ДУ «Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова Національної академії медичних наук України» �р�Протимікробні аутовакцини у персоніфікованому лікуванні хронічних рецидивуючих інфекцій та захворювань, викликаних резистентними збудниками�

Скляр Надія Іванівна

к. мед. н., с.н.с., заступник директора з наукової роботи ДУ «ІМІ НАМН», лікар-бактеріолог вищої категорії

Воронкіна Ірина

к.мед.н., с.н.с., професійний співробітник у дослідженні Інституту мікробіології, Медичний факультет, Університет Коменського, Братислава, Словаччина

​

​

​

​

ХРОНІЧНІ РЕЦИДИВУЮЧІ ІНФЕКЦІЇ

Лікування хронічних рецидивуючих інфекцій є актуальною та соціально значимою проблемою медицини, що потребує нагального вирішення. Проблема не проходить поза увагою майже всіх спеціалістів: оториноларингологів, урологів, гінекологів, хірургів, травматологів, педіатрів, імунологів, тощо, адже гнійно-запальні процеси можуть виникати як окрема патологія, так і бути ускладненням інших нозологічних форм. Тривала персистенція умовно-патогенних мікроорганізмів призводить до порушення кооперативних процесів у імунокомпетентних клітин і супресивного типу імунної відповіді, в результаті якого формуються вторинні імунодефіцити, що визначає збереження в організмі вогнища інфекції.

Неефективність антибактеріальної терапії при лікуванні вищеозначених інфекцій обумовлена низкою факторів, основним з яких є стрімкий розвиток резистентності збудників до протимікробних препаратів. Формування "супербактерій", стійких практично до всіх відомих антибіотиків, нині відбувається з блискавичною швидкістю. В результаті - важкий перебіг захворювань, висока летальність, складність діагностики та терапії, надмірне подорожчання лікування.

АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ:

«Глобальна стратегія ВООЗ зі стримання стійкості до протимікробних препаратів» (2001). вказано, що якщо експонентне зростання антибіотикорезистентності не спинити, то щорічна кількість смертей до 2050 року становитиме 10 мільйонів.

Звіт ВООЗ «Антибактеріальні препарати в клінічній розробці – аналіз процесу клінічних розробок антибактеріальних засобів, включаючи туберкульоз» (2017):

• серйозна нестача нових антибіотиків, що розробляються, для боротьби з зростаючою загрозою стійкості до протимікробних препаратів

АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНІСТЬ:

​

• більшість ліків, що знаходяться в даний час у клінічній розробці, є модифікацією існуючих класів антибіотиків і являють собою лише короткострокові рішення
• існує гостра необхідність збільшення інвестицій у дослідження та розробки в галузі боротьби з інфекціями, стійкими до антибіотиків, інакше ми будемо змушені повернутися в той час, коли люди боялися поширених інфекцій та ризикували своїм життям через невеликі операції (Генеральний директор ВООЗ д-р Тедрос Адханом Гебрейєсус )

​

• Тому нагальним є пошук ефективної етіологічної терапії, що є альтернативною застосуванням хіміотерапевтичних препаратів.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

�

Аутовакцина

(грец. Autos - сам + vaccinum - вакцина) –

препарат бактеріального походження, виготовлений з патогенних або умовно-патогенних мікроорганізмів, виділених з організму хворого, і використаний з метою його лікування. До застосування антибіотиків аутовакцинацію широко використовували для лікування хронічних і повторних інфекцій шкіри і підшкірної клітковини, кісток і суглобів, органів травлення, статевих органів і сечовивідних шляхів, системи кровообігу, захворювань очей, вух, респіраторних захворювань і захворювань пародонту.

