette étape se fera dans le cytosol.
• Le glucose-1-phosphate est ensuite isomérisé en glucose-6-phosphate, réaction catalysé par la phospho-glucomutase. Cette étape se fera également dans le cytosol.
• Et finalement le glucose-6-phosphate est transformé en glucose par la glucose-6-phosphatase, et ceci au niveau du réticulum endoplasmique des cellules hépatiques, les seules à posséder cette enzyme.

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• La glycogénolyse permet donc la formation de glucose-6-phosphate sans consommation d’ATP.
• Remarque :
• L’hydrolyse complète du glycogène demande l’intervention d’une transférase et de l’α-1,6-glucosidase (ou enzyme débranchante), responsables de la dégradation des nœuds de ramifications formés lors de la glycogénogenèse.

Devenir du glucose-6-phosphate

Destinée du glucose 6-phosphate dans le foie

G.6.phosphatase : G.6.P+H20 → GLU libre (sang)+ Pi

Le G6P subit l'action d'une hydrolase, la Glucose 6- phosphatase, qui libère du Pi et du glucose. Cette réaction est irréversible. Le glucose diffuse librement hors des hépatocytes et passe dans la circulation. La glycogénolyse hépatique est donc à usage externe (rôle de maintien du pool de glucose) pour l'organisme : cerveau (grand consommateur).

Destinée du glucose 6-phosphate dans le muscle

• Le muscle ne possède pas de glucose 6-phosphatase. Le glucose 6-phosphate issu de la glycogénolyse musculaire sera utilisé sur place (glycolyse), car il ne pourra pas être hydrolysé en glucose et en phosphate. La glycogénolyse musculaire est à usage interne (rôle de fourniture de l’énergie lors de la contraction musculaire).

SEANCE DU MERCREDI�18 MARS 2020

Régulation des réserves de glycogène�

• La glycogénolyse et la glycogénogenèse sont des mécanismes inverses et alternatifs qui sont dirigés par des signaux régulateurs importants qui lorsqu’ils activent l’un, ils inhibent l’autre. La glycogénolyse et la glycogénogenèse ne peuvent donc pas avoir lieu en même temps.

Contrôle hormonal

• L’adrénaline (épinephrine) et le glucagon dirigent le catabolisme et la production de l’énergie.
• L’insuline contrôle l’anabolisme orienté vers le stockage de l’énergie
• Les effets de ces 2 groupes d’hormones sont antagonistes, régulation coordonnée: Réaction limitante glycogénogenèse: glycogène synthase
• Réaction limitante glycogénolyse: glycogène phosphorylase

• Le glucagon et les catécholamines
• En effet, les catécholamines (adrénaline) au niveau des muscles et le glucagon au niveau du foie entraînent l’activation de protéines kinases qui auront deux fonctions différentes mais complémentaires :
• La phosphorylation de la glycogène-synthase active pour la désactiver, stoppant ainsi la glycogénogenèse.
• La phosphorylation de la phosphorylase-kinase inactive pour l’activer, déclenchant ainsi la glycogénolyse.

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•  L’insuline
• L’insuline aura un effet inverse au niveau du foie et ceci en agissant à différent niveau de la mise en réserve du glucose sous forme de glycogène :
• L’insuline et l’augmentation de glucose (et donc de glucose-6-phosphate) entraîne l’activation de la glucokinase (foie), induisant une diminution de la glycémie. On note que l’hexokinase, qui a la même fonction catalytique que la glucokinase, est moins spécifique d’un tissu et est inhibée par le glucose-6-phosphate.

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• L’insuline entraîne l’activation de phosphatases qui auront deux fonctions différentes mais complémentaires :
• La déphosphorylation de la glycogène-synthase inactive pour l’activer, déclenchant ainsi la glycogénogenèse.
• La déphosphorylation de la phosphorylase-kinase active pour la désactiver, stoppant ainsi la glycogénolyse.

