SPESİFİK GRUPLARDA DİSLİPİDEMİYE YAKLAŞIM

Dislipidemi sıklığındaki artışın nedenleri:

• olumsuz yaşam biçimi,
• azalan fizik aktivite,
• yüksek kalorili karbonhidrat ağırlıklı beslenme alışkanlığıdır.
• Ancak plazma lipid seviyelerinin belirlenmesinde bu çevresel faktörler kadar genetik faktörler de etkili olmaktadır.

KALITSAL DISLIPIDEMILER

• Ailesel dislipidemilerin patogenezinde lipoprotein metabolizmasının farklı aşamalarına ait enzim veya reseptörlerin kalıtımsal defektlerine bağlı gelişen lipoproteinlerin aşırı üretimi veya dolaşımdan temizlenememesi durumu mevcuttur.
• Ailesel dislipidemilerin alt tiplerinin görülme sıklıkları birbirinden farklıdır.

​

​

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

• Heterozigot AH, plazma LDL-K düzeylerinin yaşam boyunca artmasına bağlı olarak erken yaşlarda ASKVH gelişimine neden olan çok yaygın bir monogenik dislipidemidir.
• Heterozigot AH tedavi edilmediğinde erkeklerde 55, kadınlarda ise 60 yaşından önce tipik olarak ASKVH gelişir. Bununla birlikte, erken ve uygun şekilde tedavi edilirse ASKVH riski önemli ölçüde azaltılabilir, hatta bazı çalışmalar tedavi altındaki hastalarda normal yaşam süresinin olabileceği de bildirmektedir.

• Ailesel hiperkolesterolemi tanısı çoğu defa klinik tabloya dayanmaktadır. Hollanda Lipid Kliniği Ağı (DLCN) kriterleri en yaygın olarak kullanılan kriterlerdir.
• Çoğu hastada yüksek LDL-K düzeyleri, ailede erken ASKVH veya hiperkolesterolemi öyküsü, kişinin kendisinde erken KAH, ve hiperkolesteroleminin tipik belirtileri ile heterozigot AH tanısı konulur.
• Kesin tanı, üç patojenik gende nedensel mutasyonlar göstererek doğrulanabilir.
• Bununla birlikte, çoğu çalışmada, klinik olarak kesin veya muhtemel bir heterozigot AH’i olan hastalarda saptanabilir mutasyonların sıklığı sadece %60-70’dir. Bu durum, AH’lı hastaların önemli bir kısmının ya hastalığın poligenik bir sebebe sahip olduğunu ya da henüz tanımlanmayan diğer genlere sahip olduğunu düşündürmektedir.

• Yeni vakaları ortaya çıkarmanın en etkili yolu, bilinen bir indeks vakanın aile üyelerinin basamaklı taramasının yapılmasıdır.
• Çoğu ailede vakalar Total-K veya LDL-K analizi ile tespit edilebilir.

Aşağıdaki kriterlere sahip vakaların indeks vaka olarak kabul edilmesi ve aile taramasının yapılması uygundur:

• Yetişkin veya yetişkin bir aile üyesinde plazma kolesterol ≥310 mg/dL (veya yaş ve cinsiyete göre > 95 persantil)
• Olguda ya da bir aile üyesinde erken ASKVH gelişimi
• Olguda veya bir aile üyesinde tendon ksantomları varlığı veya
• Bir aile üyesinde ani erken kardiyak ölüm

​

• Bu olgulara tanı konulduktan sonra mümkün olan en kısa sürede statin tedavisi başlatılmalıdır. Risk değerlendirmesini iyileştirmek için, asemptomatik aterosklerozu saptamak amacı ile görüntüleme tekniklerinin kullanılması önerilir.
• Olguların çoğunda tedaviye yüksek yoğunluklu statin ve ezetimib kombinasyonu ile başlanır. Tedavi hedefi, ASKVH riski çok yüksek olgularda LDL-K bazal değerinden %50’nin üzerinde azalma ve LDL-K<55 mg/dl, yüksek riskli olgularda ise LDL-K bazal değerinden %50’nin üzerinde azalma ve LDL-K<70mg/dl dir.
• Maksimum tolere edilen dozda statin ve ezetimib kullanımına rağmen tedavi hedeflerine ulaşılamayan çok yüksek riskli AH hastalarında PCSK-9 inhibitörlerinin kullanılması önerilmektedir.

​

HOMOZIGOT AILESEL HIPERKOLESTEROLEMI�

• Homozigot AH nadir ve hayatı tehdit eden bir hastalıktır. Klinik tablo, erken ve ilerleyici KVH, yaygın ksantomlar ve yüksek Total-K (>500 mg/dL) düzeyleri ile karakterizedir. Çoğu hastada 20 yaşından önce ASKVH ve aort darlığı gelişir ve 30 yaşından önce ölüm görülür.
• Bu çocukların erken teşhisi ve bu konuda özelleşmiş bir kliniğe hızlı bir şekilde sevk edilmesi çok önemlidir. Hastalar uygun kolesterol ilaçlarıyla ve mümkün olduğunda lipoprotein afereziyle tedavi edilmelidir.

AILESEL LPL EKSIKLIĞI

• Hipertrigliseridemiye sebep olduğu en sık gösterilmiş mutasyondur.
• Bebeklik ve çocukluk yaşlarında tekrarlayan karın ağrısı ve pankreatit atakları ile seyreder.
• Plazma TG düzeyleri çoğu defa >1000 mg/dL olabilir.
• Son yıllarda LPL gen eksikliği için gen tedavisi geliştirilmiş, klinik çalışmalarda kullanılmaya başlanmış ancak yüksek maliyeti nedeniyle yaygınlaşmamıştır.

AILESEL APO CII EKSIKLIĞI:

• Plazmada ŞM ve VLDL düzeyleri artar.
• Yukarıdaki her iki hastalıkta da hepatosplenomegali, erüptif ksantomlar ve lipemia retinalis saptanabilir. Deride aşırı ŞM birikimine bağlı gelişen eruptif ksantomlar genellikle ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde, sırt ve kalçada lokalizedir. Hepatosplenomegali ise artmış TG’lerin karaciğer ve dalakta birikmesine bağlı gelişir. Plazmayı bir gece boyunca buzdolabında beklettikten sonra şilomikronlardan oluşan kremsi bir süpernatan görülmesi de tanı için kullanılan basit bir tekniktir.

• Bu hastalarda mutlaka yağsız diyet uygulanır. Tedavide amaç, plazma TG’lerini 500 mg/dL’nin altına indirmek ve hastayı akut pankreatit ataklarından korumaktır.
• Ciddi HTG’si olan hastalarda fibratlar, omega 3 yağ asitleri ve niasin tedavide yararlı olabilir.
• Akut pankreatit riski yüksek olan hastalarda diyete ek olarak yeni grup ilaçlardan olan Volanesorsen kullanımı da önerilmektedir.
• Ayrıca, hastalığa eşlik eden hipotiroidi veya DM varsa mutlaka tedavi edilmelidir.
• Yağda eriyen vitaminler tedaviye eklenebilir.

POLIGENIK HIPERKOLESTEROLEMI:

• LDL-K yüksekliğinin en sık görülen nedenidir.
• Trigliseridler genellikle normal düzeydedir.
• Ailesel kombine hiperlipidemiden ayırt ettirecek kendine özgü laboratuvar bulguları yoktur.
• Tanı diğer primer genetik nedenleri ekarte ederek konabilir. Ksantomaların olmadığı AH olarak da isimlendirilir.
• Poligenik hiperkolesterolemi tedavisinde kullanılan primer ilaç statinlerdir. Statinleri tolere edemeyen olgularda nikotinik asit ve safra asidi bağlayıcılar da alternatif tedavi yöntemleridirler.

AILESEL KOMBINE HIPERLIPIDEMI (AKH):

• Trigliserid ve LDL-K düzeylerinin ikisi birden veya bir tanesi yüksek olarak seyredebilir. Bu nedenle AKH olgularında tanı koymak zordur.
• Apolipoprotein B >120 mg/dL ve TG >133 mg/dL ile birlikte erken başlangıçlı KVH aile hikayesi olması durumunda AKH tanı olasılığı oldukça yükselmektedir.
• Tedavi kararı LDL-K veya TG düzeylerine göre verilir. Statin tedavisi kardiyovasküler riski önemli oranda azaltmakla birlikte ciddi düzeylerde TG yüksekliğine eşlik eden ılımlı bir LDL-K yüksekliğinde öncelikle TG düzeylerini düşüren fibratlar veya nikotinik asit de kullanılabilir.