Аутовакцина

Аутовакцини застосовують у медичній практиці з початку 20 століття. Вважається, що Алрмрот Райт (британський імунолог та бактеріолог) є основоположником аутовакцінотерапії. Його ідея полягала в тому, що вбиті мікроорганізми можна використовувати не тільки для профілактики, а й для лікування інфекцій. Перша відома друкована робота з аутовакцин з'явилася в 1902 році під назвою: «Лікування фурункульозу, сикозу та вугрів шляхом терапевтичної інокуляції стафілококової вакцини і, в цілому, лікування локалізованих бактеріальних інвазій шляхом терапевтичної інокуляції відповідних»

Аутовакцина

Розквіт аутовакцинації посідає період між двома світовими війнами. Згідно з сайтом "List of references about autovaccines, autogenous vaccines and vaccine-therapy (human medicine)" до кінця Другої світової війни було опубліковано близько 360 робіт з аутовакцин з країн Західної Європи, Америки та Східної Європи. Усього сайт містить список, що складається з 653 публікацій.

​

Ера застосування антибіотиків – зниження інтересу до аутовакцин.

​

Сучасний етап – криза антибіотикотерапії – підвищений інтерес до аутовакцинотерапї.

​

Аутовакцини у ветеринарії

Голова Європейських виробників аутогенних вакцин і сироваток «Правова база для виробництва, а також сфера застосуванняаутогенних вакцин була вперше гармонізована в Європейському співтовариствіз Регламентом (ЄС) 2019/6, який застосовується з 28 січня 2022 року»

Економічна ефективність аутовакцин

Аутовакцина була більш ефективною з меншою кількістю ускладнень і рецидивів через 3 і 6 місяців і меншими витратами на охорону здоров'я протягом періоду спостереження порівняно з профілактикою антибіотиками у хворих з рецидивуючими інфекціями сечовивідних шляхів (p < 0,05)

Відсутність негативного

впливу застосування

антибіотиків!!!

Аутовакцина до дріжджоподібних грибів Candida

Усього аутовакцини були виготовлені для 73 пацієнтів, з яких 30 (41%) були успішно виліковані цим лікуванням, 29 (40%) — частково успішно, а в решти 14 (19%) аутовакцинаційна терапія виявилася неефективною.

Lanzafame (2011) у своєму дослідженні включив 74 жінки (що страждають щонайменше 4 епізодами вагініту на рік протягом як мінімум 2 років), які пройшли лікування аутогенною вакциною. Симптоматика зникла у 62 пацієнтів і шість повідомили про відповідне поліпшення. Лабораторне спостереження показало відсутність Candida у вагінальному секреті у 64 з 68 жінок, які повідомили про одужання або поліпшення

Вивчення впливу аутовакцин на імунну систему

• викликає збільшення утворення аглютинуючих антитіл та посилює фагоцитоз бактерій гранулоцитами
• збільшення зв'язування IgG з поверхневими антигенами такими як ClfA, ClfB, SdrD та SdrE. Крім того, збільшилась продукція IgA до поверхневих антигенів
• модулювала секрецію в кров трьох імунорегуляторних цитокінів: інтерферону-γ, гранулоцит-макрофагального колонієстимулюючого фактора та інтерлейкіну-1β

​

• Є протиріччя, але у всіх випадках відмічено клінічний ефект

​

Нормативна документація, яка регламентує виготовлення і застосування аутовакцин

​

​

Про застосування аутовакцин : Наказ МОЗ України № 317 від 29.12.1994. — 6 с.

​

Державна Фармакопея України

​

Аутовакцина – екстемпоральний лікарський засіб, який не потребує реєстрації Державним експертним центром МОЗУ

За складовими:

моноаутовакцини — препарати, виготовлені окремо із кожного виду мікроорганізмів, виділених у хворого для виявлення підвищеної чутливості до окремих видів бактерій, з яких складається мікрофлора пацієнта; поліаутовакцини — препарати, виготовлені з декількох видів мікроорганізмів, що входять до складу мікрофлори хворого.

Види:

корпускулярні – суспензії живих або інактивованих бактеріальних клітин, вирощених у рідких або щільних середовищах;

комплексні – містять цілі мікробні клітини бактерій та продукти їх метаболізму;

очищені високоспецифічні – глікопротеїдні, ДНК ампліфіковані, тощо (авторські методики)

​

​

Класифікація протимікробних аутовакцин

- хронічні гнійно-запальні (більше 3-6 міс) рецидивуючі інфекції (хронічні гайморити, отити, тонзиліти, бронхіти, цистити, пієлонефрити, кольпіти, простатити та ін.)