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 Inter-régulation glycogénolyse et glycogénogenèse Foie: période post-prandiale

Possible Hyperglycémie

Inhibition allostérique de la glycogène phosphorylase b: glycogénolyse verrouillée

Inactivation de la glycogène phosphorylase

Sécrétion de l’insuline

Activation d’une phosphatase

Activation de la glycogène synthase

Activation de la glycogénogenèse Impossible

 Inter-régulation glycogénolyse et glycogénogenèse Muscle�Période post-prandiale

• Glucose -6P et L’ ATP: régulation allostérique Inhibition de la glycogène phosphorylase b: glycogénolyse verrouillée. Activation de la glycogène synthase: Activation de la glycogénogenèse. Sécrétion de l’insuline, Pénétration de glucose dans la cellule (GLUT4)Activation de la glycogène synthase, Période d’activité AMP/ATP augmente (AMP↑) régulation allostérique Ca+ ↑ + adrénaline →Activation glycogène phosphorylase/ phosphorylation glycogénolyse activée Utilisation sur place G6P Adrénaline:→phosphorylation du glycogène synthase: →forme inactive glycogénogenèse verrouillée

Anabolisme glucidique : �néoglucogenèse (ou gluconéogenèse)�

• La néoglucogenèse est l’inverse de la glycolyse, en effet elle permet la production de glucide et ceci à partir de précurseurs non glucidiques. Elle est réalisée au niveau du cytosol, majoritairement au niveau du foie mais également au niveau du rein (principalement à partir d’acides aminés).
• La néoglucogenèse est activée lors d’une période de jeûne prolongé, lorsque les nutriments apportés par la nutrition ainsi que les stocks de glycogène ne permettent plus de satisfaire les besoins énergétiques de l’organisme. On observe dans cette situation un manque d’ATP ainsi que excès d’AMP.

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• Les précurseurs
• Les précurseurs non glucidiques sont de différents types :
• le lactate formé au niveau des muscles et transformé en pyruvate par l’action de la lactate-déshydrogénase.
• les acides-aminés glucoformateurs provenant de l’alimentation et de la dégradation des protéines des muscles squelettique. Parmi eux on compte l’alanine (pour 40 à 60%), la sérine, la cystéine, la thréonine, la glycine, la tyrosine, la phénylalanine et l’isoleucine.

• le glycérol provenant de la dégradation des triglycérides au niveau des cellules adipeuses.
• Ces précurseurs sont tout d’abord convertis en des intermédiaires de la glycolyse : le pyruvate pour le lactate et les acides aminés ; le dihydroacétone pour le glycérol.

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• Mécanisme d’action et enzymes clé
• La néoglucogenèse n’est en fait pas exactement l’inverse de la glycolyse dans le sens où certaines réactions de la glycolyse sont irréversibles. Afin que la néoglucogenèse fonctionne des alternatives ont dues être trouvées. Dans ce sens il a été mis en place trois mécanismes nécessitant trois enzymes caractéristiques :
• Le passage du pyruvate au phosphoénolpyruvate catalysé par la phosphoénolpyruvate-carboxykinase se fait indirectement.

• En effet cette réaction est contournée à partir du malate qui a la possibilité de sortir de la mitochondrie par la navette malate-aspartate et d’être retransformé en oxaloacétate au niveau du cytosol. L’oxaloacétate sera lui-même transformé en phosphoénolpyruvate par la phosphoénolpyruvate-carboxykinase.
• Le passage du fructose-1,6-biphosphate au fructose-6-phosphate catalysé par la fructose-1,6-biphosphatase se fait directement.
• Le passage du glucose-6-phosphate au glucose catalysé par la glucose-6-phosphatase se fait directement. Il est important de noter que cette enzyme est uniquement présente au niveau du foie, qui sera donc le seul organe à pouvoir libérer du glucose dans le sang.

Régulation de la glycolyse et de la Gluconéogenèse

 Carrefour et interrelation métabolique�

• Il est important de préciser que les différentes voies métaboliques ne sont pas isolées les unes des autres mais qu’il existe des liens entre elles.
• Au niveau de la glycolyse
• On observe des relations avec les stocks glucidiques de la cellule : la dégradation du glycogène entraîne la formation de glucose-6-phosphate.

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• On observe des relations avec la voie des pentoses-phosphate :
• Le glucose et le glucose-6-phosphate rentrent dans la voie des pentoses-phosphate.
• Le fructose-6-phosphate et le glycéraldéhyde-3-phosphate sont synthétisés par la voie des pentoses-phosphates.
• On observe des relations avec le métabolisme des lipides : le glycérol formé suite à la dégradation des triglycérides peut former du glycéraldéhyde-3-phosphate (et inversement).

• Au niveau du cycle de Krebs
• On observe des relations avec le métabolisme des lipides : la dégradation des acides gras entraîne la formation d’acétylcoenzyme A.
• Il est important de noter ici qu’au niveau du cycle de Krebs le citrate se transforme défavorablement en isocitrate ; de cette manière on sera face à deux situations :
• un manque d’ATP poussera le cycle de Krebs à se poursuivre,
• un excès d’ATP poussera le citrate à sortir de la mitochondrie permettant la reformation d’acétylcoenzyme A qui entrera dans la formation des acides gras. Le citrate aura également un rôle d’inhibition de la 6-phosphofructokinase et donc de la glycolyse.