FAMILYAL DISBETALIPOPROTEINEMI:

• ŞM, IDL, VLDL karaciğerdeki reseptörlerine bağlanamazlar. Böylece bu lipoproteinlerin içindeki TG ve kolesterol plazmada birikir.
• Klinik tablonun tam anlamıyla ortaya çıkması için lipoproteinlerin üretimini arttıran veya serumdan temizlenmesini azaltan DM, hipotiroidizm veya obezite gibi hastalıkların varlığı gereklidir.
• Artmış KAH riski ile birlikte femoral ve tibial arterlerde de ateroskleroz riski artmıştır. Palmar ksantomlar, dirsek ve dizlerde tüberoeruptif ksantomlar görülebilir.
• Çoğu hasta statinlere iyi yanıt verirken TG yüksekliğinin belirgin olduğu olgularda statin ve fibrat kombinasyonuna da ihtiyaç duyulmaktadır.

FAMILYAL HIPERTRIGLISERIDEMI:

• Çok düşük yoğunluklu lipoprotein düzeyleri artarken LDL-K ve HDL-K düzeylerinde azalma gözlenir.
• Serum TG düzeylerinde orta derecede (200-500 mg/dL) bir yükseklik mevcut olup obezite, insülin direnci, hiperglisemi ve hipertansiyon da tabloya sık olarak eşlik edebilmektedir. Bu olgularda KVH riskinin artığına dair bilgi yoktur.

TIP 5 AILESEL DISLIPIDEMI:

• Şilomikron ve VLDL-K yükselmesi ile karakterize formdur. Artmış TG seviyeleri (>1000 mg/dL) ve artmış Total-K seviyeleri vardır. LDL kolesterol seviyesi genellikle düşüktür.

LIPOPROTEIN METABOLIZMASININ DIĞER GENETIK BOZUKLUKLARI

• Glikozilfosfatidilinozitol bağlı yüksek yoğunluklu lipoprotein bağlayıcı protein 1 (GPIHBP1), APOA5, Apolipoprotein C3, Anjiyopoietin benzeri protein (ANGPTL), Lesitin kolesterol asiltransferaz (LCAT), Lipaz maturasyon faktörü 1 (LMF1), LDL reseptör adaptör protein 1 (LDLRAP1), LIPC geni, upstream transcription factor 1 (USF1), Glukokinaz regülatör gen (GCKR), APOA2, Kolesterol ester transfer protein geni, CREB3L3 geni…

• Sonuç olarak, sekonder nedenler dışlandıktan sonra lipoprotein metabolizmasının bozukluklarında genetik sebeplerin tanımlanması hem indeks vaka sonrası diğer aile bireylerine erken tanı ile koruyucu hekimlik yapılmasını sağlayacak hem de hastalar için tanımlanan mutasyona spesifik tedaviler yapılabilecektir.
• Yine mutasyonların tanımlanması ile dislipideminin yarattığı komorbid durumları engellemek için erken önlemler alınması mümkün olacaktır.
• Ancak unutulmamalıdır ki ilaçlar, beslenme durumu, alkol kullanımı, obezite, kötü diyabet kontrolü, karaciğer ve böbrek hastalığı gibi sekonder faktörler dislipidemi ayırıcı tanısında öncelikli ve önemlidir.

YAŞLILARDA DISLIPIDEMIYE YAKLAŞIM

• İleri yaştaki ölümlerin çoğu KVH’a bağlıdır. KVH nedeniyle ölen bireylerin %80'inden fazlası 65 yaşın üzerindedir.
• Dislipidemi tüm yaşlarda olduğu gibi bu yaş grubunda da ASKVH için önemli bir risk faktörüdür.
• Ayrıca yaşlı popülasyonda dislipidemiye diyabet, hipertansiyon ve obezite gibi kardiyovasküler riski arttıran diğer hastalıklar daha sık eşlik etmekte ve yaşlılıkta KVH riski toplamda belirgin olarak artmaktadır.

• Yaşlılarda kolesterol düzeylerinin düşürülmesi ASKVH riskini azaltsa da bu risk azalmasının boyutu genç popülasyonda olduğu kadar yüksek değildir. Ancak yaşlılarda ASKVH nedenli olay ve ölüm riski çok daha fazla olduğu için yaşlı popülasyonun dislipidemi tedavisinden önemli ölçüde fayda göreceği düşünülmelidir.
• Çok yaşlı bireylerde dislipidemi tedavisi planlanırken elde edilecek yararlar ve tedavinin olası riskleri bireysel olarak değerlendirilmelidir.

​

• Yakın zamanda yapılan bir metaanalizde; daha önce vasküler hastalığı bulunanlarda; sekonder koruma olarak statin tedavisi uygulandığında yaştan bağımsız olarak farklı yaş grupları ile benzer etkinliği sağladığı ancak daha önce vasküler hastalığı olmayanlarda ise bu etkinin daha düşük olduğu tespit edilmiştir.

• Yaşlılarda komorbid durumlar daha sık görülür, çoklu ilaç kullanımına bağlı olarak etkileşimler söz konusudur ve ilaçların farmakokinetiği ve farmakodinamiği değişir.
• Özellikle statinlerin kas ağrısı ile ilgili yan etkileri ve yaşlılarda statin tedavisinin yararının olmadığı yönündeki algılar yaşlılarda ilaç uyumunu azaltmaktadır. Bu nedenle statin başlanması düşünülen hastalara, ilaçtan beklenen faydalar iyi anlatılmalı, olası yan etkilerden kaçınmak için tedaviye düşük dozlarla başlanmalı, ilaç etkileşimleri ayrıntılı olarak değerlendirilmelidir.

• Yaşlı dislipidemi olguları sağlıklı beslenme ve fiziksel aktivitenin arttırılması yönünde teşvik edilmelidir.
• En kolay ve en emniyetli fiziksel aktivite yürüyüştür. Günlük 30 dakika süren yürüyüşler veya eş değeri fiziksel aktiviteler önerilmelidir.
• Tıbbi beslenme tedavisi önerildiğinde de major besin ögelerinin kısıtlanmamasına dikkat edilmeli ve hastalar daha yakından takip edilmelidir. Bu grup hastalarda konstipasyon ve kolon divertikülleri daha sık görüldüğünden diyette çözünür lif miktarı arttırılmalıdır.
• Ayrıca sigara kullanımının önlenmesi ve alkol alımının sınırlandırılması yaşlılar için de büyük önem taşır.

• Yaşlılarda sekonder korunma ile ilgili farmakolojik tedavi yaklaşımı gençlerdeki gibi olmalıdır. Primer korunma kararı verirken ise seçici olunmasında fayda vardır. Hastanın komorbid durumlarını, diğer ilaçları, tedavi uyumu ve ilaç güvenliği ile ilgili önerileri dikkate almak uygun olacaktır. Özellikle ASKVH tanısı olmayan ama diyabet, hipertansiyon, sigara içimi gibi güçlü risk faktörleri olan yaşlıların primer korunmadan öncelikle yarar görecekleri düşünülmeli ve bu grupta statin tedavisi önerilmelidir.

KADINLARDA, GEBELIK VE LAKTASYONDA DISLIPIDEMIYE YAKLAŞIM

Kadınlarda dislipidemiye yaklaşım

• Kadınlarda ASKVH riski erkeklere göre daha geç ortaya çıkar ama ileri yaşlarda risk her iki cinsiyette de benzer düzeydedir.
• Yapılan çalışmalarda primer korunmada tüm nedenlere bağlı mortalite, vasküler olaylar ve revaskülarizasyonları azalttığını ve kadınlarda erkeklere benzer etkinlikte olduğunu göstermiştir. Major advers kardiyak olay, koroner revaskülarizasyon ve inme açısından, kadınlarda erkeklere benzer oranlarda azalma sağlandığı tespit edilmiştir.
• Bu nedenle yüksek riskli kadınlarda primer korumada statin tedavisi erkekler ile benzer endikasyonlarda kullanılmalıdır.

• Sekonder korumada lipid düşürücü ajan olarak statin kullanımı erkek popülasyonuna benzer önerilerle tedavinin bir parçası olmalıdır.
• En yaygın yan etki miyaljidir. Bu nedenle kadınlarda statin tedavisi başlanırken düşük dozla başlanması veya miyaljiye daha az neden olan fluvastatin veya pravastatin gibi statinlerin tercih edilmesi önerilmektedir.
• Statinler teratojenik olabilir, bu nedenle doğurganlık çağındaki kadınlara statin başlamadan önce bu konuda uyarıda bulunmak gerekmektedir. Gebelik planlayanlarda ise 3 ay öncesinden statin tedavisi kesilmelidir.

• Statin tedavisine ezetimib eklenmesinin ve statin tedavisine fenofibrat eklenmesinin kadınlarda erkeklere benzer bir şekilde kardiyovasküler olay riskini azalttığı gösterilmiştir. Yine PCKS9 inhibitör kullanımının erkek ve kadınlarda benzer etkinlikte olduğu gösterilmiştir.

• Yapılan çalışmalarda, özellikle şu anda kullanılan düşük östrojen içerikli üçüncü kuşak kombine oral kontraseptiflerin kullanımı ile kardiyovasküler olay riskinde artış görülmemektedir.
• Bununla birlikte birden çok risk faktörü, belirgin LDL-K yüksekliği olan (>160 mg/dL) ve yüksek trombotik riski olan kadınlarda alternatif doğum kontrol yöntemlerinin uygulanması önerilmektedir.
• Postmenopozal dönemde hormon replasman tedavisi (HRT) alan kadınlarda lipid profilinde gözlenen olumlu değişikliklere rağmen kardiyovasküler olay riskinde azalma gösterilememiştir ve bu amaçla kullanılması önerilmemektedir.

GEBELIKTE DISLIPIDEMI

• Gebelik, lipid ve lipoprotein profilindeki değişiklikler ortaya çıkan bir insülin direnci tablosudur.
• Gebelikte tüm lipoprotein konsantrasyonları fizyolojik olarak artar.
• Kolesterol düzeyleri gebelik sonrası 6 hafta yüksek kalmakta ve önceden mevcut hiperkolesterolemisi olan vakalarda kolesterol artışı daha belirgin olmaktadır.
• Son trimestrde TG düzeyleri 2-3 kat artabilir. Gebeliğin geç döneminde fizyolojik kabul edilen TG yüksekliklerinin genellikle klinik bir önemi yoktur, fakat katabolik yolaklarda bozukluk varsa hayatı tehdit eden ağır HTG ortaya çıkabilir.

• Fizyolojik TG yüksekliği doğumdan 24 saat sonra normal düzeylere geriler. Ancak 250 mg/dL’yi aşan TG düzeyleri, gebeliğin yol açtığı hipertansiyon, preeklampsi, gestasyonel diyabet, gestasyonel yaşa göre iri bebek doğumu gibi komplike bir gebeliğin habercisi olabilir.
• Birçok gebe öncesinde mevcut olan dislipideminin farkında olmayabilir.
• Dislipidemi için en iyi tarama zamanı gebelik öncesinde veya gebelik tanısı aldıktan sonraki erken antenatal dönemdir. Gebelik sonlandıktan sonra tarama en az 6 hafta sonrasında uygulanmalıdır.

• Birinci trimesterde anormal olarak yükselmiş TG düzeyleri gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, erken doğum, gestasyonel yaşa göre iri fetüs ile ilişkili bulunmuştur.
• Hipotiroidi, kötü kontrollü diyabet, alkol, düşük moleküler ağırlıklı heparin, glukokortikoidler, böbrek ve karaciğer hastalığı, lipodistrofi dislipidemi ile ilişkili bulunmuştur.
• Alkol, östrojen, beta bloker, oral kontraseptifler, valproat, sertralin, retinoik asit, siklosporin, takrolimus, destek tedaviler, kokain kullanımı sorgulanarak tercihen konsepsiyon öncesinde kesilmelidir.

• Yüksek TG düzeylerine en sık kötü kontrollü diyabette rastlanır. Her TG yüksekliği olan gebede aile öyküsü, sigara içimi, geçmişte pankreatit öyküsü, hipertansiyon, kardiyometabolik hastalık, yaşam tarzı sorgulanmalıdır.
• Ailesel hiperkolesterolemili gebelerde miyokardiyal iskemi, prematür ateroskleroz ve aort stenoz riski artmıştır. Gebelikte özellikle doğum esnasında artan hemodinamik stres önceden mevcut olan kardiyovasküler kardiyovasküler lezyonları ve akut olayları ortaya çıkartabilir. Tercihen bu vakaların özelleşmiş merkezlerde takibi gereklidir.

• Gebelik esnasında saptanan dislipidemi diyet, egzersiz ve diyabeti mevcutsa glisemik kontrolün sağlanması ile tedavi edilir.
• Dislipidemi tanısı olanlarda safra asidi bağlayıcı ve omega-3 yağ asitleri dışında tüm lipid düşürücü ilaçlar konsepsiyondan 3 ay önce ve plansız gebelikte gebelik öğrenildiğinde hemen kesilmelidir.
• Şiddetli HTG’de genellikle %15-20 arasında günlük yağ kısıtlaması gereklidir.

• Dislipidemide kullanılan ilaçların gebelik kategorileri statinler kategori X, fibratlar, ezetimib, niasin, kolestiramin ve omega-3 kategori C, kolesevelam ve mipomersen kategori B sınıfıdır. Bu ilaçlardan gemfibrozil veya fenofibrat, C sınıfı ilaçlar olarak sınıflandırılmasına rağmen, özellikle gemfibrozil HTG’li gebelerde son trimesterde yaygın olarak kullanılmaktadır.
• Omega-3 yağ asitleri, parenteral beslenme, insülin tedavisi, plazmaferez, gebelikte HTG tedavisinde güvenle uygulanabilecek yaklaşımlardır.
• En az üç ayda bir veya tedaviye başladıktan sonraki altı hafta içinde olmak üzere lipid parametrelerinin izlemi önerilmektedir.
• Dismetabolik patolojileri olan gebelerin özellikle yakın takibi önemlidir. Amaç, pankreatit riskini azaltmak için TG seviyelerini 1000 mg/dL'nin altına düşürmektir. Akut hemorajik pankreatitte gebeliğin sonlandırılması önerilebilir.

• Ailevi hiperkolesterolemili olgular öncelikle yaşam tarzı değişikliği ve safra asidi sekestratları, tercihen kolesevelam ile tedavi edilebilir.
• Mipomersen ve LDL aferezi bu hastalarda gerektiğinde uygulanabilecek tedavilerdir ancak tedavi ve izlemin özelleşmiş merkezlerde devam edilmesi önerilmektedir.

​

LAKTASYONDA DISLIPIDEMI

• Doğum sonrası dönemde gebelikte ciddi dislipidemisi olan ve özellikle diyabet veya preeklampsisi olan gebelerde yakın takip gereklidir.
• Bu gebelerde doğum sonrası ilk bir yılda kardiyovasküler ve metabolik olaylar, komplike olmayan gebeliklere göre daha fazla olmaktadır.
• Gebelik öncesinde fazla kilolu veya obez olanlarda gebelik sonrası kilo artışı veya retansiyonu normal kilo ile gebe kalanlara göre oldukça yüksektir ve bu gebeler metabolik sendrom ve diyabet gelişimi açısından ciddi risk altındadır.
• Gebelikle ilişkili yukarda belirtilen sorunları olanlarda doğum sonrası dönemde ciddi bir diyet ve egzersiz programı düzenlenmelidir.

• Emziren annelerde gelecek yaşamlarında visseral obezite daha az, bel çevreleri daha düşük olması nedeni ile maternal diyabet ve hiperlipidemi riski daha düşüktür.
• Yüksek TG düzeyi olan hastalarda kombine oral kontraseptiflerden kaçınılmalıdır. Statin kullanımı emzirenlerde kontraendikedir.

​

ÇOCUKLARDA DISLIPIDEMIYE YAKLAŞIM

• Çocukluktan başlayarak kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörlerinin özellikle taramalar ile azaltılması hastalık önleme stratejilerinin başında gelmektedir.
• Çocuklarda dislipidemi taraması başlıca üç başlık altında incelenir:
• Genel tarama: Herhangi bir risk faktörüne bakılmaksızın önerilen yaştaki tüm çocukların taranması
• Seçici tarama: Bir risk faktörü gözeterek yapılan tarama
• Kaskad tarama: Dislipidemi saptanmış bireyin ailesinde yapılan tarama

DIYABETIK DISLIPIDEMI VE TEDAVISI

• Diyabete bağlı ölümlerin yaklaşık %60-70’inden ASKVH sorumludur.
• Kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan diyabet hastalarının MI geçirme olasılığı, KVH’ı olan ama diyabeti olmayan hastalarla benzer bulunmuştur. Bu nedenle KVH riski açısından diyabet bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.
• İyi glisemik kontrole sahip tip 1 diyabetli hastaların lipid profili genel sağlıklı popülasyonla oldukça benzerdir. Tip 2 diyabetli hastalarsa glisemi düzeyleri kontrol altında olsa bile serum lipidlerinde çeşitli bozukluklar çoğunlukla bulunmaktadır.

​

• Diyabetik dislipidemili hastalarda postprandiyal TG düzeylerinde de artış söz konusudur. Postprandiyal TG yükselmesi ASKVH riskini artırır.
• Temel sorun, lipoproteinlerin işlevlerindeki bozukluk olduğu için aterojenik lipid profilini konvansiyonel serum lipid ölçümleri ile göstermek zordur. Bu olgularda aterojenik lipid profilini yansıtan en ideal ölçümler Apo-B ve non-HDL-K düzeylerindeki artıştır.

