1 of 32

HAP/VAP DO TRỰC KHUẨN MỦ XANH�THỰC TRẠNG KHÁNG KHÁNG SINH TẠI TTGM&HS NGOẠI KHOA, BV HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC. NHỮNG CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ MỚI

BS CKII. Trịnh Thị Thơm

TT Gây mê & Hồi sức ngoại khoa, BV Hữu Nghị Việt Đức

2 of 32

CA LÂM SÀNG

Bn Nam 52 tuổi
TS: khỏe mạnh
Tai nạn xe máy – ô tô 19/02/2024 => BV tỉnh Bắc Giang
CĐ: Đa chấn thương:

- CTSN: dập não trán, XHDN, G8đ, không có chỉ định mổ

- Đa gãy xương: gãy đầu dưới xương quay, gãy ngành ngồi mu, chậu mu 2 bên

ĐT: Đặt NKQ, thở máy hồi sức
22/02: bụng chướng, ấn đau, PƯTB (+), CƯPM (+), chụp CTOB có dịch và khí tự do OB => CĐ: Viêm phúc mạc do thủng tạng rỗng/ĐCT
PT: Cắt đoạn ruột non, nối bên bên
ĐT: Tiếp tục an thần thở máy, hồi sức tích cực

19/02

3 of 32

CA LÂM SÀNG

24/02 chuyển BVVĐ => Khoa Hồi sức tích cực 2 ngày 25/2
LS: - Thở máy ngày thứ 6

- BN mê (an thần), G7đ, đồng tử đều 2mm PXAS (+)

- Thở máy SpO2 100% FiO2 50%, ran ẩm 2 phổi, nhiều đờm vàng đặc

- Huyết động ổn M 90 HA 120/74 có vận mạch Noradrenalin liều 0,1mcg/kg/p

- Bụng chướng nhiều, nhu động ruột (-), PƯTB (-), CƯPM (-), DLOB ra ít dịch hồng loãng, vết mổ khô

- Tiểu 1800ml/24h, nhiệt độ 39.0⁰C

XN : Hct 26% BC 19.6 TT 89% TC 159 CRP 212 Ure/Cre 6/83

19/2 🡪22/2

23/2

24/2 🡪

4 of 32

CA LÂM SÀNG

CĐ: Sốc nhiễm trùng do Viêm phúc mạc do thủng tạng rỗng/ĐCT: CTSN, CTBK, đa gãy xương
ĐT: - An thần thở máy, truyền dịch điện giải

- Vận mạch Nor 0,1 duy trì HATB 120/80

- Dinh dưỡng tĩnh mạch

- Kháng sinh: Meronem 3g/d, Vancomycin 3g/d, Fluconazol

- BN được MKQ, cấy dịch phế quản

27/2: Sốt 39,8⁰C BC 24,3 CRP 230
VS: Pseudomonas aeruginosa

=> Kháng sinh ???

5 of 32

Pseudomonas aeruginosa

Thuộc họ Pseudomonadaceae, trực khuẩn Gram âm, hiếu khí, hình que, có vỏ bọc

Gây nhiễm trùng bệnh viện và nhiễm trùng cơ hội.

Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm màng não, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết ….với tỷ lệ tử vong cao.�
Gây nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt ở những người suy giảm miễn dịch, ICU với tỉ lệ đề kháng với kháng sinh cao, tử vong cao 10-60%, việc chọn lựa điều trị rất phức tạp.

�

-Prashant Dahal, “ESKAPE Pathogens and Antimicrobial Resistance”.Microbe Notes, https://microbenotes.com/eskape-pathogens-antimicrobial-resistance/, on 01/10/2023.

-David M.P. De Oliveira et al, (2020). “Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens”, ASM Journals,33(3)

-Mansura S. Mulani M et al, (2019). “Emerging Strategies to Combat ESKAPE Pathogens in the Era of Antimicrobial Resistance: A Review”, Frontiers,10.