​

• хронічні рецидивуючі та торпідні форм трихомоніазу

​

• інфекції, викликані резистентними збудниками

​

​

​

​

​

​

​

Показання для застосування аутовакцин

Тимчасові протипоказання:

1. Гострі інфекційні та неінфекційні захворювання, включаючи період реконвалесценції. Введення вакцини допускається через 2-4 тижні після одужання. При гострих вірусних гепатитах (крім гепатиту С) введення вакцини допускається не раніше ніж через 6 міс. після одужання. При активній формі туберкульозу введення вакцини допускається після закінчення активної фази та дозволу фтизіатра.
2. При легких ГРВІ, гострих кишкових захворюваннях та ін. Введення вакцини допускається після нормалізації температури.
3. Хронічні захворювання на стадії загострення або декомпенсації. Вакцину вводять після досягнення стійкої ремісії.
4. Менструація (для трихомонадної вакцини)

​

​

​

​

​

​

Протипоказання для застосування аутовакцин

Постійні протипоказання:

• гіперчутливість до компонентів, що входять до складу препарату;

• гепатит С;

• тяжкі імунодефіцитні стани (у тому числі при ВІЛ-інфекції);

• хвороби системи кровообігу (хронічна ішемічна хвороба серця, хронічні ревматичні хвороби серця, атеросклероз);

• хвороби, що характеризуються підвищеним кров'яним тиском (есенціальна гіпертензія, гіпертонічна хвороба серця та нирок, вторинна гіпертензія);

• хвороби печінки (хронічний гепатит, цироз печінки, токсичне ураження печінки, гостра та підгостра печінкова недостатність, хронічна печінкова недостатність);

• хвороби сечостатевої системи (гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, гломерулонефрит);

• апластичні та гемолітичні анемії;

• злоякісні новоутворення

​

​

​

​

​

Протипоказання для застосування аутовакцин

ЕТАПИ ОТРИМАННЯ АУТОВАКЦИН:

​

Аутовакцини виготовляють з «індивідуальних» штамів мікроорганізмів, ізольованих від конкретного хворого. Штами культивують, а потім бактерії інактивують або фіксацією формаліном, або нагріванням, або лізисом. Приготовлені препарати вводять орально або ін’єкційно.

Особливості застосування аутовакцин

• корпускулярні – після визначення показнику пошкодження нейтрофілів (тест ППН за Фрадкіним) для діагностики можливого негативного впливу на організм пацієнта, який вакцинується. Титрування вакцини.
• курс вакцинації та ревакцинації.
• Нарощування дози 0,1 – 0,2 – 0,3 – 0,4 до 1,0 мл
• Пероральна вакцина – висока ефективність у дітей (з 5 років) та підлітків (до 16 років)

Оцінка ефективності аутовакцини проводиться на основі динаміки клінічної картини, елімінації збудника з організму хворого, нарощуванням титру антитіл.

​

​

Особливості застосування аутовакцин

​

Високу ефективність у лікуванні хворих на хронічні захворювання, викликані антибіотикорезистентними штамами Niesseria gonorrhoeae та Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus, у т.ч. MRSA, Pseudomonas aeruginosa та ентеробактеріями показали аутовакцини, розроблені авторським колективом Науково-виробничого об'єднання «СІМЕСТА», м. Одеса

Досвід застосування аутовакцин

• Усіх хворих було рандомізовано на три групи у залежності від способу лікування:
• 1 група – хворі, що отримували глікопротеїдні високоспецифічні бактерійні аутовакцини, виробництва ТОВ «ВФ Сіместа»;
• 2 група – хворі, що отримували цільноклітинні інактивовані аутовакцини;
• 3 група – хворі, проліковані з використання антибіотиків відповідно до затверджених клінічних протоколів.

Термін спостереження за пацієнтами після лікування склав 1 рік.