• Trigliserid düzeyleri pankreatit riskini arttıracak şekilde yüksek olmadıkça (>500mg/dL), diyabetli hastalardaki lipid bozukluklarının tedavisinde birinci öncelik LDL-K düzeylerini düşürmek olmalıdır.
• Yaşam tarzı değişiklikleri ile söz konusu LDL-K düşüşünü sağlamak pratik olarak mümkün gözükmemektedir.
• Diyabet süresi 10 yılın altında olan ve bir başka risk faktörü olmayan genç hastalarda (T1DM<35 yaş, T2DM<50 yaş) eğer LDL-K düzeyleri<100mg/dL ise yaşam biçimi değişikliği ile tedavi sürdürülür.
• Bunun dışında kalan tüm diyabetli bireylerde dislipidemi tedavisinde farmakolojik yaklaşım gerekir.

​

• Statinler, diyabetik dislipidemi tedavisinde ilk tercih edilen ilaçlardır.
• Yüksek derecede etkili statinler ve orta derecede etkili statinler kullanılması önerilir.
• Diyabetik dislipidemi vakalarında tolere edilebilen en yüksek dozda statin tedavisine rağmen LDL-K hedeflerine ulaşılamazsa kombinasyon tedavileri denenebilir.
• ilk seçenek ezetimib olmalıdır.
• Statin ve Ezetimib tedavisi ile yeterli hedeflere ulaşılamadığında veya statin intoleransı nedeniyle statin kullanamayan olgularda tedavide PCSK-9 inhibitörleri kullanılabilir.

​

​

• LDL kolesterol hedeflerine ulaşan hastalarda ikinci hedef non-HDL-K seviyelerini düşürmek olmalıdır.
• HDL-dışı kolesterol hedefleri LDL-K hedeflerinden 30 mg/dL daha fazladır. Örneğin, LDL-K hedefi <100 mg/dL ise, nonHDL-K hedefi <130 mg/dL olacaktır.
• Statin tedavisi ile LDL-K hedeflerine ulaşılmasına rağmen non-HDL kolesterol seviyeleri istenen hedefe indirilemeyen vakalarda, non-HDL-K düzeylerini düşürmek için tedaviye fibratlar eklenebilir.
• Özellikle hedefe ulaşıldığı halde KVO gelişen veya risk faktörleri kontrol altına alınamayan kişilerde bu strateji önemli olabilir.(Fenofibrat)

• Statin tedavisi almakta iken LDL-K kontrol altında fakat TG düzeyleri hafif-orta derecede yüksek (>150-499 mg/dL), bilinen ASKVH olan veya iki veya daha fazla risk faktörü olan hastalarda tedaviye 2x2 gr/gün ikosapent etil eklenmesi kardiyovasküler riski azaltabilir.

• Diyabet hastaları çok yüksek riskli, yüksek riskli ve orta riskli hastalar olarak kategorize edilmiş ve her bir risk kategorisindeki LDL-K hedefleri verilmiştir.
• Çok yüksek riskli hastalar
• Bu vakalarda 10 yıllık kardiyovasküler nedenli ölüm riski %10 veya daha fazladır. Bu hastalarda ASKVH veya Evre 4 (eGFR< 30ml/dk/1.73 m2) KBH, hedef organ hasarı (mikroalbuminüri, Retinopati veya nöropati), çok sayıda kontrolsüz risk faktörü veya erken başlangıçlı 20 yılı geçmiş Tip1 Diyabet hastalığı olan vakalardır.
• Bu hastalarda LDL-K %50’den daha fazla düşürülmeli ve hedefi< 55mg/dL olmalıdır. Bu hedefe ulaşmak için yüksek derecede etkili statinlerin kullanılması uygundur.

• Yüksek riskli hastalar
• Bu vakalarda 10 yıllık kardiyovasküler nedenli ölüm riski %5-10 arasındadır. Hedef organ hasarı gelişmemiş, eGFR 30-60 ml/dk/1.73 m2, diyabet süresi 10 yıl veya üzerinde veya ilave bir risk faktörü olan olgular bu gruba dahildir. Bu hastalarda LDL-K %50’den daha fazla düşürülmeli ve hedefi< 70 mg/dL olmalıdır. Tedavide öncelikle orta düzeyde etkili statinler kullanılabilir. Eğer tedavi hedefine ulaşılamadıysa statin dozları artırılır.

• Orta düzeyde riskli hastalar
• Bu vakalarda 10 yıllık kardiyovasküler nedenli ölüm riski %1-5 arasındadır. Diyabet süresi 10 yılın altında olan ve bir başka risk faktörü olmayan genç hastalar (T1DM< 35yaş, T2DM< 50 yaş). Bu hastalarda LDL-K hedefi < 100mg/dL olmalıdır.

ROMATIZMAL HASTALIKLARDA DISLIPIDEMIYE YAKLAŞIM

• Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık özellikle RA başta olmak üzere romatizmal hastalık bulunan kişiler için majör morbidite ve mortalite nedenidir.
• Glukokortikoid tedavisi, hipertansiyon ve glukoz intoleransı insidansını arttırır, böylelikle lipid profilinde olumsuz değişiklikler oluşturabilir, bu yüzden mümkün olan en düşük doz ve sürede kullanılmalıdırlar.
• Antiinflamatuvar tedavilerin ASKVH riskini azalttığı, Metotraksat veya TNF-bloke edici ajanların da ASKVH nedenli olay ve ölümleri önleyici etkileri konusunda bilgiler vardır.
• NSAİİ’lar ASKVH tanılı romatoloji hastalarında koroner kan akımını azaltarak kardiyovasküler olay sıklığını arttırabilir. COX-II inhibitörlerinin kardiyovasküler olayları artırdığı gösterildiği için bu grup ilaçlardan kaçınılmalıdır.

• Statinler romatizmal hastalıklarda inflamasyon ve endotel disfonksiyonu üzerindeki olumlu etkileri nedeniyle tercih edilir.
• Sağlıklı beslenme, düzenli egzersiz yapma ve sigara içmeme önerileri bu hastalar için de geçerlidir.
• Bu hastalarda SCORE modeli uygulanarak risk değerlendirmesi yapılmalı ve 10 yıllık mortalite riski %5 üzerindeyse statin tedavisi başlanmalıdır. SCORE risk skorlamasında romatolojik hastalık mevcudiyeti risk faktörü olarak yer almamaktadır, bu yüzden RA'lı hastalar için 1.5 çarpım faktörü ile uyarlanmalıdır.
• RA'lı hastalarda risk değerlendirmesi için karotis ultrasonu kullanılarak asemptomatik aterosklerotik plakların taranması önerilebilir.

PERIFERIK ARTER HASTALIĞINDA DISLIPIDEMIYE YAKLAŞIM VE TEDAVI

• PAH, koroner arter harici diğer arterlerin aterosklerotik hastalığını tanımlamak için kullanılmaktadır.
• PAH, MI ve kardiyovasküler ölüm açısından bağımsız bir risk faktörüdür, bu yüzden PAH mevcudiyeti KVH ile eş değer kabul edilmeli ve hastaların sekonder kardiyovasküler koruma açısından medikal tedavileri düzenlenmelidir.
• Alt ekstremite arter hastalığı ve karotis arter hastalığı olanlarda statin ve gerektiğinde ezetimib, PCSK-9 inhibitörleri kullanılarak LDL-K seviyesinde %50 azalma ve ≤70 mg/dL tutulması hedeflenmelidir.
• Ancak genç yaş ve/veya eşlik eden T2DM, HT tanıları olan yüksek riskli hastalarda LDL-K ≤ 55 mg/dL tutulması hedeflenebilir.

• Retinal damar hastalığında, fenofibrat ve statinin beraber kullanımı önerilmektedir.
• Asemptomatik aort anevrizması olan hastalarda; anevrizma boyutunun takibi, kan basıncı kontrolü ve statin tedavisi temel yaklaşımdır.
• Renovasküler aterosklerozu olanlara statin tedavisi önerilmektedir.

KRONIK BÖBREK HASTALIĞI VE TRANSPLANTASYONDA DISLIPIDEMIYE YAKLAŞIM

• Glomerul filtrasyon oranının azalması, ASKVH için bağımsız ve çok güçlü bir risk faktörüdür.
• Kronik böbrek hastalığında serumda küçük LDL partiküllerinin ve böbrekte katabolize olan Lp(a)’nın oranı artar. Normal popülasyonda ASKVH riskini belirlemek için LDL-K düzeylerine bakmak uygun olabilir, ancak KBH olgularında bu ilişki orantısal değildir.
• Diyalize giren KBH olgularında KAH riskini belirlemek için LDL-K düzeylerinin kullanılması önerilmez.

• Hemodiyalize girmeyen evre 3-5 KBH olguları çok yüksek riskli olarak değerlendirilir. Bu hastalarda hedef LDL-K düzeyine ulaşmak için statin(karaciğerden atılan fluvastatin, atorvastatin ve pitavastatin..) ya da gerekirse ezetimib ile kombinasyon tedavisi önerilir. Ancak bu hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz riski yüksek olduğundan dikkatli olunmalıdır.
• Hemodiyaliz hastalarında KVH risk azaltımı için statin kullanımı ile ilgili yeterli kanıt yoktur.
• Eğer özellikle ASKVH tanısı olan bir hasta hemodiyalize girmeden önce statin ya da statin ve ezetimib kombinasyonu kullanıyorsa mevcut tedavisine diyaliz aşamasında devam edilmesi önerilir.

• Renal transplantlı olgularda da risk durumuna göre statin tedavisi düşünülebilir. Statin tedavisinin kontrendike olduğu durumlarda(ilaç etkileşimi..)alternatif olarak ezetimib kullanılabilir.
• Trigliserid >1000 mg/dL ise eGFR düzeyine göre doz modifikasyonu yapılarak fibrat tedavisi başlanabilir, TG >500mg/dL ise yaşam tarzı değişikliği ön planda düşünülmelidir.

KRONIK KARACIĞER HASTALIĞINDA DISLIPIDEMI YÖNETIMI

• Siroz olanlarda, siroz komplikasyonları dışında ölümlerin en sık nedeni vasküler olaylardır.
• Karaciğer transplantasyonu sonrasında da mortalitenin önde gelen nedeni ASKVH’tır.
• Statin tedavisinin hafif ve orta şiddette karaciğer hastalığında güvenle kullanılabileceğine dair çalışmalar mevcuttur. Etkili en düşük doz tercih edilmelidir.
• Kronik karaciğer hastalarında statin tedavisi başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testi kontrolü yapılmalıdır.

• Alanin transaminaz ve aspartat aminotransferazda 3 kattan fazla artış varsa statin tedavisine ara verilmeli ya da doz azaltımına gidilmeli ve 1 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri tekrarlanmalıdır. 1 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri normale dönmediyse altta yatan sekonder sebep araştırılmalı, tekrar statin tedavisi başlanması planlanıyorsa statin tedavisi altında yakın karaciğer fonksiyon testi takibi yapılmalıdır.
• Statin tedavisi altında ALT, AST’de 3 kattan az artış mevcut ve beraberinde bilirubin seviyesi normal, bulantı kusma yok ise tedaviye devam edilebilir. 1 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri tekrarlanmalıdır.
• Pitavastatin, pravastatin ve atorvastatin, prospektif çalışması olduğundan ön planda tercih edilebilir.
• Endikasyonu olan uygun hastalarda fibrat, ezetimib ve omega-3 yağ asitleri kullanılabilir.

KALP YETMEZLIĞI VE KAPAK HASTALIKLARINDA DISLIPIDEMI YÖNETIMI

• Kronik kalp yetmezliği olgularında başka bir nedene bağlı statin kullanım endikasyonu yoksa statin tedavisi önerilmez, eğer KKY tanısı konduğunda statin tedavisi altında ise devam edilebilir.
• Eşlik eden KAH veya başka bir endikasyon yoksa, aort stenozu tanılı hastalarda statin tedavisi önerilmez.

​

İNSAN İMMUN YETMEZLIK VIRÜSÜ (HIV) ILE ENFEKTE DISLIPIDEMI OLGULARININ YÖNETIMI

• İnsan immun yetmezlik virusu enfeksiyonunda sağ kalımı uzatan en etkili faktör anti-retroviral tedavidir. Ancak viral supresyon sağlanan hastalarda immunreaktivite devam etmekte olduğundan özellikle ASKVH gelişme riski artmaktadır. Dislipidemi HIV enfeksiyonlu hastaların %80’ninde görülür.
• Dislipideminin en önemli nedeni tedavi amacıyla kullanılan anti-retroviral tedavidir.

• Dislipidemisi olan HIV olgularında tedavi başlama kararı ve tedavi hedefi, LDL-K düzeyine ve 10 yıllık kardiyovasküler risk skoruna göre belirlenmelidir. Ama geleneksel kardiyovasküler risk skorlama sistemleri HIV’li hastalarda valide edilmemiştir.
• İnsan immun yetmezlik virusu ile enfekte hastalarda KAH varsa statin tedavisi mutlaka önerilmelidir.
• İlaç etkileşiminden çekinilen hastalarda ise pitavastatin ve pravastatin tercih edilebilir.
• Statin tedavisini tolere edemeyen hastalarda ezetimib ikinci seçenek olarak kullanılabilir.
• Hipertrigliseridemi tedavisinde ise fibratlar ve omega-3 yağ asitleri tercih edilebilir

HİPERTRİGLİSERİDEMİ OLGUSUNA YAKLAŞIM

• Trigliserid hidrolizi ile açığa çıkan yağ asidleri kaslarda enerji kaynağı olarak kullanılır, fazlası ise yağ dokusunda depolanır.
• Yüksek TG düzeyleri; artmış ASKVH, hepatik steatoz ve pankreatit riski ile ilişkilidir.
• Ailesel HTG olgularında ksantomlar veya ksantelezmalar tespit edilebilir.
• HTG tanısının doğruluğundan emin olmak, HTG’ye neden olacak sekonder nedenleri dışlamak ve yaşam biçimi değişikliklerini, gerekirse tıbbi tedaviyi uygulamak gereklidir.

• TG düzeyleri 150-499 mg/dL arasındaysa hafif HTG, 500-1000 mg/dL arasında orta HTG ve >1000 mg/dL olması durumunda şiddetli HTG varlığından söz edilir.
• Obeziteli bireylerde, tip 2 diyabetli hastalarda, TG düzeylerini arttırdığı bilinen ilaç kullanan ve önemli miktarda alkol tüketen olgularda lipid profilinin 8-12 saatlik açlık sonrası ölçülmesi önem taşır.

​

• Ancak son yıllarda, tokluk değerlerinin KAH riskini, açlık TG değerlerine göre daha güçlü bir şekilde öngördüğü bildirilmiştir.
• Toklukta ölçülen TG düzeylerinin <175 mg/dL olması normaldir.
• Toklukta ölçülen TG düzeylerinin >440 mg/dL bulunursa lipid profili ölçümünü aç olarak tekrarlamak gerekir.

​

• Eğer bir hastada TG yüksekliği tedavi başlanacak kadar fazlaysa ölçümü mutlaka en az bir defa daha ve aç olarak tekrarlamak uygun olacaktır.

​

• Obeziteli olgularda ağırlık kontrolü, konsantre şeker ve alkolden kaçınılması ve aerobik egzersizde artış, TG düzeylerini arttıran ilaçlardan kaçınmak ve diyabetlilerde iyi glisemik kontrol TG düzeylerini etkin biçimde düşürür. Bir HTG olgusuna ilaç tedavisi başlansa da başlanmasa da yaşam tarzı değişikliği mutlaka yapılmalıdır.

​

• Hafif ve orta düzeydeki HTG olgularında kalori kısıtlaması ve ağırlık kontrolü esasına dayanan ve fazla karbonhidrat alımının kısıtlandığı, konsantre şeker ve fruktoz alımının engellendiği bir beslenme biçimi esastır.
• Karaciğerde TG üretiminin esas nedeni diyetle alınan yağlar değil karbonhidratlardır.
• Yüksek miktarda omega-3 yağ asitleri içeren balıkların tüketimi ve aerobik egzersiz yapmak tıbbi beslenme tedavisinin temelini oluşturur.

• Şiddetli HTG olgularında ise günlük yağ alımında ciddi kısıtlamaya gidilmesi gerekir. Bu durumda katı bir uygulama ile toplam yağ oranı günlük kalorinin %10-15’inden az olmalıdır.
• Kısa-orta zincirli yağ asitleri tercih edilmelidir.
• Aşırı yağ kısıtlanması karbonhidrat alımında artışa neden olarak paradoksal olarak açlık TG değerinin yükselmesine sebep olabilir. Bu olgularda glisemik indeksi düşük karbonhidratların seçilmesi ve lif alımının arttırılması uygun bir yaklaşımdır.
• Uzman diyetisyen kontrolü ve yakın takibi önemlidir.

• Tedavide ilaç tercihlerini belirleyen faktörler TG düzeyinin ne kadar yüksek olduğu, eşlik eden hastalıklar ve risk faktörleridir.
• Hipertrigliseridemili olgularda TG >500 mg/dL’de ilk sırada kullanılması önerilen ilaçlar fibratlardır. Fibratlar, mevcut tedavi seçenekleri içinde etkisi en güçlü olan ajanlardır.
• Fibratların etkisi 2 hafta içinde başlar ve 6-8 hafta içinde maksimal düzeye ulaşır. Bu nedenle fibrat tedavisine yanıt açısından hastaların tedavi başlandıktan 6-8 hafta sonra değerlendirilmeleri uygun olacaktır.

• Yeterli TG düşüşü sağlanamayan olgularda tedaviye omega-3 yağ asitleri ve/ veya niasin eklenmesi düşünülebilir.
• Statin tedavisi almakta iken LDL-K kontrol altında fakat TG düzeyleri hafif-orta derecede yüksek (150-499 mg/dL) bulunan ve aynı zamanda bilinen ASKVH veya diğer kardiyak risk faktörleri olan diyabetli hastalarda tedaviye ikosapent etil (icosapent ethyl) eklenmesi düşünülmelidir, ikosapent etile ulaşılamayan durumda fenofibrat eklenmesi düşünülmelidir.

• Şiddetli HTG olgularında hedef pankreatit riskini azaltmak olduğundan, TG düzeyinin <500 mg/dL olmasını sağlamak uygun olacaktır.
• Hafif ve orta düzeydeki HTG olgularında ise tedavi hedeflerini non-HDL-K düzeylerine göre belirlemek uygundur.

​

Hipertrigliseridemiye Bağlı Pankreatite Yaklaşım

• TG<500 mg/dL olduğunda pankreatit riski çok düşüktür.
• TG 1000 mg/dL olduğunda pankreatit riski %5, >2000 mg/dL olduğunda ise %10-20 civarındadır.
• Lipaz düzeyleri normalin 3 katından daha yüksektir, amilaz serumda normal ölçülebilir.
• Şiddetli karın ağrısı, bulantı, kusma ile seyreden klinik tablosuna ilave olarak HTG olgularında eruptif ksantomlar, ksantelezma, lipemia retinalis ve yağlı karaciğere bağlı hepatosplenomegali bulunabilir. Ayrıca, obezite, kontrolsüz diyabet, aşırı alkol alımı, daha önce kendisinde veya ailesinde HTG tespit edilmiş olması bu olgularda önemli ayırdedici özelliklerdir.

• Hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit yaşayan bir olguda öncelikli hedef TG düzeylerini <500 mg/dL düzeyine indirmektir. Pankreatit gelişen HTG olgularında oral alımı kesildikten sonra intravenöz insulin infuzyonu(0.1-0.3 IU/kg/saat) başlanması ilk yaklaşım olmalıdır.
• Eş zamanlı dekstroz infüzyonu ile kan şekerinin 150-200 mg/dL civarında seyretmesi sağlanmalıdır.
• Multi organ yetmezliği, asidoz ve hipokalsemi ile seyreden şiddetli pankreatit olgularında ise plazmaferez yapılması gerekebilir.
• Antilipidemik ilaç tedavisi mutlaka başlanmalıdır. İlk tercih fibratlardır. Nikotinik asit ve omega-3 yağ asidi de tedaviye eklenebilir.

HİPOLİPOPROTEİNEMİLER VE HİPOLİPİDEMİLİ HASTAYA YAKLAŞIM

• Hipolipidemi (hipokolesterolemi veya hipolipoproteinemi) kan lipid düzeyi düşüklüğüdür ve primer ya da sekonder olabilir.
• Genellikle sekonder hipolipidemiler sepsis, karaciğer yetersizliği, malnütrisyon ve malabsorbsiyon gibi bazı hastalıkların seyri sırasında ve sıklıkla yatan olgularda görülürken, primer (genetik) hipolipidemiler poliklinik şartlarında karşımıza çıkar.

• Genetik hipolipidemiler nedenleri şunlardır;
• 1) Abetalipoproteinemi
• 2) Homozigot ve heterozigot hipobetalipoproteinemi
• 3) Proprotein konvertaz subtilisin kexin 9 (PCSK9) mutasyonu
• 4) Şilomikron retansiyon hastalığı
• 5) Ailesel kombine hipolipidemi
• 6) Ailesel hipoalfalipoproteinemi

​

ABETALIPOPROTEINEMI VE HOMOZIGOT HIPOBETALIPOPROTEINEMI

• Her iki durumda da serumda apo B lipoprotein içeren lipoproteinler saptanamaz.
• İki hastalıkta da cinsiyet farkı yoktur ve klinik ve lipid profilleri benzerdir.
• Çoğu erişkin yaşta tanı alsa da, aslında ilk klinik belirtiler steatore, batın distansiyonu, bulantı-kusma ve gelişme geriliği ile çocukluk çağındadır.
• Zamanla başlıca santral sinir sistemi (SSS) olmak üzere diğer sistemler de etkilenir ve ataksi, dismetri, propriyosepsiyon duyusu ve derin tendon reflekslerinde kayıp gelişebilir. Erken dönem E vitamini tedavisiyle nörolojik disfonksiyon gelişimi ve mevcut ise ilerlemesi engellenebilir.
• Olgularda şizofreni gibi psikiyatrik ve otizm gibi gelişimsel sorunların sıklığının arttığı da bildirilmiştir.
• Göz bulguları retinitis pigmentozadaki gibidir (fundoskopide düzensiz ve koyu retinal pigmentasyonlar), gece görüşünde azalma ilk yakınmadır ve tedavi edilmezse körlüğe kadar ilerler

• Tesadüfen yapılan lipid analizinde LDL-K düzeyi yaş ve cinsiyete göre beş persentilin altındaysa hipolipidemiden şüphelenilmelidir.
• Lipid profilinde LDL-K ve apo B düzeyleri düşük ya da hiç saptanamaz.
• Öncelikle sekonder hipolipidemi sebepleri (kronik karaciğer hastalığı, kronik pankreatit, kisitik fibrozis, son dönem böbrek yetmezliği, hipertiroidi, kaşeksi ve malnütrisyon) dışlanmalı.
• Ayrıntılı bir öykü alınıp fizik muayene yapılmalıdır.
• Yağ malabsorbsiyonu, gelişme geriliği ve yağda çözünür vitamin eksikliğine ilişkin klinik bulgular açısından dikkat edilmelidir.
• Kesin ve altın standart tanı yöntemi apo B ve MTTP gen analizidir.

HETEROZIGOT HIPOBETALIPOPROTEINEMI HASTALARINA YAKLAŞIM

• Heterozigot HBL, MTTP ve Apo B genlerinin heterozigot mutasyonu sonucu gelişir.
• Hastaların klinik bir özellikleri yoktur, tesadüfen lipid profili ile ya da homozigot ABL hastalarının aile taraması sırasında fark edilir.
• Özel bazı mutasyonlar haricinde olguların çoğunda ateroskleroz riski düşüktür. Hastaların ilk aşamada değerlendirmesi ya da sürekli olarak izlenmesi gerekmez.

​

ŞILOMIKRON RETANSIYON HASTALIĞI

• Otozomal resesif geçer ve milyonda birden daha az görülür.
• Çocuklarda gelişme ve büyüme geriliği, tüm hastalarda yağ malabsorbsiyonu, diyare, abdominal distansiyon ve kusma görülür.
• Tedavi ve takip homozigot HBL ve ABL’de olduğu gibidir.

​

​

PROPROTEİN KONVERTAZ SUBTİLİSİN KEXİN 9 (PCSK9) MUTASYONU

• LDLR sayısını arttırarak LDL-K düzeylerinin düşmesine neden olur. Hastalarda KAH riski düşüktür.

​

AILESEL KOMBINE HIPOLIPIDEMI

• Olgularda ateroskleroz ve diyabet riski düşük, insülin duyarlılığı iyi ve plazma glukoz düzeyi de normaldir. Karaciğer enzim yüksekliği ve hepatosteatoz sıklığı artmaz.
• Abetalipoproteinemi hastalarında HDL-K iki persentil altındaysa, eş zamanlı olarak ANGPTL3 mutasyonu olasılığı akla gelmelidir.

AILESEL HIPOALFALIPOPROTEINEMI

• Kontrolsüz diyabet, TG yüksekliği (>500 mg/dL), anabolik steroid kullanımı ve karaciğer hastalığı HDL-K düşüklüğünün sekonder nedenleridir.
• Bunlar olmaksızın HDL-K’nin belirgin düşüklüğü (<20 mg/dL) nadir bir durumdur ve genetik bir hastalıkla ilişkili olabilir.
• Düşük HDL-K ile seyreden genetik hastalıklar:Apo A-1 eksikliği,Apo A-1 varyantları,Tangier hastalığı,Ailesel lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT) eksikliği,Balık gözü hastalığı

SEKONDER HİPOLİPİDEMİ

• Konjenital anemiler, hipertiroidi, myeloproliferatif hastalıklar, lösemi ve diğer maligniteler, enfeksiyonlar, inflamasyon, sepsis ve malabsorbsiyon gibi bazı diğer hastalıkların seyrinde hipokolesterolemi sık görülür.
• Remisyonda olan inflamatuvar hastalıklarda hipokolesterolemi gelişmesi relaps habercisi olabilir. Sepsiste sağ kalım oranları hipokolesteroleminin derinliği ile doğru orantılı olarak düşüktür. Ancak sekonder hipokolesterolemi tedavisinin mevcut hastalık seyrine katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.