6 of 32

Trực khuẩn mủ xanh

2019 Antibiotic Resistance Threats Report | CDC
World Health Organization. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. 2017

7 of 32

Căn nguyên vi sinh

Rhodes N.J., Cruce C.E., O’Donnell J.N., Wunderink R.G., Hauser A.R. Resistance trends and treatment options in Gram-negative ventilator-associated pneumonia. Curr. Infect. Dis. Rep. 2018;20:3. doi: 10.1007/s11908-018-0609

Theo nghiên cứu của Djordjevic tại Serbia (2017), căn nguyên gây viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy thường gặp nhất ở các khoa Hồi sức là Acinetobacter spp và Pseudomonas aeruginosa, chiếm trên 60%

Djordjevic ZM, Folic MM, Jankovic SM (2017). Distribution and antibiotic susceptibility of pathogens isolated from adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia in intensive care unit. J Infect Public Health. pii: S1876-0341(17)30028-X. doi: 10.1016/j.jiph.2016.11.016

P. aeruginosa is the preeminent and most common Gram-negative nosocomial pneumonia and VAP pathogen in both the U.S. and Europe, confirmed by multiple studies (Table 1) [28–31]. European clinical studies also support the prominent role of P. aeruginosa in VAP (14–19% of cases) [32, 33].

TQ: Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic Gram-negative pathogen responsible for approximately 5–14% of all nosocomial or healthcare-associated infections and 16–40% of cases of ventilator-associated pneumonia (VAP) [1,2,3,4,5]. Patients with predisposing factors, such as severe burn victims, those with reduced immune function and those admitted to the intensive care unit (ICU), are at increased risk of acute P. aeruginosa infections; patients with cystic fibrosis (CF) or bronchiectasis may also develop chronic or recurrent P. aeruginosa infections [5,6,7,8,9]. While the reported extent of co-infection with bacterial pathogens in patients hospitalized with COVID-19 varies, P. aeruginosa is among the most frequently identified species in such patients, with a higher proportion in critically ill ICU patients [10]. Moreover, ventilated patients with COVID-19 may be at higher risk of developing VAP, with P. aeruginosa accounting for a high proportion of cases

8 of 32

Căn nguyên vi sinh

Báo cáo giám sát kháng kháng sinh năm 2020. Bộ Y Tế. Link Báo Cáo Giám Sát Kháng Kháng Sinh Tại Việt Nam Năm 2020 Của Bộ Y Tế, Công Bố Tháng 11/2023 (binhphuoc.gov.vn)

Tỷ lệ % của 10 loài vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất

(n=23883), bệnh phẩm đường HH dưới

P. aeruginosa is the preeminent and most common Gram-negative nosocomial pneumonia and VAP pathogen in both the U.S. and Europe, confirmed by multiple studies (Table 1) [28–31]. European clinical studies also support the prominent role of P. aeruginosa in VAP (14–19% of cases) [32, 33].

TQ: Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic Gram-negative pathogen responsible for approximately 5–14% of all nosocomial or healthcare-associated infections and 16–40% of cases of ventilator-associated pneumonia (VAP) [1,2,3,4,5]. Patients with predisposing factors, such as severe burn victims, those with reduced immune function and those admitted to the intensive care unit (ICU), are at increased risk of acute P. aeruginosa infections; patients with cystic fibrosis (CF) or bronchiectasis may also develop chronic or recurrent P. aeruginosa infections [5,6,7,8,9]. While the reported extent of co-infection with bacterial pathogens in patients hospitalized with COVID-19 varies, P. aeruginosa is among the most frequently identified species in such patients, with a higher proportion in critically ill ICU patients [10]. Moreover, ventilated patients with COVID-19 may be at higher risk of developing VAP, with P. aeruginosa accounting for a high proportion of cases

9 of 32

Tỷ lệ P. aeruginosa tiết carbapenemase

tại Việt Nam là cao nhất trong khu vực APAC

1. SMART 2016 AP data had about 11000 isolates from 54 centres in 13 countries (IAI, UTI, RTI)

( Korea, Philippines, Vietnam, Malaysia, Singapore, Taiwan, Thailand, India, Aus, NZ, China, Japan, Kazhakhstan)

1. SMART 2018

Tỷ lệ PsA đề kháng Meronem rất cao trong khu vực

10 of 32

Tỷ lệ PsA đề kháng Meronem, P/T rất cao trong khu vực�

In vitro activity of ceftolozane/tazobactam against Gram‐negative isolates collected from ICU patients with lower respiratory tract infections in seven Asian countries—SMART 2017–2019, https://doi.org/10.1016/j.jgar.2021.11.011