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• On observe des relations avec le métabolisme des protéines : la dégradation des protéines peut entraîner la formation de pyruvate, d’acétylcoenzyme A, d’α-cétoglutarate, de fumarate et d’oxaloacétate. Inversement le pyruvate peut également être à l’origine de la formation d’acides aminés.
• Comme dit précédemment le malate peut traverser la membrane interne de la mitochondrie par la navette malate-aspartate pour aller dans le cytosol et reformer du glucose. Certains acides aminés joueront ainsi un rôle important dans la néoglucogenèse, on parle d’acide aminés glucoformateurs.
• Remarque :�Le pyruvate peut être également reformé à partir d’alcools et de lactate.

​

• Galactose et fructose
• On remarque que le galactose et le fructose ne sont pas stockés dans l’organisme, ils proviennent de l’alimentation et rejoignent le métabolisme du glucide au niveau de la voie de réserve ou au niveau de la glycolyse suivant les tissus. On note également que le galactose et le fructose ne sont pas soumis à une régulation hormonale.
• Le galactose peut rentrer dans la voie de réserve du glucose, l’UDP-galactose étant en équilibre avec l’UDP-glucose, réaction catalysé par l’UDP-galactose-épimérase et peut rentrer dans la voie de la glycolyse par isomérisation entre le galactose-6-phosphate et le glucose-6-phosphate.

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• Le fructose possède un catabolisme beaucoup plus rapide que le glucose, surtout grâce à la fructokinase qui a une activité beaucoup plus importante que la glucokinase. Le fructose peut également participer à la voie de réserve, le fructose-6-phosphate étant en équilibre avec le glucose-6-phosphate, réaction catalysé par la phospho-hexose-isomérase. La plupart du fructose est métabolisé au niveau du foie en fructose 1-phosphate qui sera scindé en glycéraldéhyde et dihydroacétone afin de rejoindre la voie de la glycolyse.

Regulation de la glycolyse et de la Gluconeogenèse

• Cycle de Cori et son importance

SEANCE DU LUNDI�23 MARS 2020

L‘adénosine triphosphate (ATP)

L’ATP est constitué d’une base, dans ce cas une adénine, un ribose et une chaîne de phosphates.

L’ATP est une molécule riche en énergie

Génération d’ATP: Oxydation du glucose et des acides gras en CO₂ + H₂O.

• La glycolyse est le stage initial du métabolisme du glucose
• -- il a lieu dans le cytosol n’implique pas l’O₂
• La glycolyse produit une petite quantité d’ATP et le composé à trois carbones: pyruvate.
• Dans les cellules aérobies, le pyruvate est transporté dans les mitochondries, ou il est oxydé par l’O₂ en CO₂ et génère beaucoup d’ATP.

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​

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4 façons de faire de l’ATP

• Phosphorylation oxydative

(Mitochondries)

• Glycolyse (cytosol)
• Photosynthèse (chloroplastes)
• Cycle de Krebs

(Mitochondries - GTP)

• Synthèse des macromolécules
• Pompage ionique �(pompe Na)
• Mobilité (amibes, spermato)
• Contraction (muscles)
• Production de chaleur

(frissonnement)

• Endocytose, exocytose

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Plusieurs façons de consommer de l’ATP

Le cycle de l’ATP

Les mitochondries ont deux membranes distinctes

Localisation des enzymes mitochondriales

Moins de 10 % des protéines mitochondriales sont synthétisées par les mitoribosomes, la majorité provenant des cytoribosomes (emploi du chloramphénicol�et de la cycloheximide)

La durée de vie des protéines mitochondriales peut varier�de quelques minutes à plusieurs semaines (foie: 1 semaine, muscle: 4 semaines, en moyenne)

Biogenèse des mitochondries

Phosphorylation oxydative

La chaîne respiratoire :

• dans la membrane interne mitochondriale
• constituée de quatre complexes protéiques :

complexe I : NADH-coenzyme Q oxydoréductase,

complexe II : succinate-coenzyme Q oxydoréductase,

complexe III : coenzyme Q- cytochrome c oxydoréductase,

complexe IV : cytochrome c oxydase.

Le coenzyme Q (ubiquinone) et le cytochrome c sont des transporteurs mobiles de la chaîne respiratoire

Chaîne des transporteurs d’électrons

• Le gradient électrochimique de H⁺ fournit l'énergie nécessaire à la synthèse d'ATP (Energie utilisée par la pompe à H⁺ = complexe enzymatique ATP-synthase)

complexe I : NADH-coenzyme Q oxydoréductase,

complexe II : succinate-coenzyme Q oxydoréductase,

complexe III : coenzyme Q- cytochrome c oxydoréductase,

complexe IV : cytochrome c oxydase.

O + 2e --> O⁼

O⁼+ 2H⁺ --> H₂O

b

NADH₂

NAD

ADP + Pi

ATP

a

a₃

c

c₁

220 mV

2e

2H⁺

2H⁺

2H⁺

Fo

Déshydro

génases

F₁

2H⁺

Thermogénine ou

Protéines découplantes

(UCP1,2,3 etc.)

Agents découplants (dinitrophénol) augmentent la perméabilité aux protons

Mécanisme de phosphorylation oxydative

• Les 2e^- du NADH + H⁺ entrent dans la chaîne respiratoire au niveau du complexe I

• Les 2e^- du FADH₂ entrent dans la chaîne respiratoire au niveau du transporteur ubiquinone

• Chacun des 3 complexes de la chaîne respiratoire possède une pompe lui permettant de libérer 2 H⁺ lors du passage des e^-

Chaîne des transporteurs d’électrons

• Energie contenue dans le NADH et le FADH2 est convertie en ATP dans la mitochondrie :

​

les coenzymes réduits mitochondriaux cèdent leurs deux électrons à un système de transporteurs (= cascade de réactions d'oxydo-réduction) jusqu'à l'accepteur final, l'oxygène moléculaire.

Chaîne des transporteurs d’électrons

La membrane interne est imperméable aux ions H⁺ :

au cours de ce transfert électronique→ formation d'un gradient de H⁺ de part et d'autre de cette membrane→ synthèse d'ATP par une réaction catalysée par l'ATP synthase mitochondriale.

• Couplage de la respiration et la phosphorylation de l'ADP via ce gradient de protons.

Bilan :

• 1 NADH + H⁺ 🡺 3 ATP
• 1 FADH₂ 🡺 2 ATP

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• Dans le cycle de Krebs :
• 3 NADH + H⁺ 🡺 9ATP
• 1 FADH₂ 🡺 2 ATP
• 1 ATP
• TOTAL = 12 ATP

Dégradation complète du glucose

• Glycolyse 🡺+ 2 ATP
• 2 NADH + H⁺ de glycolyse 🡺+ 6 ATP
• Transport de ces NADH 🡺- 2 ATP
• 2 Acides pyruviques (2 x 3ATP) 🡺+ 6 ATP
• 2 cycles de Krebs (12 x 2) 🡺+ 24 ATP

36 ATP

Voies annexes�

•  La voie des pentoses-phosphates
• La voie des pentoses-phosphates se réalise en parallèle à la glycolyse et permet la formation de pentose-phosphate indispensable à la biosynthèse d’acides nucléiques (ADN et ARN) et la formation de NADPH, H⁺ pour les réactions de biosynthèse

• La voie du 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG)
• La voie du 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG) se réalise au niveau des érythrocytes (globules rouges) et correspond à une voie de stockage du glucose mais dans de moindre mesure que le glycogène.
• Elle se met en place à partir de la glycolyse ; on est face à deux situations :

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• Lorsque la cellule est en présence d’un excès de glucose, on observe une accumulation de 2,3-diphosphoglycérate, par transformation du 1,3-diphosphoglycérate en 2,3-diphosphoglycérate, réaction catalysé par une mutase.
• D’autre part lorsque les besoins énergétique des érythrocytes le demandent, on observe l’activation de la phosphatase responsable de la dégradation du 2,3-diphosphoglycérate en 3-phosphoglycérate permettant la poursuite de la glycolyse.

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• Le 2,3-DPG joue également un rôle dans la régulation du transport de l’oxygène par l’hémoglobine. En effet, le 2,3 DPG étant un anion fortement polaire il se lie à la désoxyhémoglobine et diminue ainsi l’affinité de l’hémoglobine pour l’O₂.
• On peut faire la remarque ici que le pH est un des facteurs qui influencent la teneur en 2,3-DPG des érythrocytes. En effet l’acidose au niveau des poumons, inhibe la glycolyse et donc la synthèse de 2,3-DPG permettant à l’O₂ de se fixer, et inversement au niveau des tissus.