DİSLİPİDEMİ OLGUSUNUN TAKİBİ

• Tedavi Öncesinde Dislipidemi Olgusunda Bakılması Gerekli Laboratuvar Testleri
• Lipid profilinin haricinde sekonder dislipidemiyi ekarte etmek üzere TSH ile tiroid fonksiyonları değerlendirmesi ve klinik olarak nefrotik sendrom bulguları olan hastalarda bu tanıyı ekarte etmek üzere serum albümin ve proteinüri taraması yapılması uygun olacaktır. Ayrıca bazal ALT ve CK değerlerinin bakılması önerilmektedir.

• Tedavi Altındaki Dislipidemi Olgusunun Takibi
• Tedavisine başlanan olguda lipid profili ve ALT düzeylerinin ilk kontrolü tedavi başlangıcından 8 ± 4 hafta sonra yapılmalıdır. Hastalar miyalji gibi kas semptomları yönünden sorgulanmalı, semptomu olmayan hastalara rutin CK kontrolü yapılmamalıdır.
• İleri yaş hastalar, çoklu ilaç kullananlar, karaciğer veya renal hastalığı olanlar, koşu yapanlar gibi riskli hastalarda miyopati ve CK yükselmelerine karşı daha dikkatli olunmalıdır.

• Lipid düşürücü tedavi alan hasta semptomatik ve CK çok yükselirse, önce statin tedavi endikasyonları tekrar gözden geçirilmelidir.
• Eğer CK normalin üst sınırının >4 katı yükselmiş ise tedaviyi kesip, renal fonksiyonları kontrol edilmeli ve 2 haftada bir CK izlenmelidir.
• Eğer CK normalin üst sınırının <4 katı yükselmiş fakat semptom yok ise 2-6 haftada bir CK takibi ile lipid düşürücü tedaviye devam edilmelidir.

STATIN INTOLERANSI

• Simvastatin, atorvastatin ve lovastatin statin ilişkili kas yakınmaları açısından en riskli ajanlar iken pravastatin ve fluvastatin ise daha hidrofilik olmaları ve bu nedenle muhtemelen kasa geçişleri daha az olmaları nedeni ile miyopati riski en düşük statinlerdir.
• Statin ile ilişkili olduğu düşünülen miyaljinin tedavisi için vitamin, mineral veya ek besin takviyesi kullanımına gerek yoktur.
• Statin tedavisi almakta olan hastalarda gözlenen kas yakınmaları sıklıkla yanlış bilgilendirmeye bağlı negatif beklentiler ile ilişkilidir.
• Kas yakınmalarının statin ile ilişkili olup olmadığının ayrımı önemlidir. Bu amaçla klinisyenler semptomların gelişim sürecini, ilacın kesilmesi ve yeniden başlanması ile yakınmalar arasındaki zamansal ilişki gibi subjektif bulguları değerlendirerek karar vermelidir.

​

• Hepatik enzim aktivitelerinde asemptomatik yükselme statinlerin sık görülen yan etkilerinden biri olmakla birlikte normalin üst sınırının 3 katını aşan aminotransferaz yükselmeleri nadiren olmakta ve sıklıkla statin tedavisinin kesilmesine gerek kalmadan, sadece doz azaltılması ile normal değerlere gerileyebilmektedir.
• Karaciğer testlerindeki anormallikler en sık tedavi başlangıcından 3-4 ay sonra gözlenmekte ve sıklıkla atorvastatin ve simvastatin kullanımında ortaya çıkmaktadır.
• İlaç etkileşim riski en yüksek statinler lovastatin ve simvastatindir, daha az olmakla birlikte atorvastatin ile de ilaç etkileşimi riski vardır.

• Statin intoleransının yönetiminde ilk basamak miyopati/rabdomiyoliz riskini artırabilecek veya hepatik transaminazları yükseltebilecek statin dışı diğer faktörlerin ekarte edilmesidir.
• Bu aşamadan sonra statin intoleransının yönetiminde ilaç değişimi, gün atlayarak ilaç kullanımı, statin dışı lipid düşürücü tedaviler veya lipid düşürücü ilaç dışı tedavi seçenekleri denenebilir.

• Statin intoleransı saptandığında;
• (a) yüksek lipofilik statinlerden düşük lipofilik (hidrofilik) statinlere geçiş,
• (b) sitokrom P450 ile metabolize olan statinler yerine sitokrom P450 yolağı ile metabolize olmayan statinlere geçiş veya
• (c) daha potent bir statinin düşük dozuna geçiş denenebilir.

• Gün atlayarak kullanım,
• Statin dışı tedavi seçenekleri arasında safra asit sekestranları (kolesevelam), intestinal kolesterol emilim inhibitörü (ezetimib), fibratlar ve niasin bulunmakta olup tek başlarına veya kombine olarak kullanılabilmektedir. Ancak burada hastanın durumu ve lipid değerleri dikkate alınmalıdır.
• Lipid düşürücü ilaç dışı tedavi seçenekleri(Bölüm5)

TÜRKİYE’DE DİSLİPİDEMİYE YAKLAŞIM VE TEDAVİ KARARINDA YAŞANAN SORUNLAR

• Günümüzde LDL-K, bir risk belirteci ve birincil tedavi hedefi olarak, toplam kolesterolün yerini almıştır. LDL kolesterol düzeylerini statinlerle düşürmenin, ölümcül ve ölümcül olmayan KVO’ları azalttığı gösterilmiştir.
• Dislipidemi, Türkiye'de de önemli bir halk sağlığı sorunudur. Son 15 yılda yayınlanmış olan araştırmaların meta-analiz sonuçlarına dayanılarak, yetişkin popülasyonumuzda, her on kişiden yaklaşık üçünde hiperkolesterolemi, her iki kişiden birinde düşük HDL-K ve her üç kişiden birinde HTG olduğu bildirilmektedir.
• Dislipideminin tanınması, önlenmesi, tedavisi ve takibi sağlık hizmetinin tüm basamaklarında dikkatle uygulanmalıdır.

BIRINCI BASAMAKTA DISLIPIDEMI TEDAVISINDE SORUNLAR

• Türkiye’de birinci basamakta çalışan aile hekimlerinden, bakmakla yükümlü oldukları yetişkin bireylerde KAH açısından SCORE-Türkiye ölçeğini kullanarak risk değerlendirmesi yapmaları istenmektedir.
• Bu kılavuza göre:
• Düşük(< %1) riskli bireylerin sağlıklı yaşam tarzına yönlendirilerek izlenmesi önerilmektedir.
• Orta (%1-4) riskli ve eşlik eden HT veya hiperlipidemisi olan bireylere yaşam tarzı önerileri ile birlikte uygun farmakolojik tedavilerin de verilmesi tavsiye edilmektedir.

• Her ne kadar, birinci basamakta çalışan hekimlerin statin, kolestiramin, ezetimib, fibrik asit türevleri ve niasin grubu ilaçları standart dozlarda başlamasının önünde yasal bir kısıtlama olmasa da Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) ile belirlenen kurallara göre ilaçların geri ödemesi için öncelikle bir uzman hekim tarafından rapor çıkarılması gerekmektedir. Birinci basamak hekimleri, ancak bu rapora dayanarak ilaçları reçete edebilirler.
• Yüksek (%5-9) ve çok yüksek (≥%10) riskli bireylerin ise yaşam tarzı önerileri verilip mümkünse uygun tedavileri de başlanarak ileri tetkik ve tedavileri için uzman hekime yönlendirilmeleri tavsiye edilmektedir.