11 of 32

Tỷ lệ đề kháng (%) của PsA 8 tháng đầu năm 2022, BV Chợ Rẫy

Trương Thiên Phú và cộng sự, BV Chợ Rẫy 2022

Mức độ nhạy cảm kháng sinh của P. aeruginosa

Dữ liệu vi sinh nội bộ bệnh viện Việt Đức - 2023

12 of 32

Cơ chế đề kháng của P. aeruginosa

Qin S, Xiao W, Zhou C, Pu Q, Deng X, Lan L, Liang H, Song X, Wu M. Pseudomonas aeruginosa: pathogenesis, virulence factors, antibiotic resistance, interaction with host, technology advances and emerging therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jun 25;7(1):199. doi: 10.1038/s41392-022-01056-1

Enzym bất hoạt kháng sinh (Antibiotic-inactivating enzymes)
Thay đổi tính thấm màng ngoại bào (Outer membrane permeability)
Hệ thống bơm đẩy thuốc (Efflux systems)
Nhận gen kháng (Acquisition of resistance genes)
Màng biofilm (Biofilm-mediated resistance)

P.aeruginosa đa kháng (MRA): không nhạy cảm với ít nhất 1 loại KS trong ít nhất 3 nhóm KS thường nhạy cảm: penicillin, cephalosporin, fluoroquinolone, aminoglycosid và carbapenems
DTR-P. aeruginosa: kháng với tất cả các KS: pip/Taz, cef, cefe, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin, levofloxacin

Mechanisms of antimicrobial resistance in P. aeruginosa. Mechanisms of antimicrobial resistance in P. aeruginosa can be divided into intrinsic antibiotic resistance (① outer membrane permeability, ② efflux systems, and ④antibiotic-modifying enzymes or ⑤ antibiotic-inactivating enzymes), acquired antibiotic resistance (⑥ resistance by mutations and acquisition of resistance genes), and adaptive antibiotic resistance (③ biofilm-mediated resistance). Alteration of outer membrane protein porins decreases the penetration of drugs into cells by reducing membrane permeability. The efflux system directly pumps out drugs. Drug-hydrolyzing and modification enzymes render them inactive. Similarly, some enzymes cause target alterations so that the drug cannot bind its target, resulting in drug inactivity. Antibiotic resistance genes carried on plasmids can be acquired via horizontal gene transfer from the same or different bacterial species, quorum-sensing signaling molecules activate the formation of biofilms, which act as physical barriers and prevent antibiotics penetrating the cell

13 of 32

Điều trị KS càng sớm càng tốt: khi có CĐ, dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng đơn thuần
Điều trị KS ban đầu theo kinh nghiệm, dựa vào:

dữ liệu VK và tình hình đề kháng
độ nặng HAP/VAP
nguy cơ mắc VK đa kháng

ĐIỀU TRỊ

Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội -2017

.�

14 of 32

Viêm phổi bệnh viện mức độ nặng: có suy hô hấp và/hoặc tụt huyết áp
Viêm phổi liên quan thở máy mức độ nặng: PaO2/FiO2 giảm nặng và/hoặc tụt huyết áp
Bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm phổi do vi khuẩn đa kháng
Bệnh nhân tuổi cao, có các bệnh lí nặng khác đi kèm.

Đánh giá mức độ nặng HAP/VAP

Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội -2017

15 of 32

NGUY CƠ NHIỄM VI KHUẨN ĐA KHÁNG THUỐC

Kalil AC, Metersky ML et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111

Bassetti M, Carnelutti A, Peghin M. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gram-negative bacterial infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017 Jan;15(1):55-65

16 of 32

Điều trị KS theo kinh nghiệm cho HAP

Kalil AC, Metersky ML et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111

17 of 32

Điều trị KS theo kinh nghiệm cho VAP

Kalil AC, Metersky ML et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111

18 of 32

TIẾP CẬN LÂM SÀNG TRÊN BN NGHI NGỜ NHIỄM KHUẨN DO P.aeruginosa

Bệnh nhân nặng/ Septic shock
Bệnh lý kèm theo:

ĐTĐ
COPD
Suy thận/gan trung bình/nặng
SGMD/giảm BC
Già
U tạng đặc
Bệnh phổi cấu trúc
Chấn thương
Gép tạng
Lọc máu

Yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa:

Nhận kháng sinh phổ rộng 90 ngày gần đây (Cepha, FQ hoặc carbapenem)
Tiền sừ nằm viện kéo dài hoặc viện chăm sóc dưỡng lão
Dụng cụ xâm lấn
Suy giảm miễn dịch
Đã hoặc đang nhập ICU

Bassetti M, Vena A, Croxatto A, Righi E, Guery B. Drugs in Context 2018; 7: 212527. DOI: 10.7573/dic.212527 8 of 18. ISSN: 1740-4398