​

Досвід застосування аутовакцин

• Аутовакцини виготовляли з інактивованих штамів мікроорганізмів індивідуально для кожного хворого у екстемпоральному відділі аптеки ТОВ «ВФ СІМЕСТА» з дотриманням вимог Державної Фармакопеї України.
• Глікопротеїдні аутовакцини виготовляли за авторською методикою ТОВ «ВФ СІМЕСТА». Отримані глікопротеїдні (антигенні) фракції використовували для виявлення специфічних антитіл у сироватці хворого, методом вестерн-блот. Специфічні фракції антигенів виділяли методом гельфільтраціі на колонках з сефадексом. Вакцинацію проводили внутрішньом'язово по певній схемі, загалом 10 ін'єкцій протягом місяця.

​

​

Рисунок 1. Електрофорез білків у ПААГ клітинної стінки виділеного штаму Trichomonas vaginalis .

Рисунок 2. Результати зв'язування сироваткових IgG-антитіл пацієнта з діагностованим трихомоніазом при постановці вестерн блоту:

3 - білки вилученого штаму T. vaginalis

4 – білки T. vaginalis штаму АТСС

1,5 – маркер молекулярної маси

​

Досвід застосування аутовакцин

Результати.

У групі хворих, яким проведено персоніфіковане лікування глікопротеїдними високоспецифічними аутовакцинами, виробництва ТОВ «ВФ Сіместа», у 100,0 % випадків встановлено клініко-лабораторну ремісію з елімінацією збудника. У період проведення терапії не зафіксовано місцевих та загальних побічних реакцій. Упродовж терміну спостереження після аутовакцинації у 93,7 % пацієнтів зберігався досягнутий позитивний ефект.

У 2-й групі хворих застосування цільноклітинних інактивованих аутовакцин у 87,4 % випадків призвело до вираженого позитивного ефекту з повною елімінацією збудника, що достовірно не відрізняється від результатів, отриманих у 1-й групі пацієнтів (р>0,5). Але під час проведення вакцинації достовірно збільшилась частка осіб, у яких встановлено наявність побічних реакцій на аутовакцину – виражена місцева реакція, гіпертермія, загострення основного захворювання (р<0,05). Стійкий позитивний ефект спостерігався у 81,3 % пацієнтів.

Хворі, які отримали курс антибіотикотерапії, у третині випадків із-за неефективності лікування повторно були вимушені приймати антибіотики резерву, що призвело до дисбіотичних проявів та у окремих пацієнтів до алергічних реакцій. Упродовж терміну спостереження у 75,0 % пацієнтів встановлено рецидиви захворювання (р<0,05).

Досвід застосування аутовакцин

Перевагою застосування глікопротеїдних високоспецифічних бактерійних аутовакцин є висока ефективність, безпечність, відсутність побічних реакцій на введення засобу та наявність стійкого позитивного ефекту після проведеного лікування. Це пояснюється високою специфічністю отриманих імунопрепаратів завдяки введенню до їх складу лише імуноспецифічних антигенів і відсутністю в них баластних білків, які не беруть участі в створенні протективного імунітету.

​

Нові підходи в аутовакцинотерапії спрямовані на процес доставки обраних антигенів до субпопуляцій антиген-презентуючих клітин і надання імунній системі напряму імунної відповіді за типом Th1 і / або Th2, пов'язаного з захистом від конкретного мікроорганізму. Такий специфічний підхід індукує здатність макроорганізму усувати деякі види імунодефіциту, спричинені патогенними мікроорганізмами для «вислизання» від механізмів імунологічного нагляду.

ВИСНОВКИ

У даний час інтерес до аутовакцин повертається, і, можливо, скоро настане ренесанс цього ефективного методу персоніфікованої імунотерапії для лікування хворих з хронічними рецидивуючими інфекціями, а також захворюваннями, етіологічним фактором яких є резистентні збудники, тобто у випадках, коли традиційна антибіотикотерапія безсила.

​

Глікопротеїдні високоспецифічні бактерійні аутовакцини, отримані за авторською методикою ТОВ «Виробнича фірма СІМЕСТА», м. Одеса, є дієвим та безпечним способом персоніфікованої імунотерапії хронічних рецидивуючих інфекцій та захворювань, викликаних резистентними збудниками, що за ефективністю перевищує антибіотикотерапію, а на противагу застосуванню цільноклітинних інактивованих аутовакцин характеризується низькою реактогенністю.

Дякую за увагу!�Будьте здорові!���