LIPID DÜŞÜRÜCÜ İLAÇLARIN YAZILMASI VE RAPORLANMASINDA GÜNCEL SUT KURALLARI

• Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından düzenlenen SUT’da, en son 9 Mayıs 2020 tarihinde yapılan değişiklikler de dikkate alınarak, lipid düşürücü ilaçların kullanım ilkeleri, raporlanması ve reçetelenmesi ile ilgili güncel kurallar şu şekildedir:

STATINLER (ANTIHIPERTANSIFLER VEYA ASETILSALISILIK ASIT ILE KOMBINASYONLARI DAHIL) VE KOLESTIRAMIN

• Yetişkinlerde:
• (1)Statin ve Kolestiramin preparatlarını daha önce kullanmayan hastalarda, uzman hekim raporuna dayanılarak kullanılmaya başlanır;
• a) LDL kolesterol düzeyinin 190 mg/dL’nin üstünde olduğu durumlarda,
• b) LDL kolesterol düzeyinin 160 mg/dL’nin üstünde olduğu durumlarda; iki ek risk faktörü varsa,
• c) LDL kolesterol düzeyinin 130 mg/dL’nin üstünde olduğu durumlarda; üç ek risk faktörü varsa,
• d) LDL kolesterol düzeyinin 70 mg/dL’nin üstünde olduğu durumlarda; DM, AKS, geçirilmiş MI, geçirilmiş inme, KAH, PAH, abdominal aort anevrizması veya karotis arter hastalığı olanlarda.

• (2)Ek risk faktörleri aşağıda belirtilmiştir:
• a) HT,
• b) Ailede erken KVH öyküsü,
• c) Altmış beş yaş ve üstü hastalar

• (3)Tedaviye başlamaya esas olan ilk uzman hekim raporunda, bu rapor öncesi son altı ay içinde, birinci fıkranın a, b ve c bentleri için en az bir hafta ara ile iki defa olmak üzere, yapılmış kan lipid düzeylerinin her ikisinde de yüksek olduğunu gösteren tetkik sonuçları belirtilir. Rapor süresi boyunca tetkik sonuçları değerlendirmeye alınmaz. Raporun yenilenmesinde lipid düzeyini gösteren yeni bir tetkik sonucu istenmez. Tedaviye uzun süre ara veren [altı ay ve daha uzun süre] hastalarda yeniden başlangıç kriterleri aranır. Bu ilaçlar uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilir.

• (4) Rosuvastatinin 20 mg/gün ve üzeri etken madde içeren dozları, atorvastatin, simvastatin ve pravastatinin 40 mg/gün ve üzeri etken madde içeren dozları, fluvastatinin 80 mg/gün ve üzeri etken madde içeren dozları (kombinasyonları dahil) kardiyoloji, kalp ve damar cerrahisi, endokrinoloji veya geriatri uzman hekimlerince düzenlenecek uzman hekim raporuna dayanılarak bu hekimlerce reçete edilir.
• (5) Kolestiramin; birinci, ikinci ve üçüncü fıkralarda yer alan kullanım koşulları esas alınmak üzere, kardiyoloji, kalp ve damar cerrahisi, endokrinoloji, iç hastalıkları veya nöroloji uzman hekimlerince düzenlenecek uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilir.

​

• Çocuklarda;
• (1) Statinler; aşağıdaki koşullardan en az birinin sağlanması durumunda çocuk metabolizma hastalıkları veya çocuk endokrinolojisi ve metabolizma hastalıkları veya çocuk kardiyolojisi uzman hekimince düzenlenecek altı ay süreli uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimler tarafından reçete edilmesi halinde bedelleri kurum tarafından karşılanır.
• a) On yaşından küçük çocuklarda;
• 1) Kardiyovasküler hastalık veya kalp transplantasyonu geçirmiş olan veya homozigot AH’li ve LDL-K düzeyi 400 mg/dL ve üstünde olanlarda,
• 2) LDL kolesterol düzeyi 190 mg/dL ve üstünde olan ve ek olarak birden fazla yakın aile bireyinde erken başlangıçlı KVH bulunan veya en az bir risk faktörü bulunanlarda,

• b) On yaş ve üzeri çocuklarda;
• 1) LDL kolesterol düzeyinin 190 mg/dL’nin üstünde olduğu durumlarda,
• 2) LDL kolesterol düzeyinin 160 mg/dL’nin üstünde olduğu ve ek olarak aile öyküsü veya iki ek risk faktörü bulunanlarda,
• 3) LDL kolesterol düzeyinin 130 mg/dL’nin üstünde olduğu ve ek olarak klinik kardiyovasküler sistem hastalığı veya üç ek risk faktörü bulunanlarda.

• (2) Ek risk faktörleri; hipertansiyon, BKİ persentili ≥%95, HDL-K<40 mg/dL (erişkinlerde bu kriterler yok?), DM, kronik böbrek yetersizliği, son dönem böbrek hastalığı, geçirilmiş böbrek nakli, Kawasaki hastalığı, kronik inflamatuvar hastalık, HIV infeksiyonu veya nefrotik sendromdur.
• (3) LDL kolesterol düzeyinin, tedaviye başlanmadan önceki son altı ay içinde, en az bir hafta ara ile yapılmış iki ölçümde de tedaviye başlama kriterlerini sağlıyor olması ve tetkik sonuçlarının uzman hekim raporunda belirtilmesi gerekmektedir. Devam eden raporlarda LDL-K düzeyini gösteren yeni bir tetkik sonucu aranmaz. Tedaviye altı ay ve daha uzun süre ara veren hastalarda yeniden başlangıç kriterleri aranır.

STATIN DIŞINDAKI LIPID DÜŞÜRÜCÜ ILAÇLAR (FENOFIBRAT, GEMFIBROZIL)

• (1) Statin dışındaki lipid düşürücü ilaçlar;
• a) Trigliserid düzeyinin 500 mg/dL’nin üstünde olduğu durumlarda veya
• b) Trigliserid düzeyi 200 mg/dL üstünde olan; DM, AKS, geçirilmiş Mİ, geçirilmiş inme, KAH, PAH, abdominal aort anevrizması veya karotis arter hastalığı olanlarda, kardiyoloji, kalp ve damar cerrahisi, endokrinoloji, iç hastalıkları veya nöroloji uzman hekimlerince düzenlenecek uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilir. Tedaviye altı ay veya daha uzun süre ara veren hastalarda bu madde kapsamındaki başlangıç kriterleri yeniden aranır.

EZETIMIB (STATINLERLE KOMBINASYONLARI DAHIL)

• (1) En az altı ay boyunca statinlerle tedavi edilmiş olmasına rağmen LDL-K düzeyi 100 mg/dL’nin üzerinde kalan hastalarda bu durumun belgelenmesi koşuluyla ve kardiyoloji, iç hastalıkları, nöroloji ya da kalp ve damar cerrahisi uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen uzman hekim raporuna istinaden tüm hekimlerce reçete edilebilir.
• (2) Karaciğer enzimlerinden en az birinin [aspartat amino transferaz/serum glutamik oksalasetik transaminaz (AST/SGOT) ya da alanin aminotransferaz/serum glutamik piruvik transaminaz (ALT/SGPT)] normal değer aralığının üst sınırının en az üç kat üstüne çıkması ya da kreatin fosfokinaz düzeylerinin normal aralığının üst sınırının en az iki kat üzerine çıkması durumlarında, bu nedenlerden dolayı statin kullanılamadığının belgelenmesi koşuluyla; kardiyoloji, iç hastalıkları, nöroloji ya da kalp ve damar cerrahisi uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen uzman hekim raporuna istinaden tüm hekimlerce reçete edilebilir.

NIASIN

• (1) Niasin;
• a) En az altı ay süreyle statin aldığı halde, LDL-K düzeyinin 100 mg/dL’nin üstünde olduğu; DM, AKS, geçirilmiş Mİ, geçirilmiş inme, KAH, PAH, abdominal aort anevrizması veya karotis arter hastalığı olanlarda veya,
• b) Trigliserid düzeyinin 500 mg/dL’nin (DM için 200 mg/dL) üstünde olduğu durumlarda tek başına veya fibrik asit türevi ile kombine olarak, iç hastalıkları veya kardiyoloji uzman hekimleri tarafından düzenlenen uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilebilir.

RAPORUN YENILENMESI

• (1) Raporlu hastalarda raporun yenilenmesi durumunda, yapılan tetkik sonucu dikkate alınmadan, daha önce alınmış ilacın teminine esas olan bir önceki raporun düzenlenme tarihi veya tedaviye başlama tarihi ve başlama değerlerinin raporda belirtilmesi yeterlidir.
• (2) Ancak yeni yapılan tetkikin sonucu başlama değerlerine uygunsa önceki rapora ait bilgilere gerek olmaksızın yeni rapor düzenlenir.

PROPROTEIN KONVERTAZ SUBTILISIN/KEKSIN TIP 9 INHIBITÖRLERI (EVOLOCUMAB)

• (1) Homozigot AH’li hastalarında en az altı ay boyunca statin ve ezetimib grubu ilaçlar ile tedavi edilmiş olmasına rağmen LDL-K düzeyi 190 mg/dL’nin üzerinde kalan hastalarda bu durumun belgelenmesi koşuluyla ve kardiyoloji, iç hastalıkları, nöroloji ya da kalp ve damar cerrahisi uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen uzman hekim raporuna istinaden tüm hekimlerce reçete edilebilir.

TEŞEKKÜRLER..