How to manage Pseudomonas aeruginosa infections

19 of 32

Điều chỉnh KS khi có kết quả vi khuẩn và KSĐ: đánh giá hiệu quả sau 48-72h
Nếu đáp ứng ĐT và KS ban đầu phù hợp => giữ nguyên KS, xem xét xuống thang
Nếu không đáp ứng và KS ban đầu ko phù hợp => điều chỉnh KS theo KSĐ
Nếu không đáp ứng mặc dù KS đang dùng phù hợp với KSĐ => làm lại XN vi sinh, tìm ổ di bệnh hoặc nguyên nhân khác

ĐIỀU TRỊ

Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội -2017

.�

20 of 32

Điều trị HAP/VAP do TKMX – IDSA 2023

MDR P.aeruginosa

Nhạy cảm cả β-lactam truyền thống và Carbapenem => ưu tiên β-lactam truyền thống
Nhạy cảm β-lactam truyền thống nhưng kháng Carbapenem => dùng β-lactam truyền thống với liều cao và truyền kéo dài
Nhạy cảm β-lactam truyền thống nhưng kháng Carbapenem + Bn nặng, nguồn bệnh khó kiểm soát => Ưu tiên BL-BLI mới (Ceftolozane-tazobactam, Ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam)

Pranita D. Tamma et al. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Khi phân lập P. aeruginosa xét nghiệm nhạy cảm với cả hai tác nhân β-lactam không phải carbapenem truyền thống (tức là piperacillin-tazobactam, ceftazidime, cefepime, aztreonam) và carbapenem, những loại trước đây được ưa chuộng hơn liệu pháp carbapenem. Đối với các bệnh nhiễm trùng do Các chủng P. aeruginosa không nhạy cảm với bất kỳ tác nhân carbapenem nào nhưng nhạy cảm với β lactam truyền thống, việc sử dụng một tác nhân truyền thống như liệu pháp truyền kéo dài liều cao là cần thiết. được đề xuất và khuyến khích lặp lại AST. Đối với những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc những người có nguồn bệnh kém kiểm soát bằng các chủng P. aeruginosa kháng carbapenem nhưng nhạy cảm với β lactam truyền thống, sử dụng chất β-lactam mới để kiểm tra tính nhạy cảm (ví dụ, ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam) cũng là phương pháp điều trị hợp lý tiếp cận.

21 of 32

DTR-P. aeruginosa: kháng với tất cả các KS: pip/Taz, cef, cefe, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin, levofloxacin

KS mới:Ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, and imipenem-cilastatin-relebactam
TKMX tiết men MBL: cefiderocol.
Phối hợp KS:
Việc phối hợp KS (các KS β-lactam mới) trong điều trị NK do DTR-P.aeruginosa không được khuyến cáo thường xuyên nếu VK còn nhạy cảm
Nếu VK không nhạy cảm với các KS β-lactam mới:

Phối hợp aminoglycoside với KS β-lactam mới
Phối hợp polymicin B (ưu tiên hơn Colistin) với KS β-lactam mới nếu aminoglycoside không có hoạt tính in vitro

Không khuyến cáo khí dung

Pranita D. Tamma et al. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Điều trị HAP/VAP do TKMX – IDSA 2023

22 of 32

Thời gian điều trị

Thông thường là 7 ngày
Có thể điều trị kéo dài 15 – 21 ngày tùy loại vi khuẩn và cơ địa BN
Quyết định ngừng KS phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng và kết quả XN Procalcitonin
Nồng độ Procalcitonin được khuyến cáo để xem xét ngừng KS là 0,25 – 0,5ng/l

Kalil AC, Metersky ML et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111

23 of 32

Kháng sinh BL-BLI mới

24 of 32

Ceftazidime-Avibactam

Zasowski, E.J., J.M. Rybak, and M.J. Rybak, The β‐Lactams Strike Back: Ceftazidime‐Avibactam. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2015. 35(8): p. 755-770.

Ceftazidime liên kết PBPs => giảm TH peptidoglycan của vách tế bào => ly giải tế bào.
Avibactam:

- Chất ức chế β-lactamase,

- Ức chế cả β-lactamase nhóm A, C và một số enzyme nhóm D (bao gồm ESBLs, KPCs, OXA-48 và AmpC), không ức chế các enzyme nhóm B (metalo β-lactamase) và không có khả năng ức chế nhiều enzyme nhóm D

Ceftazidime–avibactam là nhóm β-lactam/ chất ức chế β-lactamase (BL/BLI) đầu tiên duy trì hoạt tính chống lại chủng phân lập sinh KPC, cùng với ESBLs, AmpC và OXA-48

Ceftazidime kết hợp với Avibactam là chất ức chế β-lactamase

Cấu trúc hóa học của ceftazidime

Cấu trúc hóa học của Avibactam

25 of 32

CAZ-AVI được chỉ định ở bệnh nhân trưởng thành và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên để điều trị các bệnh nhiễm trùng sau:

Nhiễm trùng ổ bụng phức tạp (cIAI)
Nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp, bao gồm viêm thận - bể thận
Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP), bao gồm viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP)
Điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm hiếu khí ở người lớn trưởng thành và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên có ít lựa chọn điều trị.

Chỉ định Ceftazidime-Avibactam

Thông tin kê toa Zavicefta, LPD date 11 Aug, 2022.

26 of 32

Ceftolozane-Tazobactam

Cấu trúc hóa học

Kết hợp một cephalosporin thế hệ mới có hoạt tính mạnh trên Pseudomonas aeruginosa và một chất ức chế β-lactamase
Việc bổ sung một chuỗi bên cồng kềnh (một vòng pyrazole) ở vị trí 3 ngăn cản sự thủy phân của vòng beta-lactam thông qua việc cản trở không gian. Đặc biệt, chuỗi bên này còn góp phần vào sự ổn định của ceftolozan khi có mặt AmpC beta-lactamase (một cephalosporinase thường được sản xuất bởi P. aeruginosa)
Liên kết với PBPs => giảm tổng hợp vách TB => ly giải vi khuẩn
Tazobactam là một chất ức chế beta-lactamase, giúp bảo vệ vòng beta-lactam và giúp ổn định vòng beta-lactam. Việc bổ sung tazobactam vào ceftolozan tạo điều kiện cải thiện hoạt động chống lại các Enterobacteriaceae và mở rộng phổ kháng sinh trên các vi khuẩn tiết beta-lactamase và các vi khuẩn kỵ khí

Sime, F. B., et al. (2019), "A Population Pharmacokinetic Model-Guided Evaluation of Ceftolozane-Tazobactam Dosing in Critically Ill Patients Undergoing Continuous Venovenous Hemodiafiltration". 64(1).
Sanford Guide (2022), "Ceftolozan-tazobactam".

27 of 32

Ceftolozane-Tazobactam

Chỉ định điều trị:

Chỉ định cho BN từ 18 tuổi trở lên có

Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy
Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng (cIAI)
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm thận - bể thận

Sanford Guide (2022), "Ceftolozan-tazobactam".

28 of 32

Kháng sinh mới ĐT các VK Gram âm kháng Carbapenem theo kiểu gen đề kháng

Abdullah Tarık Aslan¹ and Murat Akova^2, The Role of Colistin in the Era of New β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations, Antibiotics (Basel). 2022 Feb; 11(2): 277

29 of 32

Kháng sinh mới

Chỉ định của BL-BLI được phê duyệt ở Mỹ và Châu Âu

Sanford Guide (2022), "Ceftolozan-tazobactam“
The content has been modified not quote or include the off-label information of the product.

30 of 32

CA LÂM SÀNG

KS: Zavicefta 2g/Avibactam 0,5g x 3 lọ/ngày
1/3: BC 17 CRP 213 Sốt 39.0
4/3: BC 7,7 CRP 110 Sốt 38.3
7/3: BC 11 CRP 36 Ko sốt 36.3, đờm loãng ít, rút MKQ
8/3: Chuyển khoa PT Nhiễm khuẩn

31 of 32

KẾT LUẬN

HAP/VAP do Pseudomonas aeruginosa khó điều trị chiếm tỷ lệ cao tại các đơn vị ICU
Điều trị HAP/VAP phụ thuộc vào các khuyến cáo và tình hình kháng KS tại đơn vị
TKMX còn nhạy cảm với Colistin nhưng Colistin độc tính trên thận cao, dùng rộng rãi nguy cơ kháng thuốc cao
Các β-lactam mới như Ceftolozane-Tazobactam, Ceftazidime-Avibactam: mang lại hiệu quả cho các chủng đa kháng, được khuyến cáo sử dụng cho các nhiễm khuẩn do các DTR - Pseudomonas aeruginosa

32 of 32

XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN!